胰岛素及降血糖药优秀PPT.ppt

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1、DM diabetes mellitus引言引言发发病病率率在在全全球球范范围围内内均均呈呈上上升升趋趋势势，已已成成为为全全世世界界发发病病率率和和死死亡亡率率最最高高的的5 5种种疾疾病病之之一一。到到20092009年年调调查查显显示示我我国国2020岁岁以以上上成成年年人人患患病病率率达达9.7%9.7%约约92009200多多万万人人。到到目目前前糖糖尿尿病病药药物物以以限限制制血血糖糖为为治治疗疗手手段段，无无法法阻阻挡挡B B细胞的进一步损坏。细胞的进一步损坏。糖尿病有二个类型糖尿病有二个类型:1 1型型(IDDM)(IDDM)，细胞破坏，胰岛素分泌缺乏细胞破坏，胰岛素分泌缺乏;

2、2 2型型(NIDDM)(NIDDM)则则是是由由于于细细胞胞功功能能低低下下，胰胰岛岛素素相相对对缺缺乏乏与与胰胰岛岛素素反反抗抗(Insulin(Insulin resistanceresistance，INR)INR)。占占患者总数的患者总数的95%95%以上。以上。第一节第一节胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药胰岛素胰岛素(Insulin)SirFrederickGrantBanting1965年年9月月17日日，首首次次在在中中国国人人工工合合成成胰胰岛岛素素。这这也也是是世世界界上上第第一一个个蛋蛋白白质质的的全全合合成成。这这一一成成果果促促进进了了生生命命科科学的发展，开

3、拓了人工合成蛋白质的时代学的发展，开拓了人工合成蛋白质的时代 来源来源1.1.猪、牛胰腺提取猪、牛胰腺提取2.2.人人基基因因在在大大肠肠杆杆菌菌表表达达，其其纯纯化化产产品品与与人人InsulinInsulin无区分，也称为人无区分，也称为人 Insulin Insulin3.3.用用苏苏氨氨酸酸取取代代猪猪 InsulinInsulin第第3030位位的的丙丙氨氨酸获得人酸获得人 Insulin Insulin猪猪、牛牛 Insu1inInsu1in化化学学结结构构相相像像，仅仅个个别别氨氨基基酸酸不不同同，猪猪InsulinInsulin与与人人的的 InsulinInsulin较较接近

4、，过敏性较少接近，过敏性较少体内过程特点：体内过程特点：1.1.popo无效，须注射给药无效，须注射给药2.2.主要在肝肾被水解灭活主要在肝肾被水解灭活3.3.有有中中、长长效效制制剂剂(均均为为混混悬悬液液)，不不能能iv(iv(作作用时间见表用时间见表)药理作用药理作用1.对代谢的影响对代谢的影响（1）降降低低血血糖糖:加加速速葡葡萄萄糖糖的的氧氧化化和和酵酵解解；促促进进糖糖原原的合成和贮存；抑制糖原分解和异生。的合成和贮存；抑制糖原分解和异生。（2）能能促促进进脂脂肪肪合合成成并并抑抑制制其其分分解解：削削减减游游离离脂脂肪肪酸酸和和酮酮体体的的生生成成，增增加加脂脂肪肪酸酸和和葡葡萄

5、萄糖糖的的转转运运，使使其其利用增加。利用增加。（3）增加蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。）增加蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。2.其他其他可加快心率，加强心肌收缩力和削减肾血流。可加快心率，加强心肌收缩力和削减肾血流。在伴发相应疾病时应予充分留意。在伴发相应疾病时应予充分留意。临床应用临床应用治疗治疗I I型糖尿病的最重要药物，型糖尿病的最重要药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于主要用于:I I型糖尿病。型糖尿病。IIII型型糖糖尿尿病病经经饮饮食食限限制制或或用用口口服服降降血血糖糖药未能限制者。药未能限制者。糖糖尿尿病病发发生生各各种种急急性性或或

6、严严峻峻并并发发症症者者,如如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。合合并并重重度度感感染染、消消耗耗性性疾疾病病、高高热热、妊妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。娠、创伤以及手术的各型糖尿病。细细胞胞内内缺缺钾钾者者，InsIns与与葡葡萄萄糖糖同同用用可可促促使使钾内流。钾内流。不良反应 1.过敏反应 可用其它种属动物的胰岛素代替，高纯度制剂或人Ins更好。2.低血糖症 为胰岛素过量所致，严峻者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。3.胰岛素反抗 可分两型:(1)急性型:并发感染、创伤、手术、心情激烈等所致应激状态时血中拮抗Ins作用之物质增多(2)慢性型:临床指每

7、日需用Ins 2OOu以上，且无并发症的糖尿病人。4.脂肪萎缩 见于注射部位，女性多于男性。其次节其次节口服降糖药口服降糖药包包括括胰胰岛岛素素增增敏敏剂剂、磺磺酰酰脲脲类类、双双胍胍类类、-葡葡萄萄糖糖甙甙酶酶抑抑制制剂剂及及餐餐时时血血糖糖调调整整剂剂瑞瑞格列奈等。格列奈等。发展历史：发展历史：1918年年，胍胍，1926，肝肝毒毒性性而而被被终终止止，但双胍类却是在其基础上诞生的。但双胍类却是在其基础上诞生的。1930年年，磺磺胺胺，1940年年（伤伤寒寒），1950s（泌泌尿尿）重重视视；1954第第一一个个磺磺酰酰脲脲类。类。一、磺酰脲类一、磺酰脲类作用作用1、对胰岛干脆作用、对胰岛

8、干脆作用(1)促进胰岛促进胰岛细胞释放细胞释放Insulin：细细胞胞颗颗粒粒、胰胰岛岛Insulin、胰胰岛岛细细胞胞增生增生血浆血浆Insulin(2)胰岛胰岛细胞对细胞对Glucose的敏感度的敏感度血浆血浆Glucose越高越高释放释放Insulin越多越多磺酰脲类促进胰岛素释放机制磺酰脲类促进胰岛素释放机制 2.外周组织中 Insulin受体的作用(1)外周组织Insulin受体数目，并使其敏感性(2)抑制 Insulin 所引起的受体数目3.Glucose转运蛋白+Glucose进入胞内被代谢应用应用有有确确定定胰胰岛岛功功能能的的非非Insulin依依靠靠型糖尿病且单用饮食未能限

9、制者型糖尿病且单用饮食未能限制者对对Insulin耐受者耐受者近近年年来来已已试试用用与与Insulin联联合合治治疗疗而加强疗效而加强疗效不良反应不良反应 发生率：第一代药发生率：第一代药(36%)其次代药其次代药(24%)1、低低血血糖糖：较较Insulin少少见见，氯氯磺磺丙丙脲脲与与格格列列本本脲脲可可引引起起长长久低血糖，老人肝、肾功能不全者易发生久低血糖，老人肝、肾功能不全者易发生2、胃肠反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，发生率达、胃肠反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，发生率达30%3、大大剂剂量量氯氯磺磺丙丙脲脲可可引引起起精精神神错错乱乱、嗜嗜睡睡、眩眩晕晕、共共济济失失调、郁积性

10、黄疸及肝脏损害调、郁积性黄疸及肝脏损害4、皮疹、对光过敏、皮疹、对光过敏5、粒细胞、粒细胞、血小板、血小板、溶血性贫血等、溶血性贫血等药物相互药物相互作用作用 1SU与血浆蛋白结合量与血浆蛋白结合量保保泰泰松松、水水杨杨酸酸钠钠、吲吲哚哚美美辛辛、青青霉霉素、双香豆素等素、双香豆素等 2SU在肝脏的代谢在肝脏的代谢磺胺类、保泰松、双香豆素、氯霉素磺胺类、保泰松、双香豆素、氯霉素药物相互作用：药物相互作用：3SU从肾脏排泄：从肾脏排泄：水水杨杨酸酸盐盐、丙丙磺磺舒舒、别别嘌嘌呤呤醇醇、保保泰泰松松、磺胺类磺胺类4、拮抗、拮抗SU降糖作用降糖作用：糖糖皮皮质质激激素素、高高血血糖糖素素、普普萘萘洛

11、洛尔尔、甲甲状腺素、氢氯噻嗪、口服避孕药状腺素、氢氯噻嗪、口服避孕药二、双胍类二、双胍类甲甲福福明明（Metformine）与与苯苯乙乙福福明明（Phenformine，苯乙双胍），苯乙双胍）机制机制对对正正常常人人无无降降血血糖糖作作用用，对对糖糖尿尿病病人人有有降血糖作用：降血糖作用：1Insulin的的作作用用，（Insulin与与其其受受体结合实力等）体结合实力等）2Glucose从肠胃道的吸取从肠胃道的吸取3四周组织对四周组织对Glucose的摄取的摄取4糖原异生糖原异生5血浆高血糖素血浆高血糖素应用：应用：轻症患者，尤适用于肥胖且限制饮食无效者轻症患者，尤适用于肥胖且限制饮食无效者

12、不良反应：不良反应：胃肠反应：食欲胃肠反应：食欲、恶心、呕吐、腹泻等、恶心、呕吐、腹泻等苯苯乙乙福福明明易易引引起起乳乳酸酸性性酸酸中中毒毒，尤尤其其在在肝肝功功能能不不良良者者。很很多多国国家家已已停停用用，国国内内用用量量较较少，发生乳酸性酸中毒报导不多少，发生乳酸性酸中毒报导不多三、三、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖是是从从放放线线菌菌（Actinoplanesutahensis）培育液中分别得到）培育液中分别得到对人体小肠中对人体小肠中糖苷酶猛烈的抑制作用糖苷酶猛烈的抑制作用糖糖苷苷酶酶是是位位于于小小肠肠黏黏膜膜细细胞胞刷刷状状缘缘内内的的一一组组水水解解酶酶（如

13、如麦麦芽芽糖糖酶酶、蔗蔗糖糖酶酶、淀淀粉酶）粉酶）所以能抑制餐后的高血糖，并抑制伴随的胰岛素分泌，改善过度的胰岛素反应，使血糖限制在良好状态。应用：在以单独饮食治疗限制不佳的患者中，阿卡波糖可作为第一线治疗药物。不良反应以胃肠症状为主四、胰岛素增敏剂四、胰岛素增敏剂噻唑烷酮类化合物（噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones）一一类类新新型型的的胰胰岛岛素素增增敏敏剂剂，能能改改善善B细细胞胞功功能能，显显著著改改善善胰胰岛岛素素反反抗抗及及相相关关代代谢谢紊紊乱乱，对对2型型糖糖尿尿病及其心血管并发症均有明显疗效。病及其心血管并发症均有明显疗效。临床上常用的包括罗格列酮、吡格列酮

14、等。临床上常用的包括罗格列酮、吡格列酮等。噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类：罗格列酮（文迪雅）：罗格列酮（文迪雅）【药理作用】【药理作用】1改善胰岛素反抗、降低高血糖。改善胰岛素反抗、降低高血糖。2改善脂肪代谢紊乱。改善脂肪代谢紊乱。3对对2型糖尿病血管并发症的防治作用。型糖尿病血管并发症的防治作用。4改善胰岛改善胰岛B细胞功能。细胞功能。选选择择性性激激活活过过氧氧化化物物酶酶体体增增殖殖活活动动受受体体（PPAR）,增增加加多多种种蛋蛋白白质质如如葡葡萄萄糖糖转转动动子子4（GLUT-4）、脂脂蛋蛋白白脂脂酶酶等等的的合合成成,它它们们在在细细胞胞对对胰胰岛岛素素产产生生生生物物反反应应时时参参与

15、与葡葡萄萄糖糖转转运运和利用以及脂代谢过程。和利用以及脂代谢过程。主要用于主要用于NIDDM。干干脆脆对对胰胰岛岛素素反反抗抗进进行行治治疗疗，可可能能有有助助于于延延缓缓疾病的进展和疾病的进展和细胞功能衰竭细胞功能衰竭【不良反应】【不良反应】有良好的平安性和耐受性，低血糖发生率低。有良好的平安性和耐受性，低血糖发生率低。副副作作用用主主要要有有嗜嗜睡睡、肌肌肉肉和和骨骨骼骼痛痛、头头痛痛、消消化化道道症症状状等等。值值得得留留意意的的是是该该类类药药物物中中的的曲曲格格列列酮酮对对极极少少数数高高敏敏人人群群具具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死

16、亡。五、其它五、其它瑞格列奈（瑞格列奈（repaglinide，诺和龙，诺和龙）瑞瑞格格列列奈奈是是第第一一个个用用于于治治疗疗糖糖尿尿病病的的苯苯甲甲酸酸衍衍生生物物，它它通通过过与与胰胰岛岛细细胞胞膜膜上上一一种种种种蛋蛋白白质质结结合合，关关闭闭ATP敏敏感感性性钾钾通通道道抑抑制制钾钾离离子子外外流流，造造成成细细胞胞膜膜去去极极化化，导导致致细细胞胞外外钙钙离离子子通通过过电电压压依依靠靠性性钙钙通通道道内内流流入入细细胞胞，细细胞胞内内钙钙离离子子浓浓度上升，刺激胰岛素分泌。度上升，刺激胰岛素分泌。瑞瑞格格列列奈奈口口服服吸吸取取快快速速，起起效效快快而而持持续续时时间间短短，主主要要刺刺激激餐餐时时胰胰岛岛素素分分泌泌，因因此此可可以以餐餐时时服服用用。能能有有效效地地刺刺激激胰胰岛岛素素的分泌，降低空腹和餐后血糖水平。的分泌，降低空腹和餐后血糖水平。主主要要用用于于通通过过饮饮食食、运运动动及及其其它它药药物物限限制制不不佳佳的的2型型糖糖尿尿病病患患者者，它它可可以以单单独独运运用用，也也可可与与二二甲甲双双胍胍联联合合应应用用。其其用用药药原则为原则为“进餐服药，进餐服药，不进餐不服药不进餐不服药”。