药物分析-08第八章-杂环类药物分析.优秀PPT.ppt

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1、第八章第八章杂环类药物的分析杂环类药物的分析AnalyticalofHeterocyclicdrugs本章简介本章简介本章介绍五类：本章介绍五类：本章介绍五类：本章介绍五类：1 1、吡啶类：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平、吡啶类：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平、吡啶类：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平、吡啶类：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平2 2、喹啉类：硫酸奎宁、奎尼丁、盐酸环丙沙星等、喹啉类：硫酸奎宁、奎尼丁、盐酸环丙沙星等、喹啉类：硫酸奎宁、奎尼丁、盐酸环丙沙星等、喹啉类：硫酸奎宁、奎尼丁、盐酸环丙沙星等3 3、托烷类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱等、托烷类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱等、托烷类：硫酸阿托品

2、、氢溴酸东莨菪碱等、托烷类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱等4 4、吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等、吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等、吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等、吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等5 5、苯并二氮杂卓类：地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等、苯并二氮杂卓类：地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等、苯并二氮杂卓类：地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等、苯并二氮杂卓类：地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其

3、杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其中非碳原子称为杂原子，一般为中非碳原子称为杂原子，一般为中非碳原子称为杂原子，一般为中非碳原子称为杂原子，一般为OO、S S、NN等。在化学合成药等。在化学合成药等。在化学合成药等。在化学合成药中，已成为现代药物中应用最多、最广的一大类。中，已成为现代药物中应用最多、最广的一大类。中，已成为现代药物中应用最多、最广的一大类。中，已成为现代药物中应用最多、最广的一大类。第一节第一节 吡啶类药物吡啶类药物一、典型药物的结构与主要化学性质一、典型药物的结构与主要化学性质（一）典型药物的结构（一）典型药物的结构 吡啶（吡啶（pyridinepyrid

4、ine）异烟肼（异烟肼（isoniazidisoniazid）（二）主要化学性质（二）主要化学性质 1.1.弱碱性弱碱性 吡啶环上的氮为碱性氮原子，吡啶环的吡啶环上的氮为碱性氮原子，吡啶环的pKpKb b 值为值为8.88.8（水中）。（水中）。尼可刹米除了吡啶上氮外，尼可刹米除了吡啶上氮外，位上被酰氨基取代。酰氨基位上被酰氨基取代。酰氨基化学性质不甚活泼，但遇碱水解后释放出具有碱性的二乙化学性质不甚活泼，但遇碱水解后释放出具有碱性的二乙胺，故可以进行鉴别。胺，故可以进行鉴别。2 2还原性还原性 异烟肼的吡啶环异烟肼的吡啶环位上被具有还原性位上被具有还原性 酰肼取代，可被氧化剂氧化，可与含羰基

5、的化合酰肼取代，可被氧化剂氧化，可与含羰基的化合 物发生缩合反应。物发生缩合反应。3 3吡啶环的特性吡啶环的特性 异烟肼和尼可刹米的吡啶环异烟肼和尼可刹米的吡啶环 、位未取代，而位未取代，而或或位被羧基衍生物所位被羧基衍生物所 取代；硝苯地平的吡啶环取代；硝苯地平的吡啶环、位被甲酸甲酯位被甲酸甲酯 所取代，其吡啶环可发生开环反应所取代，其吡啶环可发生开环反应。二、鉴别试验二、鉴别试验（一）吡啶环的开环反应（一）吡啶环的开环反应 本反应适用于吡啶环的本反应适用于吡啶环的、位无取代基的异位无取代基的异 烟肼和尼可刹米。烟肼和尼可刹米。1.1.戊烯二醛反应（戊烯二醛反应（k kning ning 反

6、应）反应）尼可刹米尼可刹米+溴化氰溴化氰H2O戊烯二醛衍生物戊烯二醛衍生物苯胺苯胺黄色黄色（黄色（黄色黄棕色）黄棕色）2 2二硝基氯苯反应（二硝基氯苯反应（VongerichtenVongerichten反应）反应）吡啶及其衍生物吡啶及其衍生物+2,4-二硝基氯苯二硝基氯苯至熔融或混合醇制KOH紫红色紫红色无水条件无水条件 接受本法鉴别异烟肼、尼可刹米时，需适当处理，接受本法鉴别异烟肼、尼可刹米时，需适当处理，即将酰肼氧化成羧基或将酰胺水解为羧基后进行鉴别。即将酰肼氧化成羧基或将酰胺水解为羧基后进行鉴别。如异烟肼鉴别：如异烟肼鉴别：异烟肼不经处理的反应：异烟肼不经处理的反应：异烟肼异烟肼+2+

7、2，4-4-二硝基氯苯二硝基氯苯乙醇乙醇OH-紫红色紫红色（二）酰肼基团的反应（二）酰肼基团的反应1 1还原反应还原反应异烟肼异烟肼+AgNOAgNO3 3异烟酸银异烟酸银+N2+Ag(白色）白色）银镜银镜异烟肼异烟肼+亚硒酸亚硒酸硒硒（红色红色）2 2缩合反应缩合反应 异烟肼的酰肼基与芳醛缩合形成腙，其有固定的异烟肼的酰肼基与芳醛缩合形成腙，其有固定的熔点，可熔点，可用以鉴别。用以鉴别。ChPChP和和BPBP均接受本法鉴别均接受本法鉴别.异烟腙异烟腙黄色结晶黄色结晶 mpmp为为228228231231 -NHNH2 2活性活性-CHCH2 2-+1+1，2-2-萘醌萘醌-4-4-磺酸磺酸

8、OHOH-红色红色（三（三）形成沉淀的反应形成沉淀的反应 具有吡啶环的结构，可与具有吡啶环的结构，可与重金属盐类重金属盐类及及苦味酸苦味酸等试剂形等试剂形成沉淀。成沉淀。如如尼可刹米尼可刹米+CuSOCuSO4 4+硫氰酸铵硫氰酸铵草绿色草绿色尼可刹米尼可刹米异烟肼异烟肼+HgClHgCl2 2白色白色（四）分解产物的反应四）分解产物的反应使潮湿的红色石蕊试纸变蓝使潮湿的红色石蕊试纸变蓝尼可刹米尼可刹米异烟肼异烟肼+无水无水NaNa2 2COCO3 3Ca(OH)Ca(OH)2 2吡啶臭吡啶臭尼可刹米尼可刹米+NaOHNaOH二乙胺二乙胺 （五）（五）紫外吸取光谱特征紫外吸取光谱特征 本本类类

9、药药物物的的分分子子结结构构中中均均含含有有芳芳杂杂环环，在在紫外光区有特征紫外光区有特征吸吸取取，其其最最大大、最最小小吸吸取取波波长长及及百百分分吸吸取取系系数数可供鉴别。本可供鉴别。本类药物的紫外特征吸取鉴别方法见下表。类药物的紫外特征吸取鉴别方法见下表。本类药物的紫外特征吸取鉴别方法本类药物的紫外特征吸取鉴别方法 药药 物物 溶溶 剂剂 max max（nmnm）min min（nmnm）E1cm1%E1cm1%异烟肼异烟肼 HCl HCl（0.01mol/L0.01mol/L）265 265 约约420420 水水 266 234 378 266 234 378 尼可刹米尼可刹米 H

10、Cl HCl（0.01mol/L0.01mol/L）263 285 263 285 NaOH NaOH（0.1mol/L0.1mol/L）255 840 255 840 260 860 260 860 硝苯地平硝苯地平 无水乙醇无水乙醇 333 140 333 140 （一）异烟肼中游离肼的检查（一）异烟肼中游离肼的检查 1.TLC 1.TLC法法 Ch.P Ch.P中异烟肼及其注射中异烟肼及其注射,接受接受TLCTLC法中杂质法中杂质比照法。比照法。比照品：硫酸肼比照品：硫酸肼0.20mg/ml0.20mg/ml（相当于游离肼（相当于游离肼50g50g）薄层板：硅胶（用羧甲基纤维素钠溶液制薄

11、层板：硅胶（用羧甲基纤维素钠溶液制备）备）绽开剂：异丙醇绽开剂：异丙醇-丙酮（丙酮（3 3：2 2）显色剂：乙醇制对显色剂：乙醇制对-二甲氨基苯甲醛试液二甲氨基苯甲醛试液 检测结果：供试品主斑点前方，不得显黄检测结果：供试品主斑点前方，不得显黄色斑点色斑点 三、有关物质检查三、有关物质检查 BP BP的检查方法：的检查方法：供试品溶液制备供试品溶液制备:取异烟肼取异烟肼1.0g1.0g，加丙酮，加丙酮-水水(1:1)(1:1)制成制成10ml.10ml.比照溶液制备比照溶液制备:取硫酸肼取硫酸肼50mg50mg，加水，加水50ml50ml使溶解后，加丙酮稀使溶解后，加丙酮稀 释至释至100ml

12、100ml；量取；量取10ml10ml，加供试品溶液，加供试品溶液0.2ml0.2ml，加丙酮加丙酮-水水(1:1)(1:1)稀释至稀释至100ml100ml。薄层板：硅胶薄层板：硅胶GF254GF254薄层板薄层板 绽开剂：醋酸乙酯绽开剂：醋酸乙酯-丙酮甲醇水丙酮甲醇水(50:20:20:10)(50:20:20:10)显色剂：乙醇制对显色剂：乙醇制对-二甲氨基苯甲醛试液二甲氨基苯甲醛试液 检测结果：检测结果：于于254nm254nm紫外光下检测，供试品中的杂质斑点强度应紫外光下检测，供试品中的杂质斑点强度应小于比照溶液中异烟肼色谱斑点；再喷以对小于比照溶液中异烟肼色谱斑点；再喷以对-二甲氨

13、基苯二甲氨基苯甲醛溶液，并在日光下检视，比照溶液中硫酸肼斑点的甲醛溶液，并在日光下检视，比照溶液中硫酸肼斑点的强度大于供试液中的杂质斑点。强度大于供试液中的杂质斑点。2 2比浊法比浊法 JP JP（1414）接受样品中加水杨醛的乙醇溶液视察混浊）接受样品中加水杨醛的乙醇溶液视察混浊的方法来限制游离肼的限量。的方法来限制游离肼的限量。此法专属性差，因异烟肼此法专属性差，因异烟肼(慢慢)和硫酸肼均生成腙而和硫酸肼均生成腙而析出沉淀。析出沉淀。3.3.差示分光光度法差示分光光度法 肼肼异烟肼异烟肼+对对-二甲氨基苯甲醛二甲氨基苯甲醛黄色缩合物对黄色缩合物对-二甲氨基苯甲醛连氮二甲氨基苯甲醛连氮 (m

14、ax=456nm (max=456nm 有最大吸取有最大吸取)形成的缩合产物对形成的缩合产物对-二甲氨基苄叉二甲氨基苄叉(于于max=456nmmax=456nm波特长无吸取波特长无吸取)可在可在456nm456nm波特长测定并计算二者的差示吸取度波特长测定并计算二者的差示吸取度A456A456，同时，同时以以 比照品比较法计算游离肼含量。比照品比较法计算游离肼含量。具体测定法：具体测定法：比照品溶液：硫酸肼比照品溶液：硫酸肼CRCR1g/ml1g/ml 5 ml+5 ml+丙酮丙酮 max=456nm max=456nm 测测A1A1 +对对-二甲氨基苯甲醛二甲氨基苯甲醛(A456(A456

15、A2A2A1)ARA1)AR 5 ml max=456nm 5 ml max=456nm 测测A2A2 供试品溶液：异烟肼供试品溶液：异烟肼C C2mg/ml 2mg/ml 游离肼游离肼 CX=As/ARCR CX=As/ARCR 1 1份份+丙酮丙酮 max=456nm max=456nm 测测A1A1 +对对-二甲氨基苯甲醛二甲氨基苯甲醛(A456(A456A2A2A1)AsA1)As 2 2份份 max=456nm max=456nm 测测A2A2(二二)尼可刹米中有关杂质检查尼可刹米中有关杂质检查因有关杂质的化学结构不明，故因有关杂质的化学结构不明，故Ch.p接受接受TLC法中的凹凸浓

16、度对比法进行检查。法中的凹凸浓度对比法进行检查。(三三)硝苯地平中有关物质检查硝苯地平中有关物质检查 硝苯地平遇光分子内部发生光化学歧化作用，降解为硝苯地平遇光分子内部发生光化学歧化作用，降解为4-4-（2-2-硝硝基苯基）基苯基）-2,6-2,6-二甲基吡啶二甲基吡啶-3,5-3,5-二羧酸二甲酯（二羧酸二甲酯（A A）和和4-4-（2-2-亚亚硝基苯基）硝基苯基）-2,6-2,6-二甲基吡啶二甲基吡啶-3,5-3,5-二羧酸二甲酯（二羧酸二甲酯（B B）。）。其化学其化学结构如下结构如下:具体方法具体方法 1 1。供试液。供试液和和的制备的制备 2 2。有关杂质比照品液。有关杂质比照品液和

17、和的制备的制备 3.3.色谱条件与灵敏度调整色谱条件与灵敏度调整 填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶 流淌相：甲醇流淌相：甲醇-水（水（3 3：2 2）；检测波长：）；检测波长：235nm235nm。取比照品溶液取比照品溶液20l20l注入液相色谱仪，调整注入液相色谱仪，调整检测灵敏度，使检测灵敏度，使杂质杂质A A和和B B组分色谱峰的峰高为满量程的组分色谱峰的峰高为满量程的20%20%；杂质；杂质A A和和B B组分之间，组分之间，杂质杂质B B与硝苯地平之间的分别度均符合规定。与硝苯地平之间的分别度均符合规定。4.4.有关物质检测有关物质检测 取取供供试试液液和和比

18、比照照液液各各20l20l，分分别别进进样样记记录录色谱图至主成分色谱图至主成分峰峰保保留留时时间间的的2 2倍倍。供供试试液液如如出出现现与与比比照照液液中中杂质杂质A A和和B B相对应相对应的的峰峰，其其峰峰面面积积不不得得大大于于比比照照液液中中杂杂质质A A和和B B的的峰峰面积；如出现除面积；如出现除杂杂质质A A和和B B以以外外的的其其他他杂杂质质峰峰，其其峰峰面面积积不不得得大大于于比比照液照液中硝苯地中硝苯地平平的的峰峰面面积积；各各杂杂质质总总量量不不得得大大于于0.5%0.5%。供供试试液液中小于比照液中小于比照液中硝苯地平峰面积的中硝苯地平峰面积的10%10%以下的杂

19、质峰忽视不计。以下的杂质峰忽视不计。一、基本结构与化学性质一、基本结构与化学性质（一）典型药物的结构（一）典型药物的结构 硫酸奎宁硫酸奎宁 硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁 （quinine sulfatequinine sulfate）(quinidine sulfate)(quinidine sulfate)其次节其次节 喹啉类药物喹啉类药物 盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星(ciprofloxacinhydrochloride)（二）主要化学性质二）主要化学性质 1.1.碱性碱性 喹啉环上的氮原子具有碱性，与强酸形成稳定的盐。喹啉环上的氮原子具有碱性，与强酸形成稳定的盐。环丙沙星与盐酸成盐，奎宁和奎尼丁可与

20、二元酸成盐，结环丙沙星与盐酸成盐，奎宁和奎尼丁可与二元酸成盐，结 构中喹核碱含脂环氮，碱性强，可与硫酸成盐；而喹啉环系构中喹核碱含脂环氮，碱性强，可与硫酸成盐；而喹啉环系 芳环氮，碱性较弱，不与硫酸成盐。奎宁芳环氮，碱性较弱，不与硫酸成盐。奎宁pKpKb1b1为为5.075.07，pKpKb2b2 为为9.79.7，饱和溶液的，饱和溶液的pHpH值为值为8.88.8。奎尼丁。奎尼丁pKpKb1b1为为5.45.4，pKpKb2b2为为1010。2.2.旋光性旋光性 硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为-237-237o o至至-244-244o o；硫酸奎尼丁为右旋体，其比

21、旋度为硫酸奎尼丁为右旋体，其比旋度为+275+275o o至至+290+290o o；而盐酸环而盐酸环 丙沙星无旋光性。丙沙星无旋光性。3.3.荧光特性荧光特性 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝 色荧光，而盐酸环丙沙星则无荧光。色荧光，而盐酸环丙沙星则无荧光。（一）绿奎宁反应（一）绿奎宁反应（ThalleioquinThalleioquin）绿奎宁反应是奎宁和奎尼丁的特殊鉴别反应。其反应如下：绿奎宁反应是奎宁和奎尼丁的特殊鉴别反应。其反应如下：Ch.P Ch.P收载方法收载方法二、鉴别试验二、鉴别试验（二）光谱特征（二）光谱特征1.UVCh.P接

22、受本法鉴别盐酸环丙沙星。接受本法鉴别盐酸环丙沙星。2.荧光光谱特征荧光光谱特征硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀H2SO4中均显中均显蓝色荧光，盐酸环丙沙星则无荧光，可用于本蓝色荧光，盐酸环丙沙星则无荧光，可用于本类药物的鉴别。类药物的鉴别。3.IRCh.P中硫酸奎宁和盐酸环丙沙星均接受中硫酸奎宁和盐酸环丙沙星均接受红外光谱的方红外光谱的方法进行鉴别，而硫酸奎尼丁未接受此法。法进行鉴别，而硫酸奎尼丁未接受此法。（三）无机酸盐（三）无机酸盐 n硫酸硫酸奎宁、奎宁、硫酸硫酸奎尼丁奎尼丁硫酸根氯化钡白色沉淀硫酸根氯化钡白色沉淀n盐酸盐酸环丙沙星环丙沙星盐酸根硝酸银白色沉淀盐酸根硝酸

23、银白色沉淀（一）硫酸奎宁中特殊杂质检查（一）硫酸奎宁中特殊杂质检查1.酸度酸度主要限制药物中酸性杂质。用主要限制药物中酸性杂质。用pH计测定计测定,pH为为5.76.6。2.氯仿氯仿-乙醇中不溶物乙醇中不溶物主要限制药物中不溶性杂质或无机盐类主要限制药物中不溶性杂质或无机盐类.3.其他金鸡纳碱其他金鸡纳碱主要限制硫酸奎宁中其他生物碱，因没有合主要限制硫酸奎宁中其他生物碱，因没有合适的比照品，因此接受薄层色谱中的凹凸浓度对比法进行检查。适的比照品，因此接受薄层色谱中的凹凸浓度对比法进行检查。三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查（二）盐酸环丙沙星中特殊杂质的检查（二）盐酸环丙沙星中特殊杂质的检查1。酸

24、度。酸度主要限制药物中酸性杂质。用主要限制药物中酸性杂质。用pH计测定计测定,pH为为3.04.5。2.溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色主要限制本品中不溶性物主要限制本品中不溶性物质和有色杂质。质和有色杂质。3.有关物质有关物质主要限制本品中可能引入结构不清的主要限制本品中可能引入结构不清的有关杂质，有关杂质，接受接受HPLC法中归一化法进行检查，其检查法中归一化法进行检查，其检查方法如下：方法如下：色谱条件与系统适用性试验：色谱条件与系统适用性试验：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱流淌相：流淌相：0.05mol/L0.05mol/L枸橼酸枸橼酸-乙

25、腈乙腈(82:18)(82:18)用三乙胺调整用三乙胺调整pHpH值值3.3.检测器：检测器：UVUV检测波长为检测波长为277nm277nm；按盐酸环丙沙星峰计算；按盐酸环丙沙星峰计算n n2000;2000;盐酸环丙沙星峰与相邻杂质峰的分别度盐酸环丙沙星峰与相邻杂质峰的分别度R R 1.5.1.5.测定方法：取本品适量，加水制成每测定方法：取本品适量，加水制成每1ml1ml中含中含0.4mg0.4mg的溶液，取的溶液，取 20l 20l注入液相色谱仪，调整检测灵敏度和记录仪衰注入液相色谱仪，调整检测灵敏度和记录仪衰 减，使主成分的峰高为记录仪满量程的减，使主成分的峰高为记录仪满量程的2-4

26、2-4倍，记录倍，记录 时间应为主成分峰保留时间的时间应为主成分峰保留时间的2 2倍。按面积归一化法倍。按面积归一化法 计算，杂质总量不得超过计算，杂质总量不得超过1.5%1.5%。一、基本结构与化学性质一、基本结构与化学性质（一）典型药物的结构（一）典型药物的结构 硫酸阿托品硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱（atropinesulfate）(copolaminehydrobromide）第三节第三节 托烷类药物托烷类药物（二）主要化学性质二）主要化学性质1 1。水解性。水解性 本类药物分子结构中具有酯的结构，易水解。本类药物分子结构中具有酯的结构，易水解。以阿托品为例，水解生成莨菪醇

27、以阿托品为例，水解生成莨菪醇()()和莨菪和莨菪 酸酸()()。2.2.碱性碱性 阿托品和东莨菪碱的结构中，五元脂环上含有阿托品和东莨菪碱的结构中，五元脂环上含有 叔胺氮原子叔胺氮原子,具有较强的碱性具有较强的碱性,易与酸成盐。如易与酸成盐。如 阿托品的阿托品的pKpKb1b1为为4.354.35。3.3.旋光性旋光性 氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳原子，呈左旋体，比旋度为原子，呈左旋体，比旋度为-24-24至至-27-27，而阿托品结构中虽然也含有不对称碳原，而阿托品结构中虽然也含有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无旋光性。子，但因外消旋化而为消旋体，

28、无旋光性。利用此性质可区分阿托品与东莨菪碱。利用此性质可区分阿托品与东莨菪碱。（一）托烷生物碱一般鉴别试验（一）托烷生物碱一般鉴别试验二、鉴别试验二、鉴别试验生物碱生物碱水解水解莨菪酸莨菪酸发烟硝酸发烟硝酸 三硝基衍生物三硝基衍生物KOH（C2H5OH）固体固体KOH有色的醌型产物有色的醌型产物（深紫色）（深紫色）（二）氧化反应（二）氧化反应本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。其反应式为：而逸出类似苦杏仁的臭味。其反应式为：(三

29、三)沉淀反应沉淀反应本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。如如：阿托品：阿托品+氯化汞醇试液氯化汞醇试液黄色沉淀黄色沉淀东莨菪碱东莨菪碱+氯化汞醇试液氯化汞醇试液白色沉淀白色沉淀nn硫酸阿托品：水溶液加氯化钡生成白色沉淀，沉淀在盐酸硫酸阿托品：水溶液加氯化钡生成白色沉淀，沉淀在盐酸硫酸阿托品：水溶液加氯化钡生成白色沉淀，沉淀在盐酸硫酸阿托品：水溶液加氯化钡生成白色沉淀，沉淀在盐酸或硝酸中均不溶解；加醋酸铅试液也生成白色沉淀，在醋或硝酸中均不溶解；加醋酸铅试液也生成白色沉淀，在醋或硝酸中均不溶解；加醋酸铅试液也生成白色沉淀，在醋或硝酸中均不溶解；

30、加醋酸铅试液也生成白色沉淀，在醋酸铵或氢氧化钠试液中溶解。酸铵或氢氧化钠试液中溶解。酸铵或氢氧化钠试液中溶解。酸铵或氢氧化钠试液中溶解。nn氢溴酸东莨菪碱：水溶液加硝酸银试液，生成淡黄色凝乳氢溴酸东莨菪碱：水溶液加硝酸银试液，生成淡黄色凝乳氢溴酸东莨菪碱：水溶液加硝酸银试液，生成淡黄色凝乳氢溴酸东莨菪碱：水溶液加硝酸银试液，生成淡黄色凝乳沉淀，能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴加氯沉淀，能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴加氯沉淀，能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴加氯沉淀，能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴加氯试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红棕色。试液，溴即

31、游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红棕色。试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红棕色。试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红棕色。（四）硫酸盐与溴化物反应（四）硫酸盐与溴化物反应 1.1.酸度酸度 东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通过其氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通过其5%5%水溶水溶 液的液的pHpH值为值为4.04.05.55.5，来限制本品中的酸性杂质。，来限制本品中的酸性杂质。2.2.其他生物碱其他生物碱三、氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查三、氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查本品水溶液本品

32、水溶液+氨试液氨试液不混浊不混浊合格合格混浊混浊存在其他生物碱存在其他生物碱+KOH试液试液混浊（东莨菪碱）混浊（东莨菪碱）3.3.易氧化物易氧化物 主主要要是是检检查查本本品品在在生生产产中中可可能能引引入入的的阿阿扑扑阿阿托托品品及及其它含有双键的有机物质，可使其它含有双键的有机物质，可使KMnOKMnO4 4溶液褪色。溶液褪色。第四节第四节 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物一、基本结构与化学性质一、基本结构与化学性质（一）结构特点与典型药物（一）结构特点与典型药物nR:-H、-Cl、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3nR:具有23碳链的二甲或二乙胺基，或含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物奋乃静奋

33、乃静癸氟奋乃静癸氟奋乃静盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静盐酸三氟拉嗪盐酸三氟拉嗪（二）主要化学性质（二）主要化学性质1.紫外和红外吸取光谱特征紫外和红外吸取光谱特征硫氮杂蒽母核为共轭硫氮杂蒽母核为共轭三环三环系统系统三个最大吸取峰别在：三个最大吸取峰别在：205nm、254nm、300nm由于由于2位、位、10位上的取代基不同，可引起最大吸位上的取代基不同，可引起最大吸取峰的位移。取峰的位移。硫氮杂蒽母核的硫为二价，易氧化为砜和亚砜，硫氮杂蒽母核的硫为二价，易氧化为砜和亚砜，其紫外吸其紫外吸收光谱有明显不同，它们具有四个峰值。收光谱有明显不同，它们具有四个峰值。另外，取代基另外，取代基R和和R的不同，

34、则可产生不同的的不同，则可产生不同的红外光谱红外光谱2.2.易氧化呈色易氧化呈色 二价硫易氧化，遇不同氧化剂如硫酸、硝酸、二价硫易氧化，遇不同氧化剂如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等，随着取代基的不同，而呈不同三氯化铁试液及过氧化氢等，随着取代基的不同，而呈不同 的颜色。的颜色。3.3.与金属离子络合呈色与金属离子络合呈色 本类药物中未被氧化的硫，可与钯离本类药物中未被氧化的硫，可与钯离 子形成配位化合物，其氧化产物则无此反应。此性质可用于子形成配位化合物，其氧化产物则无此反应。此性质可用于 鉴别和含量测定，并具有专属性，可消退氧化产物的干扰。鉴别和含量测定，并具有专属性，可消退氧化产物的

35、干扰。（一）紫外特征吸取和红外吸取光谱（一）紫外特征吸取和红外吸取光谱本类药物可用本类药物可用UV和和IR鉴别，鉴别，Ch.P中中UV鉴别实例鉴别实例如下：如下：药物名称药物名称溶溶剂剂浓度（浓度（g/ml）max（nm）AE1%1cm盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪盐酸（盐酸（91000）52540.46915306盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪盐酸（盐酸（0.01mol/L）6249883937奋乃静奋乃静无水乙醇无水乙醇72580.65癸氟奋乃静癸氟奋乃静乙醇乙醇10260盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静盐酸（盐酸（91000）10255553593盐酸三氟拉嗪盐酸三氟拉嗪盐酸（盐酸（120）10256630盐酸硫利

36、达嗪盐酸硫利达嗪乙醇乙醇8264与与315二、鉴别试验二、鉴别试验（二）显色反应二）显色反应1.与氧化剂的显色反应与氧化剂的显色反应 药物名称药物名称 硫硫 酸酸 硝硝 酸酸 过氧化氢过氧化氢 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 显红色显红色,渐变淡黄色渐变淡黄色 盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪 显樱桃红色显樱桃红色,放置放置 生成红色沉淀生成红色沉淀,加热即溶解加热即溶解,后颜色渐变深后颜色渐变深 溶液由红色转变为橙黄色溶液由红色转变为橙黄色 奋乃静奋乃静 显深红色显深红色;放置后放置后 红色渐褪去红色渐褪去 盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静 显淡红色显淡红色,温热温热 后变成红褐色后变成红褐色 盐酸三氟拉嗪盐酸三氟拉嗪

37、生成微带红色的白色沉淀生成微带红色的白色沉淀;放放 置后置后,红色变深红色变深,加热后变黄色加热后变黄色 盐盐酸硫利达嗪酸硫利达嗪 显蓝色显蓝色 2.与钯离子络合显色反应与钯离子络合显色反应 利用分子结构中未被氧化的硫与金属钯离子络合形成有色络利用分子结构中未被氧化的硫与金属钯离子络合形成有色络 合物，如与癸氟奋乃静形成红色络合物。合物，如与癸氟奋乃静形成红色络合物。（三）分解产物的反应三）分解产物的反应 癸氟奋乃静癸氟奋乃静 碳酸钠及碳酸钾碳酸钠及碳酸钾 F F-+酸性茜素锆试液酸性茜素锆试液 ZrFZrF6 6 2-2-配位离子，茜素磺酸钠游离使溶液由配位离子，茜素磺酸钠游离使溶液由红红色

38、变为色变为黄黄色。色。600600炽灼炽灼(一)盐酸异丙嗪中特殊杂质检查 主要有：2-二甲氨基-1-丙醇；N,N,-三甲基-10H-吩噻嗪-10-乙胺异构体和结构不清的分解产物。因此接受TLC法中的 凹凸浓度对比法限制上述这些杂质的限量。(二)盐酸硫利达嗪中有关物质检查 本品遇光不稳定，在生产和贮藏过程中易引入有关物质，因 其结构不清，因此也接受TLC法中的凹凸浓度对比法限制杂 质的限量。三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查第五节第五节 苯并二氮杂卓类药物苯并二氮杂卓类药物一、结构特征与典型药物一、结构特征与典型药物 地西泮 阿普唑仑 奥沙西泮 氯氮卓 (diazepam)(alprozolam)

39、(oxazepam)(chlordiazepoxide)vv碱碱碱碱碱碱 性：性：性：性：性：性：非水溶液滴定法测定含量非水溶液滴定法测定含量非水溶液滴定法测定含量非水溶液滴定法测定含量非水溶液滴定法测定含量非水溶液滴定法测定含量vv水水水水水水 解：解：解：解：解：解：在强酸性溶液中，形成二苯甲酮衍生物，在强酸性溶液中，形成二苯甲酮衍生物，在强酸性溶液中，形成二苯甲酮衍生物，在强酸性溶液中，形成二苯甲酮衍生物，在强酸性溶液中，形成二苯甲酮衍生物，在强酸性溶液中，形成二苯甲酮衍生物，具有的特性可用于鉴别和含有测定具有的特性可用于鉴别和含有测定具有的特性可用于鉴别和含有测定具有的特性可用于鉴别和

40、含有测定具有的特性可用于鉴别和含有测定具有的特性可用于鉴别和含有测定二、化学性质二、化学性质二、化学性质二、化学性质(一一)化学鉴别试验化学鉴别试验1。沉淀反应。沉淀反应氯氮卓氯氮卓橙红色沉淀橙红色沉淀阿普唑仑阿普唑仑盐酸氟西泮盐酸氟西泮KBiI4也生成橙红色沉淀也生成橙红色沉淀氯硝西泮氯硝西泮放置后，沉淀颜色变深，放置后，沉淀颜色变深，因此可以相互区分。因此可以相互区分。三、鉴别试验三、鉴别试验阿普唑仑阿普唑仑+遇硅钨酸遇硅钨酸 白色沉淀，药典中也用于鉴别。白色沉淀，药典中也用于鉴别。2.2.水解后呈芳伯胺反应水解后呈芳伯胺反应 氯氮卓和奥沙西泮，其反应如下：氯氮卓和奥沙西泮，其反应如下：药

41、物药物药物药物硫酸硫酸硫酸硫酸稀硫酸稀硫酸稀硫酸稀硫酸地西泮地西泮地西泮地西泮黄绿色黄绿色黄绿色黄绿色黄色黄色黄色黄色氯氮卓氯氮卓氯氮卓氯氮卓黄色黄色黄色黄色紫色紫色紫色紫色艾司唑仑艾司唑仑艾司唑仑艾司唑仑亮绿色亮绿色亮绿色亮绿色天蓝色天蓝色天蓝色天蓝色硝西泮硝西泮硝西泮硝西泮淡蓝色淡蓝色淡蓝色淡蓝色蓝绿色蓝绿色蓝绿色蓝绿色3.3.硫酸硫酸-荧光反应荧光反应 本类药物溶于硫酸本类药物溶于硫酸/稀硫酸后，在紫外光（稀硫酸后，在紫外光（365365nmnm）下，显不同颜色的荧光。例如：下，显不同颜色的荧光。例如：4.4.分解产物的反应分解产物的反应 本类药物多为有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，本类

42、药物多为有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，显氯化物反应。显氯化物反应。Ch.PCh.P用于地西泮和三唑仑药物的鉴别。用于地西泮和三唑仑药物的鉴别。5.5.氯化铜焰色反应氯化铜焰色反应 分子结构中含有氯元素的药物，分子结构中含有氯元素的药物，在铜网上燃烧在铜网上燃烧发发出出CuCl2绿色火焰。此反应药典未用于本类药物鉴别。绿色火焰。此反应药典未用于本类药物鉴别。（二）紫外特征吸取和红外吸取光谱（二）紫外特征吸取和红外吸取光谱 药物名称药物名称 溶溶 剂剂 浓度（浓度（g/mlg/ml）maxmax（nmnm）A A 地西泮地西泮 0.5%0.5%硫酸甲醇溶液硫酸甲醇溶液 5 242 5 242 约

43、约0.510.51 282 282 约约0.230.23 366 366 氯氮卓氯氮卓 盐酸溶液盐酸溶液(91000)7 245,308 (91000)7 245,308 阿普唑仑阿普唑仑 盐酸溶液盐酸溶液(91000)12 264 (91000)12 264 盐酸氟西泮盐酸氟西泮 硫酸甲醇硫酸甲醇(136)10 2392,2842(136)10 2392,2842 比比值值1.951.952.502.50 3622 3622 氯硝西泮氯硝西泮 0.5%0.5%硫酸甲醇溶液硫酸甲醇溶液 10 2392,3072 10 2392,3072 奥沙西泮奥沙西泮 乙醇乙醇 10 229,3152 10

44、 229,3152(较弱较弱)红外吸取光谱红外吸取光谱:已用于地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、盐酸氟西已用于地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、盐酸氟西 泮、氯硝西泮和奥沙西泮的鉴别。泮、氯硝西泮和奥沙西泮的鉴别。（三）（三）TLC法法1.常用的五种苯并二氮杂卓类药物的常用的五种苯并二氮杂卓类药物的TLC法法按常规法点样按常规法点样10l于硅胶于硅胶G薄层板上，薄层板上，以苯以苯-丙酮（丙酮（3：2）为绽开剂）为绽开剂,饱和饱和15min，用上行法绽开，用上行法绽开15cm，挥发溶剂，挥发溶剂，用稀硫酸喷雾，于用稀硫酸喷雾，于105干燥干燥30min，置，置紫外灯下检视荧光紫外灯下检视荧光斑点，结果见表斑

45、点，结果见表8-6。2.2.酸水解产物的酸水解产物的TLCTLC法法 利用苯并二氮杂卓类药物经酸水解产生的利用苯并二氮杂卓类药物经酸水解产生的二苯甲酮衍生二苯甲酮衍生物进行鉴别。由于不同的苯并二氮杂卓类药物物进行鉴别。由于不同的苯并二氮杂卓类药物水解后可能会水解后可能会获得相同的二苯甲酮衍生物，因此本法的专属获得相同的二苯甲酮衍生物，因此本法的专属性较差。性较差。（三唑仑、阿普唑仑等经水解后不产生二苯（三唑仑、阿普唑仑等经水解后不产生二苯甲酮衍生物，可以区分）。甲酮衍生物，可以区分）。1.1.地西泮中有关物质的检查地西泮中有关物质的检查 地西泮在合成过程中因其副反应，地西泮在合成过程中因其副反

46、应，可能引入可能引入N-N-去甲基苯甲二氮卓及化学结构不清的有关物质，可去甲基苯甲二氮卓及化学结构不清的有关物质，可 接受接受TLCTLC法中的凹凸浓度对比法进行检查。法中的凹凸浓度对比法进行检查。2.2.氯氮卓中有关物质的检查氯氮卓中有关物质的检查 USP(24)USP(24)用用TLCTLC法检查氯氮卓中的法检查氯氮卓中的 有关物质，并规定其分解产物有关物质，并规定其分解产物2-2-氨基氨基-5-5-氯氯-2-2-苯甲酮含量不得苯甲酮含量不得 过过0.01%0.01%；中间体；中间体7-7-氯氯-1-1，3-3-二氢二氢-5-5-苯基苯基-2H-1-2H-1，4-4-苯并二氮杂苯并二氮杂卓

47、卓-2-2-酮酮-4-4-氧化物含量不得过氧化物含量不得过0.1%0.1%。四、特殊杂质检查四、特殊杂质检查 3.3.氯氮卓中有关物质的反相高效液相色谱法氯氮卓中有关物质的反相高效液相色谱法 色谱条件：色谱柱为色谱条件：色谱柱为250mm2.6mm250mm2.6mm（i.d.i.d.）Nucleosil10C18Nucleosil10C18柱；柱；n=3000 n=3000；流淌相为甲醇；流淌相为甲醇-磷酸液磷酸液(0.05mol/L)(60:40),(0.05mol/L)(60:40),40%40%氢氧化钠溶液调氢氧化钠溶液调pHpH为为6.06.0；流速为；流速为1ml/min;1ml/

48、min;紫紫外检测外检测 器波长为器波长为254nm254nm。检测结果：氨基物（检测结果：氨基物（）的）的tRtR为为12.0min12.0min、氧化物、氧化物（）的）的tRtR 为为4.3min4.3min，痕量杂质（，痕量杂质（、）的）的tRtR为为13.813.8、3.6 3.6、4.7min4.7min。(二二)降解产物的检查降解产物的检查地西泮注射液列入此项检查，因本品在贮藏地西泮注射液列入此项检查，因本品在贮藏过程中有可能分解成过程中有可能分解成2-甲氨基甲氨基-5-氯氯-二苯甲酮二苯甲酮等杂质。接受等杂质。接受HPLC法进行检查。法进行检查。一、非水溶液滴定法一、非水溶液滴定

49、法(一一)基本原理基本原理第六节第六节 含量测定含量测定当当HAHA酸性较强时，反应不能定量酸性较强时，反应不能定量完成，必需除去或降低完成，必需除去或降低HAHA的酸性，的酸性，使反应顺当地完成。使反应顺当地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游离碱类盐游离碱类盐被置换出的弱酸被置换出的弱酸因此，要依据不同状况接受相应测定条件。因此，要依据不同状况接受相应测定条件。(二二)一般方法一般方法供供试试品品+冰冰醋醋酸酸10ml30ml若供试品为氢卤酸盐再若供试品为氢卤酸盐再加加5%5%醋酸汞的冰醋酸液醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml结结果果高氯酸滴定液滴定高氯酸滴定液滴定以空白以空白试验

50、校试验校正正 (三三)问题探讨问题探讨1.1.适用范围适用范围 主要用于主要用于KbKb10-810-8的有机碱盐的含量测的有机碱盐的含量测定。对碱性较弱定。对碱性较弱 的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、滴定剂和的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法，终点指示的方法，可使可使pKbpKb为为8 81313的弱碱性药物接受本法滴定。的弱碱性药物接受本法滴定。一般来说：一般来说：Kb Kb为为10-810-810-1010-10时，宜选冰醋酸作时，宜选冰醋酸作为溶剂；为溶剂；药物的药物的 Kb Kb为为10-1010-1010-1210-12时，宜选冰醋酸时，宜选冰醋酸与醋酐的混