药物动力学研究进展生理药物动力学模型的建立优秀PPT.ppt

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1、第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展l 第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学l 其次节其次节 生理模型药物动力学生理模型药物动力学 l 第三节第三节 药物动力学与药效动力学的相互关系药物动力学与药效动力学的相互关系l 第四节第四节 手性药物的药物动力学手性药物的药物动力学l 第五节第五节 时辰药物动力学时辰药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展p随着药代动力学及计算机技术的快速发展，群随着药代动力学及计算机技术的快速发展，群体药代动力学（体药代动力学（population population pharmacokinetics,PPKpharm

2、acokinetics,PPK）已广泛地用于临床）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个特别有用的方法。测以及新药临床评价中一个特别有用的方法。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展一、概述一、概述（一）群体药物动力学的定义和探讨目的（一）群体药物动力学的定义和探讨目的所谓群体（所谓群体（populationpopulation）是指依据探讨目的所确）是指依据探讨目的所确定的探讨对象的全体。由于群体中各受试对象定的探讨对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传

3、、环境、养分以及个体特征的不同，药的遗传、环境、养分以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。身变异。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展一、概述一、概述（一）群体药物动力学的定义和探讨目的（一）群体药物动力学的定义和探讨目的群体药代动力学群体药代动力学(population(population pharmacokinetics)pharmacokinetics)探讨来自各受试者参数的变异状况，确定药代探讨来自各受试者参数的变异状况，确定药代动力学参数的平均值与标准

4、差，以便能计算某动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。一病人的药代动力学参数。应用药代动力学基本原理结合统计学方法探讨某应用药代动力学基本原理结合统计学方法探讨某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。性。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展一、概述一、概述（二）群体药物动力学的参数（二）群体药物动力学的参数指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝

5、肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（因素又称固定效应（fixed effectsfixed effects）。）。包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同试验者、试验方法和病人自身随时间的变异，同试验者、试验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（这些变异又称随机效应（random effectsrandom effects）。）。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物

6、动力学探讨进展药物动力学探讨进展二、群体药物动力学的探讨方法二、群体药物动力学的探讨方法（一）群体药物动力学的试验设计（一）群体药物动力学的试验设计数据的完整性：具体资料（生理、病理指标，临数据的完整性：具体资料（生理、病理指标，临床检验结果）。剂型、剂量、给药途径、给药床检验结果）。剂型、剂量、给药途径、给药间隔、用药次数、采样时间和血药浓度等。间隔、用药次数、采样时间和血药浓度等。取样点数：取样点数：2424点。点。样本数：不少于样本数：不少于5050例。例。精确性与长期性；合理分组；建立数据库精确性与长期性；合理分组；建立数据库 第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章

7、 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展二、群体药物动力学的探讨方法二、群体药物动力学的探讨方法（二）群体药物动力学参数的方法（二）群体药物动力学参数的方法1.1.单纯集聚数据分析法（单纯集聚数据分析法（naive pooled data naive pooled data analysis,NPDanalysis,NPD）将集中全部个体的原始血药浓度数据，共将集中全部个体的原始血药浓度数据，共同对模型拟合曲线，确定群体药物动力学参数。同对模型拟合曲线，确定群体药物动力学参数。本法忽视个体间药物动力学特征的差异。本法忽视个体间药物动力学特征的差异。2.2.两步法（两步法（two-stage me

8、thod,TS)two-stage method,TS)（1 1）求得个体药物动力学参数）求得个体药物动力学参数 （2 2）个体化参数进行统计分析，得到参数均）个体化参数进行统计分析，得到参数均值及个体间和个体内的差异，得到参数与固体值及个体间和个体内的差异，得到参数与固体效应关系。效应关系。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展二、群体药物动力学的探讨方法二、群体药物动力学的探讨方法（二）群体药物动力学参数的方法（二）群体药物动力学参数的方法3.3.非线性混合效应模型非线性混合效应模型 （nonlinear mixed nonline

9、ar mixed effect modeleffect model）确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由一考察，即为混合效应模型。由SheinerSheiner等编等编制成非线性混合效应模型（制成非线性混合效应模型（NONMEMNONMEM）软件，已）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。成为药代动力学群体分析中重要工具。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展二、群体药物动力学的

10、探讨方法二、群体药物动力学的探讨方法（二）群体药物动力学参数的方法（二）群体药物动力学参数的方法3.3.非线性混合效应模型非线性混合效应模型 （nonlinear mixed nonlinear mixed effect modeleffect model）在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1 12 2次，总共次，总共2 24 4次，就能利用次，就能利用NONMEMNONMEM程序进行群程序进行群体药代动力学探讨。体药代动力学探讨。但如此少量血样的稀疏数据（但如此少量血样的稀疏数据（sparse datasparse data）很）很难用经典方法进行药

11、代动力学分析。难用经典方法进行药代动力学分析。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展三、群体药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用（一）群体药物动力学临床应用1.特殊人群特殊人群特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。肝肾功能障碍者。这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。药方案的设计与修订至关重要。NONMEM法仅需采血法仅需采血24次，适用于开展这类次，适用于开

12、展这类群体的药代动力学探讨。群体的药代动力学探讨。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展三、群体药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用（一）群体药物动力学临床应用2.生物利用度探讨生物利用度探讨生物利用度探讨可用经典的药代动力学方法，但生物利用度探讨可用经典的药代动力学方法，但用用NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。并可提取较多信息。NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速

13、释以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；干脆依据血药浓度数据及控释制剂间的变异；干脆依据血药浓度数据进行统计分析。进行统计分析。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展三、群体药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用（一）群体药物动力学临床应用3.合并用药合并用药在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地探讨这种药物相互作用的影响，对程，定量地探讨这种

14、药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。在临床上合理用药是很有意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性探讨。法可对药物相互作用进行定量性探讨。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展三、群体药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用（一）群体药物动力学临床应用4.4.药物动力学药物动力学-药效动力学药效动力学n已成为治疗药物浓度监测的热点。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展三、群体药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学

15、在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用（一）群体药物动力学临床应用4.优化个体化给药方案优化个体化给药方案依据依据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预料可能达到的血药浓度。然后依据实测血并预料可能达到的血药浓度。然后依据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。药浓度，对比修正个体药代动力学参数。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展三、群体

16、药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（二）群体药物动力学在新药探讨中的应用（二）群体药物动力学在新药探讨中的应用在新药在新药I期临床试验中，目前所接受的药代动力期临床试验中，目前所接受的药代动力学经典探讨方法，存在着确定的局限性。学经典探讨方法，存在着确定的局限性。（1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；病人；（2）受试人数较少；）受试人数较少；（3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。且很少合并用药。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨

17、进展药物动力学探讨进展三、群体药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（二）群体药物动力学在新药探讨中的应用（二）群体药物动力学在新药探讨中的应用这种基本上属匀质群体的这种基本上属匀质群体的期临床试验受试对象期临床试验受试对象,与与、期中大量试验群体比较，存在较大期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可变更药的差别。例如某些病理生理状态，常可变更药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。有某些特殊的药代动力学特征。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展

18、药物动力学探讨进展三、群体药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（二）群体药物动力学在新药探讨中的应用（二）群体药物动力学在新药探讨中的应用因此接受因此接受NONMEM法开展上述群体的药代动力法开展上述群体的药代动力学探讨，对设计与修正给药方案是很有意义的。学探讨，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国美国FDA已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可接已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可接受受NONMEM法进行新药临床药代动力学评价。法进行新药临床药代动力学评价。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展一、概一、概 述述定义：定义：一种在

19、药物的体内过程、机体的解剖学一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立确定数学关特性、生理生化参数三者之间建立确定数学关系的模型，简称生理学模型系的模型，简称生理学模型(physiologically(physiologically based pharmacokinetic modelbased pharmacokinetic model，PBPK)PBPK)。其次节 生理模型药物动力学 第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展一、概一、概 述述生理药物动力学模型的特点生理药物动力学模型的特点 生理学室具有明确的生理、生化意义生理学室具有明确的生理、生化意

20、义 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 可预料动物的种属差异可预料动物的种属差异 可按比例放大，用于不同种属的动物可按比例放大，用于不同种属的动物 动物参数可过渡到人体，具有参考意义动物参数可过渡到人体，具有参考意义 不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得体数据难以获得 其次节 生理模型药物动力学 第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型（一）全身生理药物动力学模型 其次节 生理模型药物动力学 第

21、十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型（一）全身生理药物动力学模型假定假定:1.动力学隔室由具体的器官或组织组成动力学隔室由具体的器官或组织组成2.器官或组织内药物浓度是匀整分布的器官或组织内药物浓度是匀整分布的3.血流和组织中药物交换瞬间即达平衡血流和组织中药物交换瞬间即达平衡4.药物总是从血液循环中被清除到体外药物总是从血液循环中被清除到体外则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量：量：其次节 生理模型药物动力学 第十五章第十五章 药物动力学探讨进

22、展药物动力学探讨进展二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型（一）全身生理药物动力学模型全身生理药物动力学模型的建立全身生理药物动力学模型的建立依据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、依据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划分成确定的房室数分布特性等将机体划分成确定的房室数再依据各房室的器官容积、血流速率、组织再依据各房室的器官容积、血流速率、组织/血血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组，求解可得相应

23、的药动学参数程组，求解可得相应的药动学参数 其次节 生理模型药物动力学 第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型（二）组织和器官生理药物动力学模型 其次节 生理模型药物动力学 n单个具体房室中药物的清除转运过程，同样依据单个具体房室中药物的清除转运过程，同样依据物质平衡原理：物质平衡原理：为药为药物物进进入入组织组织的速度的速度为药为药物离开物离开组织组织的速度的速度为药为药物在物在组织组织内被清除的速度内被清除的速度第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展二、生理药物动力学模

24、型的建立二、生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型（二）组织和器官生理药物动力学模型 其次节 生理模型药物动力学 稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：所以：所以：CL CLC Cinin =QC =QCinin QC QCout out Q Q为流经该组织的血流量为流经该组织的血流量C Cinin 为药物进入组织的动脉血药浓度为药物进入组织的动脉血药浓度C Coutout为药物离开组织的静脉血药浓度为药物离开组织的静脉血药浓度CLCL为药物在该特定组织中的表观清除率为药物在该特定组织中的表观清除率用清除率来表示用清除率来表示:因为：因

25、为：第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型（二）组织和器官生理药物动力学模型 其次节 生理模型药物动力学 上式可进一步表示为：上式可进一步表示为：(E(E表示组织对药物的萃取率表示组织对药物的萃取率)CLCin =Q(Cin-Cout)=CLintfCout考虑到游离药物浓度：考虑到游离药物浓度：依据上依据上2 2式可得：式可得：第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型（二）组织和器官生

26、理药物动力学模型 其次节 生理模型药物动力学 l 当组织的内在清除率很小时，即：当组织的内在清除率很小时，即：Q Q CLCLintint（机体的表观清除率和内在清除率成正比）（机体的表观清除率和内在清除率成正比）(机体的表观清除率趋近于恒定值机体的表观清除率趋近于恒定值-血流量血流量)l 当组织的内在清除率很大时，即：当组织的内在清除率很大时，即：Q Q 0.7F0.7），单次），单次给药后，药物的代谢速率会依靠于肝血流的给药后，药物的代谢速率会依靠于肝血流的节律变更；节律变更；但多次给药后，肝脏对药物的提取过程接近饱和，但多次给药后，肝脏对药物的提取过程接近饱和，此时，肝血量的节律变更不占

27、主导作用，而此时，肝血量的节律变更不占主导作用，而是肝药酶的活性占主导作用；是肝药酶的活性占主导作用；啮齿类动物在活动期时血流量最高，休息期时肝啮齿类动物在活动期时血流量最高，休息期时肝药酶活性最高。药酶活性最高。第五节第五节 时辰药物动力学时辰药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展二、影响药物动力学时间节律的因素二、影响药物动力学时间节律的因素（四）给药时间的影响（四）给药时间的影响 假如给药的时间正值体内某器官的生理节假如给药的时间正值体内某器官的生理节律的高峰或低谷，那么药物的节律就比较明律的高峰或低谷，那么药物的节律就比较明显。显。探讨发觉人体血压上午探讨发觉

28、人体血压上午910910时最高，此后渐渐下时最高，此后渐渐下降，凌晨降，凌晨3 3点时达最低值，早晨醒悟后又起先点时达最低值，早晨醒悟后又起先回升。回升。当抗高血压药早晨给药时，血压的昼夜节律曲线当抗高血压药早晨给药时，血压的昼夜节律曲线比较平坦，降压效果较好。比较平坦，降压效果较好。还有探讨较多的是糖皮质激素类药，皮质激素在还有探讨较多的是糖皮质激素类药，皮质激素在早晨释放较多，这样糖皮激素类药每天早晨释放较多，这样糖皮激素类药每天3 3次的次的剂量可一次于早晨给药，可达到较好的疗效，剂量可一次于早晨给药，可达到较好的疗效，并且副作用降到最低。并且副作用降到最低。第五节第五节 时辰药物动力学

29、时辰药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展二、影响药物动力学时间节律的因素二、影响药物动力学时间节律的因素（五）探讨对象相关因素的影响（五）探讨对象相关因素的影响年龄对各种节律的影响是很明显的；年龄对各种节律的影响是很明显的；性别不同也会导致药物的昼夜节律的不同；性别不同也会导致药物的昼夜节律的不同；例如：水杨酸类药在女性月经周期中间阶段（相例如：水杨酸类药在女性月经周期中间阶段（相当于排卵期），当于排卵期），t1/2t1/2达到最高值，而男性基达到最高值，而男性基本无明显变更。本无明显变更。女性怀孕期随着雌激素和妊娠素都会增加，胃肠女性怀孕期随着雌激素和妊娠素都会增

30、加，胃肠的吸取降低，蛋白的结合率降低，肝脏的代的吸取降低，蛋白的结合率降低，肝脏的代谢较快谢较快 ，肾清除率也较快，这会影响药物在，肾清除率也较快，这会影响药物在体内的处置。体内的处置。患病期间会导致生物节律的变更；患病期间会导致生物节律的变更；患活动性胃溃疡的病人分泌氢离子的速率明显会患活动性胃溃疡的病人分泌氢离子的速率明显会高于正常人，这对于某些依靠高于正常人，这对于某些依靠pHpH值吸取的药值吸取的药物会引起吸取速率和程度的变更。物会引起吸取速率和程度的变更。第五节第五节 时辰药物动力学时辰药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展二、影响药物动力学时间节律的因素二

31、、影响药物动力学时间节律的因素（六）姿态和运动的影响（六）姿态和运动的影响（七）药物相互作用的影响（七）药物相互作用的影响临床上常常用两种或两种以上的药物，这些药物临床上常常用两种或两种以上的药物，这些药物很可能发生相互作用，这会导致药物在吸取、很可能发生相互作用，这会导致药物在吸取、代谢、分布、排泄等环节的时辰节律发生变代谢、分布、排泄等环节的时辰节律发生变更更 ；如胃溃疡的病人服用雷尼替丁后，大大的削减了如胃溃疡的病人服用雷尼替丁后，大大的削减了胃酸的分泌，使胃酸的分泌，使pHpH上升，此时，服用一种依上升，此时，服用一种依靠靠pHpH吸取的药物，很有可能影响该药物的吸吸取的药物，很有可能影响该药物的吸取，导致吸取节律的变更。取，导致吸取节律的变更。第五节第五节 时辰药物动力学时辰药物动力学第十五章第十五章 药物动力学探讨进展药物动力学探讨进展三、时辰药物动力学与合理用药三、时辰药物动力学与合理用药有助于减轻不良反应有助于减轻不良反应有助于临床的联合用药有助于临床的联合用药依据个体调整给药方案依据个体调整给药方案利用时辰药动学治疗时辰节律性疾病，如哮喘利用时辰药动学治疗时辰节律性疾病，如哮喘对药物新剂型开发的指导作用对药物新剂型开发的指导作用第五节第五节 时辰药物动力学时辰药物动力学