颜范勇-第六章-利多卡因的合成工艺优秀PPT.ppt

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1、第六章第六章 利多卡因的合成工艺利多卡因的合成工艺概述概述利多卡因的合成路途利多卡因的合成路途利多卡因的生产工艺利多卡因的生产工艺工艺改革及综合利用工艺改革及综合利用9.1、概述、概述利多卡因利多卡因(Lidocaine)，通用名，通用名Lignocaine，化学名称为化学名称为N-(2,6-二甲苯基二甲苯基)-2-(二乙氨基二乙氨基)乙酰胺。其盐酸盐一水合物的结构式为：乙酰胺。其盐酸盐一水合物的结构式为：利多卡因盐酸盐为白色结晶性粉末，无臭，利多卡因盐酸盐为白色结晶性粉末，无臭，味苦，继而有麻木感。极易溶于水及乙醇。味苦，继而有麻木感。极易溶于水及乙醇。mp7579。Chem3D模拟的能量最

2、小的分子结构：模拟的能量最小的分子结构：利多卡因是可卡因的衍生物。是局部麻醉利多卡因是可卡因的衍生物。是局部麻醉药物。其局麻作用、穿透实力、扩散性和药物。其局麻作用、穿透实力、扩散性和持续时间均为普鲁卡因的持续时间均为普鲁卡因的1倍，平安范围较倍，平安范围较大，主要用于阻滞麻醉及硬膜外麻醉。大，主要用于阻滞麻醉及硬膜外麻醉。近年来本品成为治疗急性心肌梗塞、室性近年来本品成为治疗急性心肌梗塞、室性心律失常的主要药物。比其它抗心律失常心律失常的主要药物。比其它抗心律失常药物的优越之处在于它作用时间短，不影药物的优越之处在于它作用时间短，不影响房室结传导，无负性肌力作用。最近又响房室结传导，无负性肌

3、力作用。最近又发觉了某些新用途，如治疗眩晕症、耳呜、发觉了某些新用途，如治疗眩晕症、耳呜、癫痫持续状态等。癫痫持续状态等。本品最常见的副作用是影响中枢神经系统，本品最常见的副作用是影响中枢神经系统，产生嗜睡。较严峻的副作用是感觉异样、产生嗜睡。较严峻的副作用是感觉异样、麻木、视力听力障碍和肌肉抽动。麻木、视力听力障碍和肌肉抽动。9.2、利多卡因的合成路途、利多卡因的合成路途以间二甲苯为原料制得以间二甲苯为原料制得2,6-二甲基苯胺，再二甲基苯胺，再与氯乙酰氯及二乙胺缩合制得利多卡因，与氯乙酰氯及二乙胺缩合制得利多卡因，是长期以来国内外接受最多的合成路途。是长期以来国内外接受最多的合成路途。9.

4、3、利多卡因的生产工艺、利多卡因的生产工艺9.3.1、2,6-二甲基硝基苯的合成二甲基硝基苯的合成(1)工艺原理工艺原理间二甲苯用混酸硝化，得到邻对位产物，间二甲苯用混酸硝化，得到邻对位产物，目标产物通过蒸馏分出。目标产物通过蒸馏分出。(2)工艺过程工艺过程配料比：间二甲苯配料比：间二甲苯:混酸混酸(56.5%硫酸、硫酸、28.5%硝酸、硝酸、15%水水)=1:2.08(wt)。操作方法：将间二甲苯冷却至操作方法：将间二甲苯冷却至10以下，以下，分批加入冷却后的混酸，第一阶段保持温分批加入冷却后的混酸，第一阶段保持温度度1517，3h加完；其次阶段保持温度加完；其次阶段保持温度1725，2h内

5、加完；最终阶段保持内加完；最终阶段保持2530，1h加完。加毕，于加完。加毕，于30下保温下保温搅拌搅拌2h，静置分层，分出上层硝化物，水，静置分层，分出上层硝化物，水洗至刚果红试纸不显酸性为止。洗至刚果红试纸不显酸性为止。减压蒸馏，收集减压蒸馏，收集105145/110mmHg粗馏分，再将其减压精馏，收集粗馏分，再将其减压精馏，收集100110/100 mmHg的馏分为的馏分为2,6-二二甲基硝基苯。甲基硝基苯。收率收率9%。9.3.2、2,6-二甲基苯胺的合成二甲基苯胺的合成(1)工艺原理工艺原理(2)工艺过程工艺过程配料比：配料比：2,6-二甲基硝基苯二甲基硝基苯:铁粉铁粉:盐酸盐酸:水

6、水=1:1:0.15:2(mol)。操作方法：操作方法：搅拌下将铁粉加入水和盐酸中，搅拌下将铁粉加入水和盐酸中，加热回流加热回流15min。缓缓滴加。缓缓滴加2,6-二甲基硝基二甲基硝基苯，约苯，约4h加完。补加盐酸，回流反应加完。补加盐酸，回流反应12h。检查还原完全后，降温至检查还原完全后，降温至60以下，加碳以下，加碳酸钠溶液，再加水稀释，加热蒸馏至馏出酸钠溶液，再加水稀释，加热蒸馏至馏出液无油珠为止。分取馏出液油层，固体碱液无油珠为止。分取馏出液油层，固体碱干燥，得干燥，得2,6-二甲基苯胺。收率二甲基苯胺。收率95。9.3.3、2,6-二甲基氯代乙酰苯胺的合成二甲基氯代乙酰苯胺的合成

7、(1)工艺原理工艺原理本反应是用氯乙酰氯对本反应是用氯乙酰氯对2,6-二甲基苯胺的二甲基苯胺的的氨基进行酰化。的氨基进行酰化。(2)工艺过程工艺过程 配料比：配料比：2,6-二甲基苯胺二甲基苯胺:氯乙酰氯氯乙酰氯:苯苯=1:1.1:8(wt)。操作方法：将无水苯及操作方法：将无水苯及2,6-二甲基苯胺溶于二甲基苯胺溶于 确定量的冰醋酸中，冷却至确定量的冰醋酸中，冷却至10后，搅拌后，搅拌下缓缓滴加氯乙酰氯，温度不超过下缓缓滴加氯乙酰氯，温度不超过30，一次加入适量半饱和醋酸钠溶液，搅拌反一次加入适量半饱和醋酸钠溶液，搅拌反应应1h，再保温回流反应再保温回流反应8h。冷却结晶。离。冷却结晶。离心

8、，得到心，得到 2,6-二甲基氯氮代乙酰苯胺粗品，二甲基氯氮代乙酰苯胺粗品，水洗后干燥。水洗后干燥。mp138，收率，收率75%。9.3.4、利多卡因碱的合成、利多卡因碱的合成(1)工艺原理工艺原理SN2反应反应(2)工艺过程工艺过程配料比：配料比：2,6-二甲基氯代乙酰苯胺二甲基氯代乙酰苯胺:二乙胺二乙胺:苯苯=1:1.25:45(wt)。操作方法：操作方法：将将2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺溶于无水苯，搅拌乙胺溶于无水苯，搅拌15min。加热回流。加热回流67h，回收大部分苯后冷却，析出盐酸二乙，回收大部分苯后冷却，析出盐酸二乙胺结晶。过滤，用苯洗涤结晶。苯层用胺

9、结晶。过滤，用苯洗涤结晶。苯层用3mol/L盐酸提取两次，合并酸提取液，加入盐酸提取两次，合并酸提取液，加入活性炭，加热脱色过滤，滤液冷却后加活性炭，加热脱色过滤，滤液冷却后加30%氢氧化钠溶液，直至沉淀不再增加。氢氧化钠溶液，直至沉淀不再增加。将沉淀将沉淀(有时为油状物有时为油状物)溶于乙醚，无水碳溶于乙醚，无水碳酸钾干燥后蒸出乙醚。残留的粗品进行真酸钾干燥后蒸出乙醚。残留的粗品进行真空分馏，限制温度间距在空分馏，限制温度间距在12内，得利多内，得利多卡因碱。卡因碱。mp6869，收率，收率76%。9.3.5、利多卡因盐酸盐的合成、利多卡因盐酸盐的合成(1)工艺原理工艺原理(2)工艺过程工艺

10、过程配料比：配料比：利多卡因碱利多卡因碱:试剂盐酸试剂盐酸:氯化氢氯化氢:丙丙酮酮=1:0.12:适量适量:2.5(wt量比量比)。操作方法：操作方法：将利多卡因碱溶于试剂盐酸中，将利多卡因碱溶于试剂盐酸中，加丙酮搅拌溶解。通氯化氢至加丙酮搅拌溶解。通氯化氢至pH4，加活，加活性炭加热回流性炭加热回流30min。压滤，滤液冷却、结。压滤，滤液冷却、结晶、干燥，得利多卡因盐酸盐。收率为晶、干燥，得利多卡因盐酸盐。收率为81.5%，总收率，总收率4%(以间二甲苯计以间二甲苯计)。9.4、工艺改革及综合利用、工艺改革及综合利用9.4.1、工艺改革、工艺改革以上以上2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯缩合法是

11、合二甲基苯胺与氯乙酰氯缩合法是合成利多卡因经典方法。但在制备氯乙酰氯成利多卡因经典方法。但在制备氯乙酰氯时，常用氯乙酸与氯化亚砜或三氯化磷反时，常用氯乙酸与氯化亚砜或三氯化磷反应，放出大量酸性气体，于环保不利。应，放出大量酸性气体，于环保不利。改进法：改进法：N,N-二乙胺基乙酸甲酯在甲醇钠存在下二乙胺基乙酸甲酯在甲醇钠存在下与与2,6-二甲基苯胺反应合成利多卡因。二甲基苯胺反应合成利多卡因。9.4.2、综合利用、综合利用制备利多卡因的第一步是硝化，在硝化过制备利多卡因的第一步是硝化，在硝化过程中，因为受空间位阻等因素的影响，硝程中，因为受空间位阻等因素的影响，硝基主要进入间二甲苯的基主要进入

12、间二甲苯的4位。在实际生产中，位。在实际生产中，由于各种因素的影响，副产物由于各种因素的影响，副产物4-硝基硝基-1,3-二甲苯所占比例往往较高，一般占硝基物二甲苯所占比例往往较高，一般占硝基物总产量的总产量的8090%。为了充分利用原材料，可用其合成治疗慢为了充分利用原材料，可用其合成治疗慢性支气管病的药物杜鹃素和紫花杜鹃素。性支气管病的药物杜鹃素和紫花杜鹃素。这样可物尽其用，与利多卡因配料联产，这样可物尽其用，与利多卡因配料联产，可降低生产成本，增加药物品种。可降低生产成本，增加药物品种。紫花杜鹃素的合成路途如下：紫花杜鹃素的合成路途如下：作业作业1 写出利多卡因的合成路途，试比较其与改写出利多卡因的合成路途，试比较其与改进后的合成路途的特点和差异。进后的合成路途的特点和差异。2 如何综合利用在利多卡因制备中产生的副如何综合利用在利多卡因制备中产生的副产物。产物。3 试依据工艺过程画出利多卡因合成工艺流试依据工艺过程画出利多卡因合成工艺流程框图。程框图。