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1、药品质量标准的制订药品质量标准的制订药物分析药物分析第十五章第十五章药品质量标准的制订药品质量标准的制订 第一节第一节 概述概述一、制订药品质量标准的目的和意义一、制订药品质量标准的目的和意义二、药品质量标准的分类及其制订二、药品质量标准的分类及其制订生产工艺生产工艺平安性平安性用药者生命平安用药者生命平安技术水平技术水平影响影响 确定确定设备条件设备条件药品质量药品质量必需统一药品质量标准必需统一药品质量标准贮运贮运 确定确定保存保存有效性有效性健康健康二、药品质量标准的分类及其制订二、药品质量标准的分类及其制订（一）国家药品标准（一）国家药品标准中华人民共和国药典；药品标准中华人民共和国药

2、典；药品标准国家药品生产和管理的法典国家药品生产和管理的法典药典委员会编纂出版药典委员会编纂出版国务院药品监督管理部门颁布国务院药品监督管理部门颁布收收载载品品种种要要求求：疗疗效效准准确确，广广泛泛接接受受，批批量生产，质量水平较高，合理的质控手段量生产，质量水平较高，合理的质控手段版次：1953年（一册）1963年，1977年,1985年,1990年,1995年,2000年（二册），2005年（三册）。一部：中药材；中成药；自然药物提取纯品；油脂。二部：化学合成药（原料、制剂）；抗生素；生化药品；放射性药品；血清疫苗。（二）临床探讨用药品质量标准（二）临床探讨用药品质量标准新新药药研研制制

3、单单位位制制订订，国国家家药药品品监监督管理部门批准，临时性质量标准。督管理部门批准，临时性质量标准。药药品品管管理理法法规规定定：已已在在研研制制的的新新药药，在在进进行行临临床床试试验验或或试试用用之之前前应应先先得到国家药品监督管理部门的批准。得到国家药品监督管理部门的批准。运运用用范范围围和和时时间间：仅仅在在临临床床试试验验期期间间有有效效；仅仅供供研研制制单单位位与与临临床床试试验验单位运用。单位运用。（三）暂行或试行药品标准（三）暂行或试行药品标准临床试验临床试验一一类类二二类类新新药药报报试试生生产时制订的药品标准产时制订的药品标准试试用用“暂暂行药品标准行药品标准”执行两年，

4、药品质量稳定执行两年，药品质量稳定正正式生产式生产“试试行药品标准行药品标准”执行两年，药品质量仍旧稳定执行两年，药品质量仍旧稳定卫生部卫生部(SFDA)批准批准部部(局局)颁标准颁标准 中中国药典国药典四四类类、五五类类新新药药，“暂暂行行药药品标准品标准”无无（四四）企企业业标标准准：药药品品生生产产企企业业自自己己制制订订 并并用用于于限限制制其其药药品品质质量量的的标标准准内部，非法定标准内部，非法定标准法定标准：药典，药品标准法定标准：药典，药品标准(SFDA)两种状况两种状况（1）检检验验方方法法尚尚不不够够成成熟熟,但但能能达达到到某某种种程程度度的的质质量量限限制制。（2）高于

5、法定标准的要求）高于法定标准的要求 增加检验项目；提高限度标准增加检验项目；提高限度标准 作用：对爱护优质产品本身，严防假冒。作用：对爱护优质产品本身，严防假冒。国外较大的企业均有企业标准，对外保密。国外较大的企业均有企业标准，对外保密。三三、制制订订药药品品质质量量标标准准与与起起草草说说明的原则明的原则平平安安有有效效性性先先进进性性针对性针对性（毒毒副副反反应应，疗疗效效）规定检测项目规定检测项目（1）本本身身允允许许状状况况下，尽可能下，尽可能（生产工艺、流通、（生产工艺、流通、（2）杂杂质质接接受受较较先先进的方法与进的方法与运用各个环节，运用各个环节，（降降解解产产物物、中中间间体

6、体）技技术术 了解影响药品质量的因素）了解影响药品质量的因素）质质量量标标准准中中很很重重要要的的例例：TLC HPLC 严严；更更严严；稍宽稍宽就就是是有有关关物物质质检检查查。（内服）（注射用药（内服）（注射用药（外用药）（外用药）麻醉用药）麻醉用药）四四、探探讨讨及及制制订订药药品品质量标准的基础质量标准的基础（一一）文文献献资资料料的的查查阅及整理阅及整理（二二）对对有有关关探探讨讨资资料的了解料的了解科科研研工工作作必必需需具备。具备。五五、药药品品质质量量标标准准制制订订工工作作的的长期性长期性临临床床前前临临床床试试生生产产生生产产必必需需探探讨讨资资料料:药药效效学学；毒毒理理

7、学学；临临床床探探讨讨资资料料；药药品品质质量量标准标准（取取 得得 生生 产产 文文 号号 必必 需需）取取得得生生产产文文号号，存存档档备备用。用。“终身终身”药药品品质质量量标标准准的的制制订订是是一一项项长期的，不断完善的探讨工作。长期的，不断完善的探讨工作。质量标准草案盐酸莫索尼定YansuanMosuonidingMoxonidinumHydrochloridumC9H12ClN5OHClH2O296.16本品为4-氯-5-(2-咪唑啉-2-氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶盐酸盐。按无水物计算，含C9H12ClN5OHCl不得少于98.5%。【性状】【性状】本品为白色结晶性粉末，无

8、臭。本品为白色结晶性粉末，无臭。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚或氯仿中几本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚或氯仿中几乎不溶。乎不溶。【鉴【鉴 别】别】(1)(1)取本品取本品1mg1mg，加水，加水2ml2ml溶解后，溶解后，加新制的加新制的5%5%亚硝基铁氰化钠溶液亚硝基铁氰化钠溶液1ml1ml，氢氧化钠试液，氢氧化钠试液2ml2ml与碳酸氢钠与碳酸氢钠1g1g，振摇后，溶液变为棕紫色。，振摇后，溶液变为棕紫色。(2)(2)取本品适量，取本品适量，加加0.01mol/L0.01mol/L盐酸溶液制成每盐酸溶液制成每1ml1ml中中含含0.03mg0.03mg的溶液，的溶液，照照 紫外

9、分光光度法测定紫外分光光度法测定(中国药中国药典典20002000年版年版 附录附录IVA)IVA)，在，在222nm222nm与与255nm255nm的波特的波特长有最大吸取。其吸取长有最大吸取。其吸取0.760.76与与0.520.52。(3)(3)本品的红外光吸取图谱与比照品的红外光图本品的红外光吸取图谱与比照品的红外光图谱一样。谱一样。(4)(4)本品的水溶液显氯化物的鉴别反应本品的水溶液显氯化物的鉴别反应(中国药中国药典典20002000年版年版 附录附录III)III)。【检查】【检查】酸度酸度 取本品取本品0.10g0.10g，加水，加水10ml10ml，依，依法测定法测定(中国

10、药典中国药典20002000年版附录年版附录VIH)VIH)，pHpH值应值应为为4.05.04.05.0。溶液澄清度与颜色溶液澄清度与颜色取本品取本品0.10g0.10g，加水，加水10ml10ml使使溶解，溶液应澄清无色。溶解，溶液应澄清无色。有关物质照高效液相色谱法(中国药典2000年版附录VD)测定。色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基键合硅胶为填料；量取水952ml，乙腈75ml，加入三乙胺1ml，用磷酸调整pH值至3.10.1为流淌相；检测波长为254nm，理论塔板数，按盐酸莫索尼定色谱峰计算，应不低于1500。测定法：精密称取供试品适量，加流淌相溶解并稀释制成测定法：精密称取供试

11、品适量，加流淌相溶解并稀释制成每每1ml含盐酸莫索尼定含盐酸莫索尼定1.0mg的溶液为供试品溶液；精密的溶液为供试品溶液；精密称取盐酸莫索尼定供试品适量，加流淌相溶解并稀释成每称取盐酸莫索尼定供试品适量，加流淌相溶解并稀释成每1ml含盐酸莫索尼定含盐酸莫索尼定15g的溶液为比照溶液。取比照溶的溶液为比照溶液。取比照溶液液20l，注入液相色谱仪，调整仪器灵敏度，使盐酸莫，注入液相色谱仪，调整仪器灵敏度，使盐酸莫索尼定峰为满量程的索尼定峰为满量程的10。再取供试品溶液。再取供试品溶液20l，注入，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份盐酸莫索尼定色谱峰保液相色谱仪，记录色谱图至主成份盐酸莫索尼定色谱峰

12、保留时间的两倍，供试品溶液如显示杂质峰，各杂质峰面积留时间的两倍，供试品溶液如显示杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于比照溶液主峰面积。的和不得大于比照溶液主峰面积。水水分分取本品约0.1g，精密称取，照水分测定法（中国药典2000年版附录VIIIM第一法）测定，含水分应为5.57.0%。重金属取本品1.0g，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使溶解成25ml，依法检查(中国药典2000年版附录VIIIH第一法)，含重金属不得过百万分之二十。【含量测定】取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸25ml，使溶解，加醋酸汞试液5ml，结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液

13、显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于27.81mg的C9H12ClN5OHCl。【类别】抗高血压药。【贮藏】遮光，密闭保存。【制剂】盐酸莫索尼定片。其次节其次节药品质量标准的药品质量标准的主要内容主要内容一、名称一、名称1药品名称：药品名称：科学、明确、简短（科学、明确、简短（24字字为宜）为宜）同类药物应尽量接受已确同类药物应尽量接受已确定的词干命名，使之体现系统性。定的词干命名，使之体现系统性。药品名称经卫生行政部门药品名称经卫生行政部门批准批准法定药品名称（通用名称）法定药品名称（通用名称）莫索尼定莫索尼定可乐可乐定定2.避避开开接接受受可

14、可能能给给患患者者以以示示意意的的有有关关药药理学、治疗学或病理学的药品名称。理学、治疗学或病理学的药品名称。3.外外文文名名（拉拉丁丁名名或或英英文文名名）：尽尽量量接接受受WHO编订的国际非专利药名编订的国际非专利药名（InternationalNamesforPharmareuticalSubstances，简称，简称INN）不不定定期期刊刊物物 主主要要举举荐荐和和介介绍绍非非专专利利药药品品名名（英英、拉拉、法法、俄俄、西西班班牙牙五五国国文文字字的的名名称称），介介绍绍几几个个发发达达国国家家药药典典或或有有关关资资料料的的名名称称，并并介介绍绍命命名名的的词词干干，词词根等名称根

15、等名称 制订一类新药的名称时可以参考。制订一类新药的名称时可以参考。制制订订二二类类以以下下新新药药名名称称时时，应应查查阅阅该该书收集的药名加以应用。书收集的药名加以应用。4.中文名：尽量与外文名相对应：音对应，意对应。中文正式名，查阅卫生部药典委员会编订的药名词汇中列的一些药物基团的通用词干，如已收载，应接受。5.化学名：科学出版社：化学命名原则中国化学会，1984年IUPAC：NomenclatureofOrganicChemistry有机化学命名原则，1979年。如有新版应按新版命名。6无机化学药品7有机化学药品：化学名（简短）音译名8自然药物提取物：依据植物来源命名，属种。音译9盐类

16、药品：酸名列前，盐基列后。10酯类药品：酯，拉丁文atum，英文ate11.季铵类药品：氯、溴置于铵前。12.放射性药品：碘125I化钠13.沿用已久的药名：不得轻易变动；必需改动，原用名副名过渡14.药品可有专用的商品名：但不得作为药品通用名。15.药品中的基团关系，尽可能接受通用的词干加以体现。二二.性状性状药药品品质质量量的的重重要要表表征征：外外观观、臭臭味味、溶解、理化常数溶解、理化常数（一）（一）外观与臭味外观与臭味 色泽，外表色泽，外表药品本身固有的药品本身固有的感观规定感观规定（二）（二）理化常数理化常数溶溶解解度度、熔熔点点、比比旋旋度度、晶晶型型、吸吸取取系系数数、馏馏程程

17、、凝凝点点、折折光光率率、粘粘度度、相相对对密密度度、酸酸值值、碘碘值值、羟羟值值、皂化值。皂化值。应用精制品测应用精制品测 说说明明精精制制方方法法、纯纯度度,并并列列试试验验数数据据质量标准中规定的理化常数：质量标准中规定的理化常数：以以临临床用药品测得订出。床用药品测得订出。测测定定:对对药药品品进进行行鉴鉴别及纯度检查别及纯度检查1.溶解度：溶解度：精精确确称称取取（量量取取）供供试试品品确确定定量量（精精确确度度为为2%），加加入入确确定定量量的的溶溶剂剂在在252，每每隔隔5分分钟钟振振摇摇30秒秒钟钟，30分钟内视察溶解状况，具体见药典凡例。分钟内视察溶解状况，具体见药典凡例。2

18、.熔点：熔点：多数固体有机药物的重要物理常数。多数固体有机药物的重要物理常数。测测定定熔熔点点可可作作为为最最简简洁洁而而牢牢靠靠的的鉴鉴别别手手段段和和纯纯度度状状况况的的反映。反映。中国药典的法定方法：毛细管测定法。中国药典的法定方法：毛细管测定法。（1）熔点推断：熔化过程：“发毛”“收缩”“软 化”“软质柱状物”局部液化（明显液滴）药典的化学药品的熔点范围：34（1）熔融同时分解点的推断）熔融同时分解点的推断药典规定：距初熔点尚低药典规定：距初熔点尚低101时放入。时放入。供试品起先局部液化或起先产生供试品起先局部液化或起先产生气泡时的温度作为初熔温度，至气泡时的温度作为初熔温度，至供试

19、品固相消逝全部液化时，固供试品固相消逝全部液化时，固相消逝不明显，应以供试品分解相消逝不明显，应以供试品分解物起先膨胀上升时的温度作为全物起先膨胀上升时的温度作为全熔温度。熔温度。某些药品无法辨别初熔全熔时某些药品无法辨别初熔全熔时记录发生突变时的温度记录发生突变时的温度熔融分解温度熔融分解温度（3）影响熔点测定的主要因素：）影响熔点测定的主要因素：传传温温液液：不不同同，同同一一品品种种所所得得结结果果不不一一样样。选选择择，应应按按药药典典的的规规定定选选择择毛毛细细管管内内径径：0.91.1mm，内内径径大大，全全熔熔温温度度偏偏高高0.20.4升升温温速速度度：11.5/min，3/m

20、in，熔熔点点偏偏低低约约1温温度度计计：分分浸浸型型，具有具有0.5刻度的温度计刻度的温度计校校正正：“熔熔点点测测定定用用比比照照品品”10种种绘制校正曲线绘制校正曲线香草醛香草醛83乙酰苯胺乙酰苯胺116非那西丁非那西丁136磺胺磺胺166茴香酸茴香酸185磺胺二甲嘧啶磺胺二甲嘧啶200双氰胺双氰胺210.5糖精糖精229咖啡因咖啡因237酚酞酚酞263用毛细管法测定熔点难以推断时，须用毛细管法测定熔点难以推断时，须用差示热分析法（用差示热分析法（DSC）予以辅佐）予以辅佐热分析法：在程序限制温度下，精确热分析法：在程序限制温度下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，记录待测物质理化性

21、质与温度的关系，探讨其受热过程所发生的晶型转变、探讨其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华、吸附等物理变更和脱水、熔融、升华、吸附等物理变更和脱水、热分解、氧化还原等化学变更，对物热分解、氧化还原等化学变更，对物质进行物理常数（如熔点和沸点）的质进行物理常数（如熔点和沸点）的确定，鉴别和纯度检查的方法。确定，鉴别和纯度检查的方法。热重法热重法m-t差热分析法差热分析法 TT 差示扫描量热法差示扫描量热法3比比旋旋度度：手手性性物物质质特特有有的物理常数的物理常数取决于手性物质的分子结构特征区分、检查某些药品的纯杂程度，含量测定旋光生物活性左右旋体的生物活性不同例：奎宁（左旋体）例：奎宁（左旋体

22、）奎尼丁（右旋体）奎尼丁（右旋体）治疗疟疾治疗疟疾治疗心率不齐，治疗心率不齐，心房性心房性纤维性抖动纤维性抖动沙丁胺醇（左旋体）沙丁胺醇（左旋体）右旋体右旋体80倍倍平喘作用平喘作用4.晶晶型型：不不同同，生生物物利利用用度度有很大差异有很大差异规规定定：一一、二二类类新新药药必必需需每每批作，批作，X射线衍射图。射线衍射图。5.吸取系数：吸取系数：，属属我我国国创创制制的的，或或国国外外药药典典未未收收载载的的药药品品，吸吸取取系系数数应应用用数数台台仪仪器器测测定定，并并统统计计处处理理其其测测定定结结果果（1）仪仪器器校校正正（2）溶溶剂剂检检查查（3）最最大大吸吸取取波波长长的的校校对

23、对（4）对对吸吸取取池池及供试品溶液的要求：及供试品溶液的要求：0.60.8稀释一倍稀释一倍0.30.4样样品品平平行行二二份份，同同一一台台仪仪器器，二二份份间间结结果果的的偏偏差差应应不不超超过过1%，各各台台仪仪器器测测得得的的平平均均值值，相相对对标标准准差差不不得得超超过过1.5%，以以平平均均值值确定为该品种的吸取系数。确定为该品种的吸取系数。6相相对对密密度度：在在相相同同温温度度条条件件下下，某某液液体体药药品品的的密密度度与与水水的的密度密度之比，之比，20。7馏馏程程：检检查查液液体体药药品品的的纯杂程度纯杂程度8.凝点凝点：9.折射率折射率:10其他：粘度其他：粘度三鉴别

24、三鉴别（用牢靠的理化方法来证明已知药物的真伪）（用牢靠的理化方法来证明已知药物的真伪）（一）可选用的方法：（一）可选用的方法：1.化学法：呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制化学法：呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法、特异颜色法。备法、特异颜色法。2.理化常数测定法：溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸取系数、馏程、理化常数测定法：溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸取系数、馏程、凝点、折光率凝点、折光率、粘度、相对密度等、粘度、相对密度等确定程度上反映药物的纯度。确定程度上反映药物的纯度。3仪仪器器分分析析法法：薄薄层层色色谱谱法法、纸纸色色谱谱法法、气气相相色色谱谱法法、

25、HPLC、UV、IR、谱谱仪仪法法、NMR、MS、AA、X衍衍射射法法、热分析法、氨基酸分析法。热分析法、氨基酸分析法。例子：见讲义例子：见讲义or药典。药典。4生物检定法生物检定法：肝肝素素生生物物检检定定法法、胰胰岛岛素素生生物物检检定定法法、洋洋地地黄黄生生物物检检定定法法。见中国药典附录见中国药典附录（二）（二）常用鉴别方法的特点及选常用鉴别方法的特点及选择的基本原则（自学）择的基本原则（自学）四检查四检查（有效性、均一性、纯度要求、平安性）（有效性、均一性、纯度要求、平安性）杂质检查杂质检查（一）杂质检查的内容与方法（一）杂质检查的内容与方法1一般杂质的检查与方法一般杂质的检查与方法

26、：氯氯化化物物、硫硫酸酸盐盐、铁铁盐盐、砷砷盐盐、重重金金属属、酸酸碱碱度度、溶溶液液颜颜色色、澄澄清清度度、水水分分、干干燥燥失失重重、灼灼烧烧残残渣渣、易易炭炭化化物、有机溶剂残留量物、有机溶剂残留量2特殊杂质的检查与方法：特殊杂质的检查与方法：指指在在某某药药的的生生产产和和贮贮藏藏过过程程中中，有有可可能能引引入入的的仅仅属属某药特有的一些杂质。某药特有的一些杂质。有有关关物物质质：通通常常是是在在某某药药的的生生产产和和贮贮存存过过程程中中，有有可可能能引引入入的的特特殊殊杂杂质质。其其化化学学结结构构往往往往与与主主药药相相像像，但但不不甚甚明明确确或或虽虽结结构构明明确确，但但难

27、难以以获获得得标标准准品。品。检检查查方方法法：TLC、HPLC、GC、电泳法。、电泳法。（二二）杂杂质质检检查查方方法法的的基基本本要求：要求：要要探探讨讨方方法法的的基基本本原原理理、专专属属性性、灵灵敏敏性性、试试验验条条件件的的最最佳佳化化，色色谱谱法法，还还要要探探讨讨其其分分别别实力。实力。（三）（三）确定杂质检查及其限度确定杂质检查及其限度的的基本原则基本原则1针对性：针对性：一类新药：按新药报批的一类新药：按新药报批的要求，逐项进行探讨并将试验要求，逐项进行探讨并将试验结果整理上报。结果整理上报。一一般般杂杂质质的的检检查查：尽尽可可能能多多做几项（针对剂型及生产工艺）做几项（

28、针对剂型及生产工艺）特特殊殊杂杂质质、有有关关杂杂质质：12个个进进行行探探讨讨（针针对对工工艺艺及及贮贮藏藏过过程）程）毒毒性性较较大大的的杂杂质质：砷砷、氰氰化化物，严格限制。物，严格限制。2合理性：合理性：在在新新药药质质量量标标准准的的探探讨讨阶阶段段，检检查查的的项项目目应应尽尽可可能能的的多多做做，制订时应合理确定。制订时应合理确定。例例：砷砷，探探讨讨阶阶段段，确确定定要要进进行检查行检查事事实实上上，很很多多药药的的检检查查项项下下，没没有砷的检查。有砷的检查。缘缘由由：该该药药不不含含砷砷，或或含含量量极极低低（百万分之一）（百万分之一）对对于于该该药药，对对砷砷的的检检查查

29、项项不不列列入质量标准更为合理。入质量标准更为合理。五五含量测定含量测定（有效成分的含量测定）（一一）药药品品含含量量测测定定常常用用的的法定方法及其特点法定方法及其特点1容量分析法容量分析法：非非水水滴滴定定法法（含含电电位位滴滴定定法法）、酸酸碱碱滴滴定定法法、银银量量法法、碘碘量量法法、亚亚硝硝酸酸钠钠法法、络络合合滴滴定定法法、定定氮氮法法、两两相相滴滴定定法法、高高锰锰酸酸钾钾法法、溴溴酸酸钾钾法法、碘碘酸酸钾钾法法及及高高碘碘酸酸钾钾法。法。优优点点：精精确确度度高高，精精密密度度好好，仪仪器器设设备备简简洁洁，试试验验成成本本低低，操操作作简简便便、快快速速，广广泛泛用用于于原原

30、料药的含量测定。料药的含量测定。缺点：专属性不高。缺点：专属性不高。2重量分析法：重量分析法：精确度高，精密度好。精确度高，精密度好。缺缺 点点：繁繁、耗耗 时时、样样 品品 用用 量较多。量较多。3分分光光光光度度法法：（1）紫紫外分光光度法：外分光光度法：优优点点：精精确确度度较较高高，精精密密度较好，操作简便、快速。度较好，操作简便、快速。原原料料药药，单单方方制制剂剂的的含含量量测测定定。含含量量匀匀整整度度与与溶溶出出度度的的检查。检查。缺点：专属性不太好缺点：专属性不太好（2）荧光分析法：）荧光分析法：专属性比专属性比UV法高法高（3）原子吸取分光光度法：）原子吸取分光光度法：含金

31、属元素的药物含金属元素的药物没没有有更更为为简简便便、牢牢靠靠的的定定量量方法时方法时特点：专属性、灵敏度特点：专属性、灵敏度均较高。均较高。4色谱法：色谱法：（1）气相色谱法（）气相色谱法（GC）：）：缺缺点点：很很多多样样品品难难以以气气化化，不如不如HPLC应用广泛。应用广泛。色谱柱：填充柱色谱柱：填充柱固定液：固定液：首选通用的固定液：首选通用的固定液：甲甲基基硅硅氧氧烷烷（SE-30，OV-1，OV-101）；）；5%苯基甲基硅氧烷（苯基甲基硅氧烷（SE-54）；）；聚聚乙乙二二醇醇20000（PEG20M，carbowax20000）检测器：首选检测器：首选FID定定量量方方法法：

32、归归一一化化法法、标准品比照法、内标法标准品比照法、内标法例例：甲甲酚酚皂皂溶溶液液、维维生素生素E及制剂。及制剂。（2）高高效效液液相相色色谱谱法法（HPLC）广广泛泛用用于于药药物物制制剂及多组分抗生素的含量测定。剂及多组分抗生素的含量测定。固固定定相相：ODS，硅硅胶胶，氨氨基硅胶（首选）基硅胶（首选）检测器：检测器：VisUV检测器（首选）检测器（首选）定量方法同上定量方法同上优点：优点：高高的的分分别别实实力力，精精确确度度，精密度，灵敏度。精密度，灵敏度。（3）薄层色谱法（）薄层色谱法（TLC）：）：含含量量测测定定方方面面与与GC差差不不多多，远没有远没有HPLC法应用广泛。法应

33、用广泛。缘缘由由：TLC分分别别实实力力、精精确确度、灵敏度均比度、灵敏度均比HPLC法低。法低。5其他方法：其他方法：（1）抗抗生生素素微微生生物物检检定定法法：测定测定供试品效价的一种方法。供试品效价的一种方法。抗生素的主要含量测定法之一抗生素的主要含量测定法之一以抗生素的抗菌活力为指标以抗生素的抗菌活力为指标（2）酶分析法：）酶分析法：本身是酶的药品本身是酶的药品靡蛋白酶，凝血酶靡蛋白酶，凝血酶优优点点：专专属属性性高高，精精确确度度及及精精密度也较好。密度也较好。（3）放射性药品检定法：放射性药品检定法：（4）氮测定法氮测定法（5）旋光度测定法：旋光度测定法：C，不是消旋体的药物或制剂

34、。，不是消旋体的药物或制剂。葡萄糖注射液，葡萄糖注射液，（6）电泳法电泳法（二二）选选择择含含量量测测定定法法的的基基本原则本原则1原原料料药药（西西药药）的的含含量测定：量测定：首选容量分析法首选容量分析法滴滴定定终终点点的的确确定定：应应用用适适宜宜的的电电化化学学方方法法确确定定等等当当点点的变色域。的变色域。例例：酸酸碱碱滴滴定定电电位位滴滴定法定法无合适的容量分析法无合适的容量分析法重量法重量法两法均不适合两法均不适合紫外分光光度法紫外分光光度法 选择，选择，E1cm1%100并用比照品法测定并用比照品法测定定氮法，其他定氮法，其他2制制剂剂的的含含量量测测定定：首首选选色色谱法，谱

35、法，HPLC辅辅料料不不干干扰扰测测定定时时，可可选选UV法。法。复方制剂：复方制剂：HPLC，GC法。法。3酶类：酶类：首选酶分析法首选酶分析法抗生素抗生素首选首选HPLC法，微生物法法，微生物法放射性药品放射性药品首选放射性测定法首选放射性测定法生理活性强的药品生理活性强的药品首选生物检定法首选生物检定法4上上述述方方法法均均不不适适合合：可可考考虑计算分光光度法虑计算分光光度法例：例：VitA，三点校正法，三点校正法祥见药典祥见药典5一一类类新新药药：含含量量测测定定应应选选用用原原理理不不同同方方法法进进行行比比照照性测定性测定特特例例：疫疫苗苗类类，血血液液制制品品类类没有合适的含量

36、测定法没有合适的含量测定法 参参照照中中国国生生物物制制品品规规程有关规定进行检定，试验程有关规定进行检定，试验（三三）含含量量测测定定中中分分析析方法的认证：方法的认证：为为了了获获得得牢牢靠靠的的含含量量测测定定结结果果，分分析析方方法法认认证是必要的。证是必要的。新药报批所要求的新药报批所要求的分析方法认证分析方法认证试试验验室室，仪仪器器GLP，法法定定标准校对仪器，试剂，操作者。标准校对仪器，试剂，操作者。分分析析方方法法效效能能指指标标：不不同同方方法，要求不同法，要求不同容量分析法（容量分析法（586个）个）UV法（法（403个）个）HPLC法（法（104个）个）中国药典中国药典

37、微生物法（约微生物法（约30个）个）（95版）版）氮测定法（约氮测定法（约30个）个）其他方法（约其他方法（约10个）个）（1）容容量量分分析析法法效效能能指指标标的的考考查：查：精精密密度度：用用原原料料药药精精制制品品考虑方考虑方法的精密度法的精密度n=5，平平行行试试验验5个个样样本本试试验验数数据据的的相相对对标标准准差差不不大大于于0.2%。精精确确度度：回回收收率率（测测定定值值/理论值）理论值）n=5，原原 料料 精精 制制 品品（99.5%）99.7100.3%比照品比照品（2）UV法效能指标的考查：法效能指标的考查：精精密密度度：精精制制品品RSD：不大于：不大于1%（n=3

38、5）回收率：回收率：98%102%线线 性性：精精 制制 品品，A 0.20.7n=5CA 线线 性性 回回 来来,r0.999(n=5)方方程程的的截截距距 0灵灵敏敏度度：本本法法试试验验的的最最低低检测检测浓度。浓度。（3）HPLC法效能指标的考查法效能指标的考查“色谱系统适用性试验色谱系统适用性试验”精密度：精密度：RSD 2%精精确确度度：回回收收率率：98%102%辅料是否对回收率有影响辅料是否对回收率有影响高：高：3份份中：中：3份份统计处理统计处理低：低：3份份线性范围：线性范围：精精制制品品一一系系列列标准溶液标准溶液浓度点浓度点n57Ch；A；被被测测物物的响应值，回来处理

39、的响应值，回来处理r 0.999，截距，截距0专专属属性性：辅辅料料、有有关关物物质质、降降解解产产物物对对主主药药的的色色谱谱峰峰是否有干扰，解除是否有干扰，解除灵灵敏敏度度：S/N=3的的最最低检测浓度或最小检出量。低检测浓度或最小检出量。（四）（四）含量限度的确定：含量限度的确定：依据：依据：1依据不同的剂型：依据不同的剂型：VB1口服用的原料药含量标准，不得小于口服用的原料药含量标准，不得小于98.5%注射用的原料药的含量标准，不得小于注射用的原料药的含量标准，不得小于99.0%片剂的含量应为标示量的片剂的含量应为标示量的90.0%110.0%注射剂的含量应为标示量的注射剂的含量应为标

40、示量的93.0%107.0%2依据生产的依据生产的实际水平实际水平3依据主药含量的多少依据主药含量的多少高高，严严5g少少主主药药重重量量/片片剂剂重重量量 10-4低，宽低，宽0.5g多多主药重量主药重量/片剂重量片剂重量 1片剂片剂,例例主药含量较大的主药含量较大的95%105%主药含量居中的主药含量居中的（130mg）93%107%主药含量较小的主药含量较小的（5750g）90%110%，80%120%总总：药药品品的的含含量量限限度度应应依依据据具具体体状状况况而而定定。既既能能保保证证药药品品质质量量，能实现大生产的原则而合理的确定。能实现大生产的原则而合理的确定。标准太高，生产上难

41、以达到；标准太高，生产上难以达到；标准太低，药品质量无法保证。标准太低，药品质量无法保证。六六贮藏贮藏避光？低温？避光？低温？多长时间有效多长时间有效-有效期？有效期？稳定性试验稳定性试验（一）药品稳定性试验的分类（一）药品稳定性试验的分类及目的及目的1影响因素试验：影响因素试验：申申请请临临床床试试验验前前，应应暴暴露露空空气气中中，经经强强光光照照射射，高高温温、高高湿湿度度环环境境下下，考考虑虑各各项项指指标标的变更。的变更。原料药：原料药：5mm疏松原料药：疏松原料药：10mm目目的的：探探讨讨该该药药品品的的固固有有性性质质、贮贮藏藏条条件件、制制剂剂类类型型对对贮贮藏藏条条件件是是

42、否否合合用用，为为贮贮藏藏、处处方、加工工艺供应资料。方、加工工艺供应资料。2加速试验：加速试验：新药申请临床探讨前，上新药申请临床探讨前，上市包装条件下，高温、高湿度市包装条件下，高温、高湿度环境中贮藏，考察各项指标的环境中贮藏，考察各项指标的变更。变更。每月测定一次，考察六个月。每月测定一次，考察六个月。目的：在临床探讨或试生产期目的：在临床探讨或试生产期间能保证药品质量。间能保证药品质量。（在尚未取得室温或一般条件（在尚未取得室温或一般条件下长期贮藏稳定性考察前）下长期贮藏稳定性考察前）3.室温留样试验：室温留样试验：原料药原料药制剂制剂至至少少三三个个批批号号的的样样品品按按上上市市的

43、包装的包装（大大桶桶 小小桶桶，封封装装条件同）条件同）置置一一般般药药品品库库（须须冷冷藏藏，则则置置规定温度下）规定温度下）按确定日期取样按确定日期取样目目的的：考考察察药药品品的的运运用用期期限限（有效期）（有效期）方方法法：色色谱谱法法（主主），同同时时考考察性状，含量察性状，含量三年三年三三年年后后，仍仍应应接接着着考考察察，一一年测定一次年测定一次供应稳定性具体资料供应稳定性具体资料（二二）药药品品稳稳定定性性试试验验的的条条件件与与要要求求1 影影 响响 因因 素素 试试 验验：（1）强强 光光 照照 射射 试试 验验：4500lx光光照照度度放放置置10天天，取取样样测测定定第

44、五、十天各测定一次第五、十天各测定一次（2）高温试验：高温试验：供试品在密闭器皿中，供试品在密闭器皿中，60(40)、放置、放置10天。天。取样测定，试验前供试品取样测定，试验前供试品先精确称重，考虑原料药风化先精确称重，考虑原料药风化失重。失重。（3）高湿度试验：高湿度试验：供试品置恒湿密闭器皿中，供试品置恒湿密闭器皿中，25相对湿度相对湿度75%（NaCl）相对湿度相对湿度92.5%（KNO3饱和水溶液）饱和水溶液）放置放置10天天2加速试验：加速试验：40，相相对对湿湿度度75%，六六个月，加速试验。个月，加速试验。3室稳留样考察：室稳留样考察：室室温温，自自然然条条件件下下，0、3、6

45、、12、18、24、36个个月月，按按考考察察项项目，进行检测目，进行检测。新新药药（西西药药）原原料料及及常常用用制制剂剂稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目，祥祥见见P385表表15-2第三节第三节药品质量标药品质量标准与起草说明示例准与起草说明示例一起草说明的编写原则一起草说明的编写原则1新新增增原原料料药药质质量量标标准准的的起起草草说明应包括下列内容：说明应包括下列内容：（1）概况概况（2）生产工艺生产工艺（3）标准制订的看法或理由标准制订的看法或理由（4）与与国国外外药药典典及及原原标标准准进进行行对比，并对本标准的水平进行评价对比，并对本标准的水平进行评价（5）列列出出起起草草单

46、单位位和和复复核核单单位位对本标准的看法对本标准的看法（6）列出主要的参考文献列出主要的参考文献2新增制剂标准的起草说明新增制剂标准的起草说明3上上版版药药典典已已收收载载品品种种的的修修订订说明说明4其其他他：曾曾作作过过有有关关试试验验，暂未收载暂未收载理由理由示例值得参考l西药药品质量标准及其起草说明示例西药药品质量标准及其起草说明示例l马来酸替加色罗的马来酸替加色罗的 质量标准（草案）质量标准（草案）l马来酸替加色罗马来酸替加色罗 质量标准（草案）起草说明质量标准（草案）起草说明l硫酸威替米星的质量标准草案及其起草说明硫酸威替米星的质量标准草案及其起草说明l中药药品质量标准及其起草说明示例中药药品质量标准及其起草说明示例l复方丹参片质量标准草案复方丹参片质量标准草案l复方丹参片质量标准草案起草说明复方丹参片质量标准草案起草说明