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1、第十二章第十二章靶向制剂靶向制剂Target-oriented Preparations药剂教研室张娜本章要求本章要求驾驭靶向制剂的基本概念和设计基础驾驭靶向制剂的基本概念和设计基础学习靶向制剂的分类学习靶向制剂的分类驾驭脂质体的基本概念、原理与制备方法、质驾驭脂质体的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解脂质体制剂的发展方向。量标准，了解脂质体制剂的发展方向。驾驭微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳驾驭微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。法、质量标准，了解微粒给药系统的

2、发展方向。主动靶向和被动靶向的区分，各有何种靶向手主动靶向和被动靶向的区分，各有何种靶向手段段 Main Contents第一节第一节 Introduction其次节其次节 靶向制剂设计的生物学基础靶向制剂设计的生物学基础第三节第三节 Liposomes第四节第四节 Nanoparticles第五节第五节 Emulsion and microemulsion第六节第六节 Microspheres第七节第七节 Active target-oriented preparations第八节第八节 physi-chemical target-oriented preparationsIntroduct

3、ion 靶靶向向给给药药系系统统(target-oriented drug delivery system,简称简称TODDS)又称靶向制剂又称靶向制剂是是借借助助载载体体、配配体体或或抗抗体体将将药药物物通通过过局局部部给给药药、胃胃肠肠道道或或全全身身血血液液循循环环而而选选择择性性地地浓浓集集于于靶靶组组织织、靶靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。target-oriented drug delivery system是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种平安高效的药物传递途径和技术；是一种平安高效的药物传递途径和

4、技术；是是促促进进药药物物临临床床应应用用的的关关键键,已已取取得得了了可可喜喜的的成果。成果。TODDS诞诞 生生 于于 20世世 纪纪 70年年 头头，早早 期期TODDS主要是针对癌症的治疗药物，主要是针对癌症的治疗药物，但但随随着着探探讨讨的的深深化化,TODDS已已被被引引申申到到“运运载载”多多种种药药品品，一一诞诞生生就就受受到到了了各各国国药药学学家家的的重视。重视。TODDS1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。瑞典已有淀粉微球的商品出售。1984年日本成功研制出年日本成功研制出TODDS药物，现已上市。药

5、物，现已上市。TODDS我国于我国于20世纪世纪80年头起先年头起先TODDS的探讨的探讨在在脂脂质质体体的的制制备备、稳稳定定性性、药药效效等等方方面面有有深深化化探探讨讨，而而且且在在世世界界上上首首创创了了中中草草药药脂脂质质体体并并投投产产上市。上市。我国我国TODDS的探讨方向的探讨方向TODDS药物药物-糖蛋白受体结合物糖蛋白受体结合物药物药物-抗体结合物抗体结合物白蛋白微球白蛋白微球明胶微球明胶微球乙基纤维素微球乙基纤维素微球白蛋白纳米粒白蛋白纳米粒聚乳酸纳米粒等聚乳酸纳米粒等一、一、TODDS的分类的分类1.从药物到达的部位讲，从药物到达的部位讲，TDDS可分为三级：可分为三级

6、：第一级指到达特定的器官或组织；第一级指到达特定的器官或组织；其其次次级级指指到到达达器器官官或或组组织织内内的的特特定定的的细细胞胞（如如肿肿瘤瘤细细胞胞而而不不是是正正常常细细胞胞，肝肝细细胞胞而而不不是是Kupffer细细胞）；胞）；第第三三级级指指到到达达靶靶细细胞胞内内的的特特定定的的细细胞胞器器（例例如如溶溶酶体）。酶体）。2.从靶向传递机理分类，从靶向传递机理分类，TDDS大体可分为三类：大体可分为三类：被动靶向制剂；被动靶向制剂；主动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。物理化学靶向制剂。TODDS靶向制剂的设计靶向制剂的设计1 1 被动靶向被动靶向即自然靶向，药物以微粒给

7、药系统为载体即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticles drug delivery(microparticles drug delivery systems)systems)通过正常的生理过程运通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；送至肝、脾、肺等器官；靶向制剂的设计靶向制剂的设计2 2 主动靶向主动靶向是指表面经是指表面经修饰修饰后的药物微粒给药系统，后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别不被单核吞噬系统识别PEGPEG化化靶向制剂的设计靶向制剂的设计2 2 主动靶向主动靶向是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，其上连接有特殊

8、的配体，其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合；使其能够与靶细胞的受体结合；CellMicro-particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合靶向制剂的设计靶向制剂的设计3 3 物理化学靶向物理化学靶向是用某些物理化学方法是用某些物理化学方法将药物传输到特定部位将药物传输到特定部位而达到靶向；而达到靶向；磁磁温度温度pHpH靶向制剂的载体靶向制剂的载体大分子连接物大分子连接物(macromolecular conjugates)Microparticlessystemsliposomespol

9、ymeric nanoparticle block copolymer micelledendrimer（树突体（树突体）大分子连接物大分子连接物大分子连接物大分子连接物(macromolecular conjugates)是指药是指药物与大分子载体共价连接。物与大分子载体共价连接。常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清白蛋白、单抗等。血清白蛋白、单抗等。药物与大分子载体的共价连接应能限制药物释放。药物与大分子载体的共价连接应能限制药物释放。Macromolecular conjugatesMicroparticles drug del

10、ievey systems微粒给药系统为分子组装体，药物分子包袱在载体内，微粒给药系统为分子组装体，药物分子包袱在载体内，通常在微粒核心。通常在微粒核心。和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与四周和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与四周环境分别，爱护药物避开酶的降解。环境分别，爱护药物避开酶的降解。由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。脂质体脂质体脂质体（脂质体（liposomesliposomes）是将药物包封于是将药物包封于类脂质双分子层内

11、类脂质双分子层内形成的微型泡囊。形成的微型泡囊。聚合物纳米粒聚合物纳米粒聚合物纳米粒（聚合物纳米粒（polymeric nanoparticlepolymeric nanoparticle）由各种生物相容性聚合物（由各种生物相容性聚合物（biocompatible biocompatible polymerspolymers）制成，）制成，粒径在粒径在10101000 nm1000 nm。药物被包袱在载体膜内称为纳米囊，药物被包袱在载体膜内称为纳米囊，药物分散在载体基质中称为纳米球。药物分散在载体基质中称为纳米球。嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团（block copol

12、ymer micelle）是球形、纳米化的两亲性是球形、纳米化的两亲性共聚物的超分子装载体，共聚物的超分子装载体，粒径粒径10100 nm。胶团中心可包袱疏水药物，胶团中心可包袱疏水药物，其亲水性外壳可使胶团分散于水其亲水性外壳可使胶团分散于水中。中。树突体树突体树突体（树突体（DendrimerDendrimer）是一类新兴的微粒给药系统，是合成）是一类新兴的微粒给药系统，是合成的多分枝的单分散性大分子。的多分枝的单分散性大分子。当其分子量增加到确定程度时可当其分子量增加到确定程度时可形成球状，其中心空穴形成球状，其中心空穴可包袱药物，其外壳的多分枝可包袱药物，其外壳的多分枝可作为主动靶向因

13、子的连接点。可作为主动靶向因子的连接点。树突体树突体树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。被动靶向制剂；被动靶向制剂；主动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。物理化学靶向制剂。TODDS分类介绍分类介绍是接受脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等是接受脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体材料，将药物包袱或嵌入其中作为载体材料，将药物包袱或嵌入其中制成各种类型的、制成各种类型的、可被不同器官可被不同器官(组织、细胞组织、细胞)阻留或摄取的阻留或摄取

14、的胶体或混悬微粒制剂。胶体或混悬微粒制剂。（一）被动靶向制剂一）被动靶向制剂TODDS分类介绍分类介绍 （一）被动靶向制剂（一）被动靶向制剂迄今，探讨最多的被动靶向给药制剂是迄今，探讨最多的被动靶向给药制剂是 LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticlesTODDS分类介绍分类介绍 表表1 临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药药 物物 载载 体体 靶靶 部部 位位 阿霉素阿霉素 脂质体脂质体 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直肠癌或多发性骨髓直肠癌或多发性骨髓 淀粉淀粉微球微

15、球 直肠和肝癌直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯聚甲基丙烯酸酯纳米球纳米球 肝细胞瘤肝细胞瘤平阳霉素平阳霉素 WO乳剂乳剂 乳腺癌、颈部水囊瘤乳腺癌、颈部水囊瘤脂质体脂质体 大脑神经蚀质瘤大脑神经蚀质瘤顺顺 铂铂 白蛋白白蛋白微球微球 肝肉瘤肝肉瘤氟尿嘧啶氟尿嘧啶 EC微囊微囊 上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌淀粉淀粉微球微球 肝癌肝癌丝裂霉素丝裂霉素 淀粉淀粉微球微球 直肠癌、直肠癌、肝癌肝癌 白蛋白白蛋白微球微球 肝癌肝癌 EC微囊微囊 乳腺癌乳腺癌,宫颈癌宫颈癌,胃癌、肝癌胃癌、肝癌 被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取

16、决于微粒的粒径大小微粒的粒径大小。通常小于通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；小于小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性TODDS分类介绍分类介绍 被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质除粒径外，微粒表面的性质 如如 荷电性荷电性 疏水性疏水性 表面

17、张力表面张力等等 对药物的体内分布也起着重要作用。对药物的体内分布也起着重要作用。一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。表面带正电荷的微粒已被肺摄取。TODDS分类介绍分类介绍 （二）主动靶向制剂（二）主动靶向制剂 是是用用修修饰饰的的药药物物载载体体作作为为“导导弹弹”，将将药药物物定向地运输到靶区浓集发挥药效的制剂。定向地运输到靶区浓集发挥药效的制剂。主动靶向制剂包括：主动靶向制剂包括：修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂 前体药物制剂前体药物制剂Modified liposomesModified liposom

18、esModifiedModified micropaticlesmicropaticlesModifiedModified nanoparticlesnanoparticlesTODDS分类介绍分类介绍 修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂 修饰用配体修饰用配体 受体的配体；受体的配体；单克隆抗体；单克隆抗体；高分子物质（对某些化学物质敏感）高分子物质（对某些化学物质敏感）TODDS分类介绍分类介绍 粒径小于粒径小于4m的的被动靶向载药微粒表面被动靶向载药微粒表面 经受体的配体、经受体的配体、单克隆抗体或单克隆抗体或 其他化学物质修饰后，其他化学物质修饰后，能避开巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部

19、位能避开巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位TODDS分类介绍分类介绍 前体药物前体药物(Prodrugs)将药物修饰成前体药物，将药物修饰成前体药物，也能通过在体内特定靶区也能通过在体内特定靶区激活而发挥作用。激活而发挥作用。TODDS分类介绍分类介绍 （三）物理化学靶向制剂（三）物理化学靶向制剂 接接受受某某些些物物理理和和化化学学方方法法使使靶靶向向制制剂剂在在特特定部位发挥药效的制剂。定部位发挥药效的制剂。物理化学靶向制剂包括物理化学靶向制剂包括TODDS分类介绍分类介绍磁性靶向制剂磁性靶向制剂栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂 二、二、T

20、ODDS的作用特点的作用特点 TODDS可提高药品的可提高药品的 平安性平安性 牢靠性牢靠性有效性有效性患患者者听听从从性性 二、二、TODDS的作用特点的作用特点 TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：的问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小；药剂学方面的稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的低吸取或生物学不稳定性生物药剂学方面的低吸取或生物学不稳定性(酶、酶、pH值等值等)；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；性；临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障

21、或者细胞屏障等。障等。二、二、TODDS的作用特点的作用特点为何靶向制剂为何靶向制剂具有这些特点具有这些特点？大大多多数数药药物物以以常常规规的的剂剂型型给给药药后后，通通常常被被细细胞胞、组组织织或或器器官官摄摄取取，自自由由地地分分布布于于体体内内，而而不不是是定定向向分分布布于于其其药药理理学学的的受受体体。这这主主要要是是由由于于体体内内对对药药物物存存在巨大屏障。在巨大屏障。缘由分析缘由分析二、二、TODDS的作用特点的作用特点口口服服给给药药要要受受到到两两种种效效应应的的影影响响，即即胃胃肠肠道道上上皮皮细细胞胞中中酶酶系系的的降降解解、代代谢谢及及肝肝中中各各酶酶系系的的生生物

22、物代代谢谢。很很多多药药物物很很大大一一部部分分因因首首过过效效应应而而代代谢谢失失活活，如如多多肽肽、蛋蛋白白类类药药物物、-受受体体阻阻滞滞剂剂等等。为为获获得得良良好好的的治治疗疗效效果果，通通常常不不得得不不将将口口服服给给药药改改为为注注射射等等其其它它途径给药。途径给药。缘由分析缘由分析二、二、TODDS的作用特点的作用特点由由于于通通过过注注射射途途径径的的非非靶靶向向药药物物可可无无特特异异性性地地分分布布在在全全身身循循环环中中，在在到到达达靶靶部部位位之之前前，要要经经过过同同蛋蛋白白结结合合、排排泄泄、代代谢谢、分分解解等等步步骤骤。通通常常，只只有少量药物才能达到靶组织

23、、靶器官、靶细胞。有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。二、二、TODDS的作用特点的作用特点缘由分析缘由分析要要提提高高靶靶区区的的药药物物浓浓度度就就必必需需提提高高全全身身循循环环系系统统的的药药物物浓浓度度，这这就就必必需需增增加加剂剂量量但但同同时时也也增增大大了了药药物物的的毒毒副副作作用用。特特殊殊是是对对于于抗抗癌癌药药物物，在在杀杀灭灭癌癌细细胞胞的的同同时时也也杀杀灭灭大大量量正正常常细细胞胞，因因此此毒毒副副作作用大，病人的听从性也差。用大，病人的听从性也差。二、二、TODDS的作用特点的作用特点缘由分析缘由分析因此，将药物制成因此，将药物制成TODDS，即即能特异性

24、的到达靶区能特异性的到达靶区提高药效提高药效降低毒副作用降低毒副作用二、二、TODDS的作用特点的作用特点缘由分析缘由分析最突出的特点是能将治疗药物最大限度地最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运输到靶区，运输到靶区，使治疗药物在靶区浓度使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍乃至数百倍，超出传统制剂的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。治疗效果明显提高。TODDS优点优点其次其次,由于药物的正常组织分布量由于药物的正常组织分布量较传统制剂削减，较传统制剂削减，所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的治疗效果。达到高效低毒的治疗效果。TODDS

25、优点优点TODDS多多为为微微粒粒物物。由由于于人人体体内内物物理理和和生生理理作作用用能能将将这这些些微微粒粒分分散散体体系系有有选选择择地地聚聚集集于于肝肝、脾脾、淋淋巴巴等等部部位位，因因此此微微粒粒载载体体不不仅仅能能爱爱护护药药物物免免遭遭破破坏坏，而而且且能能将将所所载载药药品品集集中中传传送送到到这这些些部部位释放而发挥疗效。位释放而发挥疗效。TODDS优点优点志向的志向的TODDS应具备应具备 定位浓集定位浓集靶向作用靶向作用缓释效果缓释效果平安牢靠平安牢靠限制释药限制释药 载体无毒且可生物降解载体无毒且可生物降解三、靶向制剂的质量评价三、靶向制剂的质量评价 靶性给药系统的靶向

26、性可由以下三个参数评价靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价:1.相对摄取率（相对摄取率（re）2.靶向效率靶向效率（te）3.峰浓度比峰浓度比（Ce）1相对摄取率相对摄取率(re)re=(AUCi)p(AUCi)s 式中：式中：AUCAUCi i是由浓度是由浓度-时间曲线求得的第时间曲线求得的第i i个器官或个器官或组织的药时曲线下面积，脚标组织的药时曲线下面积，脚标p p和和s s分别表示药物制分别表示药物制剂及药物溶液。剂及药物溶液。re大于大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无

27、靶向性。表示无靶向性。2靶向效率靶向效率(te)te=(AUC)靶靶(AUC)非靶非靶式式中中：te值值表表示示药药物物制制剂剂或或药药物物溶溶液液对对靶靶器器官官的的选选择择性。性。te值值大大于于1表表示示药药物物制制剂剂对对靶靶器器官官比比某某非非靶靶器器官官有有选选择性；择性；te值愈大，选择性愈强；值愈大，选择性愈强；药药物物制制剂剂te值值与与药药物物溶溶液液的的te值值相相比比，说说明明药药物物制制剂剂靶向性增加的倍数。靶向性增加的倍数。3峰浓度比峰浓度比(Ce)Ce=(Cmax)p(Cmax)s 式式中中：Cmax为为峰峰浓浓度度，每每个个组组织织或或器器官官中中的的Ce值值表

28、明药物制剂变更药物分布的效果表明药物制剂变更药物分布的效果 Ce值愈大，表明变更药物分布的效果愈明显。值愈大，表明变更药物分布的效果愈明显。四、靶向制剂的发展趋势四、靶向制剂的发展趋势TDDS的探讨是本世纪后期医药学领域的一的探讨是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。个热门领域。将药物通过与单克隆抗体交联将药物通过与单克隆抗体交联对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶向作用的前体药物制成具有靶向作用的前体药物是目前是目前TDDS的重要探讨思路。的重要探讨思路。TODDS四、靶向制剂的发展趋势四、靶向制剂的发展趋势基因治疗（基因治疗（gene ther

29、apy）是近年来发展起）是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异样基因的来的一种补充人体缺失基因或关闭异样基因的新疗法，新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。探讨携带治疗基因片段或杂合体重组探讨携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，质粒，保持其不被核酸酶降解，顺当地转导入人体靶保持其不被核酸酶降解，顺当地转导入人体靶位的载体将是位的载体将是21世纪初靶向给药制剂探讨领域世纪初靶向给药制剂探讨领域的重要课题。的重要课题。TODDS 目前：目前：TDDS正在由器官水平向

30、细胞水平和分子水平发展；正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由由TDDS的构建探讨向功能探讨、机理探讨和体内过程探的构建探讨向功能探讨、机理探讨和体内过程探讨发展；讨发展；由基础探讨和应用基础探讨向应用开发探讨发展。由基础探讨和应用基础探讨向应用开发探讨发展。TODDS 目前：目前：如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的探讨正日益增

31、药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的探讨正日益增多。多。在不久的将来，靶向药物转运系统确定会在世界上大部分在不久的将来，靶向药物转运系统确定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。国家内广泛应用并占主导地位。TODDS其次节其次节 靶向制剂设计的靶向制剂设计的 生物学基础生物学基础1。细胞生物学基础细胞生物学基础 细胞摄取细胞摄取 通过上皮屏障通过上皮屏障 外迁外迁 淋巴摄取淋巴摄取2。药动学和药效学基础药动学和药效学基础IntroductionTODDSTODDS的概念是的概念是EhrlichPEhrlichP在在19061906年提出的。年提出的。近近100100年来，由于长期对疾病相

32、识的局限和未年来，由于长期对疾病相识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物的作用机能在细胞水平和分子水平上了解药物的作用机理，以及理，以及TODDSTODDS的载体材料和制备方面的困难，的载体材料和制备方面的困难，直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速发展，才使面的飞速发展，才使TODDSTODDS的发绽开拓了新天的发绽开拓了新天地。地。自自2020世纪世纪8080年头初以来，人们起先比较全面地年头初以来，人们起先比较全面地探讨探讨TODDSTODDS，包括其制法、性质、体内分布、，包括其制法、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒性。靶向

33、性评价以及药效与毒性。19931993年年FlorenceATFlorenceAT创办了创办了Jorunal of Jorunal of Drug TargetingDrug Targeting，特地刊载，特地刊载TODDSTODDS的探探讨的探探讨文，促进了医药界对文，促进了医药界对TODDSTODDS的重视和深化探讨。的重视和深化探讨。一、细胞生物学基础一、细胞生物学基础药物的靶向传递一般有三个途径。药物的靶向传递一般有三个途径。一一 是应用生物活性剂是应用生物活性剂(如单克隆抗体如单克隆抗体)选择选择性地将药物带到体内特定部位性地将药物带到体内特定部位(主动靶向途径主动靶向途径)；二二

34、是将活性药物设计成药理惰性的形式，是将活性药物设计成药理惰性的形式，当其到达病变部位后，在化学或酶反应的作用当其到达病变部位后，在化学或酶反应的作用下药物被活化而起效下药物被活化而起效(前药途经前药途经)；三三 是利用生物惰性的大分子载体系统，干是利用生物惰性的大分子载体系统，干脆将药物带到体内特定部位积累、释放并发挥脆将药物带到体内特定部位积累、释放并发挥作用作用(被动靶向途径被动靶向途径)。不管接受哪种途径，不管接受哪种途径，TODDSTODDS的治疗效果都的治疗效果都取决于：取决于：药物本身的药理活性药物本身的药理活性在靶位的积累量在靶位的积累量在靶位的滞留时间在靶位的滞留时间如何提高如

35、何提高靶位的积靶位的积累量和滞累量和滞留时间？留时间？微粒给药系统在血液循环中的命运微粒给药系统在血液循环中的命运微粒系统给药后微粒系统给药后在血液中分布在血液中分布与血液中与血液中单核单核-吞噬细胞系统的巨噬吞噬细胞系统的巨噬细胞细胞体内的单核巨噬细胞的吞噬体内的单核巨噬细胞的吞噬有关物质有关物质血浆蛋白的结合血浆蛋白的结合酶的降解酶的降解粒径的大小粒径的大小发生相互作用，依据发生相互作用，依据转运到靶部位。转运到靶部位。表面性质等表面性质等药物到达靶位的药物到达靶位的 解剖学和药理学途径解剖学和药理学途径靶位靶位血细胞血细胞（细胞外的细胞）（细胞外的细胞）血管内皮细胞血管内皮细胞细胞间隙细

36、胞间隙（血管外（血管外/细胞外）细胞外）组织细胞内组织细胞内（血管外（血管外/细胞内）细胞内）给药部位细胞给药部位细胞（上皮）（上皮）血管内靶位血管内靶位血管外靶位血管外靶位靶位：靶位：给药部位细胞给药部位细胞到达靶位途径到达靶位途径给药部位给药部位滞留在局部滞留在局部通过给药部位通过给药部位进入血液循环进入血液循环被动扩散被动扩散主动转运主动转运到达靶位途径到达靶位途径滞留在给药部位局部滞留在给药部位局部主动转运主动转运被动扩散被动扩散Microparticles粘附粘附内吞内吞 释放释放游离药物游离药物内吞内吞主动识别主动识别药物释放药物释放靶位：靶位：血管内靶位血管内靶位到达靶位途径到达

37、靶位途径通过给药部位进入血液循环通过给药部位进入血液循环滞留在血管中滞留在血管中血细胞血细胞（细胞外的细胞）（细胞外的细胞）血管内皮细胞血管内皮细胞随血液循环进行组织分布随血液循环进行组织分布靶位：靶位：血管内靶位血管内靶位到达靶位途径到达靶位途径滞留在血管中靶向制剂滞留在血管中靶向制剂血细胞血细胞（细胞外的细胞）（细胞外的细胞）血管内皮细胞血管内皮细胞主动细胞识别主动细胞识别被动扩散被动扩散内吞内吞药物释放药物释放药物释放药物释放主动转运主动转运被动扩散被动扩散Microparticles粘附粘附内吞内吞 释放释放游离药物游离药物选择靶向因子选择靶向因子确定靶点确定靶点到达靶位途径到达靶位途

38、径血管内皮细胞血管内皮细胞药物释放药物释放内吞内吞特殊内皮细胞受体特殊内皮细胞受体病变内皮细胞受体病变内皮细胞受体主动转运受体主动转运受体到达靶位途径到达靶位途径靶位：靶位：血管外靶位血管外靶位通过给药部位进入血液循环通过给药部位进入血液循环随血液循环进行组织分布随血液循环进行组织分布组织细胞内组织细胞内（血管外（血管外/细胞内）细胞内）细胞间隙细胞间隙（血管外（血管外/细胞外）细胞外）穿过血管上皮穿过血管上皮靶位：靶位：细胞间隙细胞间隙 （血管外（血管外/细胞外）细胞外）到达靶位途径到达靶位途径穿过血管上皮到达组织间隙穿过血管上皮到达组织间隙主动识别主动识别滞留在组织中滞留在组织中药物释放药

39、物释放药物释放药物释放靶位：靶位：细胞细胞细胞细胞 （血管外（血管外/细胞内）细胞内）到达靶位途径到达靶位途径穿过细胞上皮穿过细胞上皮主动转运主动转运被动扩散被动扩散Microparticles粘附粘附内吞内吞 释放释放游离药物游离药物药物释放药物释放内吞内吞 总结总结通通过过主主动动或或被被动动方方式式药药物物能能选选择择性性地地接接近其药理学受体并与之发生作用。近其药理学受体并与之发生作用。通通过过细细胞胞受受体体对对配配体体或或抗抗体体的的识识别别作作用用而而接接近近体体内内的的特特定定细细胞胞、组组织织或或器器官官的的方方式式为为主主动动途途径。径。被被动动过过程程有有赖赖于于药药物物

40、-载载体体系系统统在在体体内内的的正正常常分布模式分布模式到达靶位途径到达靶位途径TODDSTODDS的体内分布的体内分布微粒给药系统如各种微球、脂质体、纳米粒、乳微粒给药系统如各种微球、脂质体、纳米粒、乳剂等剂等的粒径可以从数十个纳米至数十个微米不的粒径可以从数十个纳米至数十个微米不等。由于微粒粒径很小，以及所运用的载体材等。由于微粒粒径很小，以及所运用的载体材料的特性，导致微粒给药系统在体内分布有其料的特性，导致微粒给药系统在体内分布有其特殊性，或者说微粒给药系统变更了药物原有特殊性，或者说微粒给药系统变更了药物原有的体内分布特性。的体内分布特性。被动靶向性被动靶向性 分类探讨分类探讨细胞

41、摄取细胞摄取通过上皮屏障通过上皮屏障外迁外迁淋巴摄取淋巴摄取确确定定药药物物靶靶向向传传递递的的各各种种生生物物学学过过程程和和因因素素 一一 细胞摄取细胞摄取低分子量药物通过简洁扩散进入或通过各种细低分子量药物通过简洁扩散进入或通过各种细胞。胞。TODDSTODDS通常由大分子集合体组成，不能通通常由大分子集合体组成，不能通过简洁扩散进入细胞，而是通过内吞作用进入过简洁扩散进入细胞，而是通过内吞作用进入胞内。胞内。内吞作用分为吞噬作用和吞饮作用内吞作用分为吞噬作用和吞饮作用吞噬作用指捕获颗粒状物质，而吞饮作用适用吞噬作用指捕获颗粒状物质，而吞饮作用适用于液体的捕获。于液体的捕获。确定靶向的确

42、定靶向的生物学因素生物学因素细胞对药物的吞噬和吞饮摄取细胞对药物的吞噬和吞饮摄取 吞噬作用吞噬作用吞噬作用由单核巨噬细胞系统吞噬作用由单核巨噬细胞系统(MPS)(MPS)的吞的吞噬细胞来完成。噬细胞来完成。这一过程由细胞吸附的血液中的特殊物这一过程由细胞吸附的血液中的特殊物质质(如免疫球蛋白如免疫球蛋白IgGIgG和补体和补体C3bC3b，这些成，这些成分又称为调理素分又称为调理素)和巨噬细胞上的相关受和巨噬细胞上的相关受体介导。体介导。确定靶向的确定靶向的生物学因素生物学因素吞噬作用吞噬作用微粒的大小和表面特征确定了微粒被调理化的微粒的大小和表面特征确定了微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调

43、理化程度及被何种血浆蛋白调理化而微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理而微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化又确定了粒子以何种方式被内吞化又确定了粒子以何种方式被内吞例如，用例如，用N-N-乙基马来酰亚胺处理过的红细胞可乙基马来酰亚胺处理过的红细胞可被补体被补体C3bC3b因子调理，一旦调理化的红细胞与因子调理，一旦调理化的红细胞与膜受体接触就被吞噬。膜受体接触就被吞噬。确定靶向的确定靶向的生物学因素生物学因素吞噬作用吞噬作用微粒的大小和表面特征确定了微粒被调理化的微粒的大小和表面特征确定了微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化程度及被何种血浆蛋白调理化亲水性强的微粒调理化程度比疏水性粒

44、子的调亲水性强的微粒调理化程度比疏水性粒子的调理化程度更低，因而被吞噬摄取的量也更少理化程度更低，因而被吞噬摄取的量也更少 PEG化确定靶向的确定靶向的生物学因素生物学因素吞饮作用吞饮作用与吞噬作用相比，吞饮作用更普遍，几与吞噬作用相比，吞饮作用更普遍，几乎存在于全部细胞中乎存在于全部细胞中(包括吞噬细胞包括吞噬细胞)。另外，吞噬须要血清调理素介导，而吞另外，吞噬须要血清调理素介导，而吞饮不须要任何外部刺激。饮不须要任何外部刺激。吞饮是大分子通过吸附结合到细胞膜表吞饮是大分子通过吸附结合到细胞膜表面被内化的过程。面被内化的过程。确定靶向的确定靶向的生物学因素生物学因素吞饮作用吞饮作用大分子附着

45、到一般细胞表面的随意位点大分子附着到一般细胞表面的随意位点而内化的过程，称为简洁的非特异性吞而内化的过程，称为简洁的非特异性吞饮作用；饮作用；假如结合到细胞表面特异性受体而内化假如结合到细胞表面特异性受体而内化的过程，则称为受体介导的吞饮作用。的过程，则称为受体介导的吞饮作用。确定靶向的确定靶向的生物学因素生物学因素吞饮作用吞饮作用非非特特异异性性的的吞吞饮饮摄摄取取取取决决于于被被吞吞饮饮物物质质的的粒粒子子大小大小(分子量和构型分子量和构型)、电荷、疏水性。、电荷、疏水性。对对聚聚阳阳离离子子大大分分子子的的吞吞饮饮摄摄取取量量高高于于对对中中性性大大分子或阴离子大分子的摄取量。分子或阴离

46、子大分子的摄取量。细细胞胞的的吞吞饮饮摄摄取取速速率率随随被被吞吞饮饮物物质质的的疏疏水水性性的的增增加加而而增增高高。被被吞吞饮饮物物质质的的分分子子体体积积愈愈大大愈愈不不利于其跨膜转移。利于其跨膜转移。确定靶向的确定靶向的生物学因素生物学因素吞饮作用吞饮作用受受体体介介导导的的内内吞吞摄摄取取是是由由多多种种生生理理配配体体对受体的识别作用来实现的对受体的识别作用来实现的这这些些配配体体包包括括代代谢谢物物、激激素素、免免疫疫球球蛋蛋白白和和病病原原体体(如如病病毒毒、细细菌菌和和植植物物毒毒素素)等。等。确定靶向的确定靶向的生物学因素生物学因素 通过上皮屏障通过上皮屏障药物跨越上皮障碍

47、的转运途径有被动扩散、主动吸取、药物跨越上皮障碍的转运途径有被动扩散、主动吸取、易化扩散、选择性和非选择性细胞内吞作用。易化扩散、选择性和非选择性细胞内吞作用。此外，极性物质还能经扩散通过上皮细胞间的紧密连此外，极性物质还能经扩散通过上皮细胞间的紧密连接接(细胞旁路途径细胞旁路途径)。有证据表明大分子物质有证据表明大分子物质(微粒状的和可溶性的微粒状的和可溶性的)，包括，包括肽类和蛋白质，给药后同样能通过以上途径，进入全肽类和蛋白质，给药后同样能通过以上途径，进入全身循环。身循环。确定靶向的确定靶向的生物学因素生物学因素生物药剂学生物药剂学 外迁外迁药物透过血管的转运过程称为药物透过血管的转运

48、过程称为“外迁外迁”(亦称外渗亦称外渗)，外迁外迁受控于毛细血管壁的透过性。受控于毛细血管壁的透过性。确定靶向的确定靶向的生物学因素生物学因素生物药剂学生物药剂学淋巴摄取淋巴摄取药药物物分分子子从从血血管管内内透透出出后后，有有两两条条途途径径可可被被重重吸取入血：吸取入血：一一是是干干脆脆通通过过扩扩大大的的后后毛毛细细血血管管内内皮皮细细胞胞窗窗孔孔，被被重重吸吸取取入入血血(已已在在大大多多数数组组织织中中发发觉觉该该现现象象)；另另一一途途径径是是通通过过进进入入淋淋巴巴系系统统，与与淋淋巴巴液液一一起起回到血循环中回到血循环中 确定靶向的确定靶向的生物学因素生物学因素淋巴循环与血循环

49、之间的关系淋巴循环与血循环之间的关系 淋巴摄取淋巴摄取影影响响淋淋巴巴摄摄取取因因素素包包括括：粒粒子子的的粒粒径径和和表表面面特特征征、制制剂剂介介质质、间间隙隙液液体体的的组组成成和和pHpH、以以及及间间隙组织疾病等隙组织疾病等 小小于于30nm30nm的的可可溶溶性性大大分分子子能能够够进进入入淋淋巴巴系系统统，而而大大于于50nm50nm的的粒粒子子则则留留在在间间隙隙里里充充当当缓缓释释库库。设设计计制制剂剂时时，脂脂质质、油油和和表表面面荷荷负负电电物物质质的的运运用几乎均有助于淋巴系统对粒子的吸取。用几乎均有助于淋巴系统对粒子的吸取。确定靶向的确定靶向的生物学因素生物学因素二二

50、 药动学和药效学基础药动学和药效学基础确定药物在靶位有效性的因素包括：确定药物在靶位有效性的因素包括：TODDSTODDS进入血浆的速率；进入血浆的速率；TODDSTODDS在治疗部位的分布；在治疗部位的分布；活性药物在治疗部位从活性药物在治疗部位从TODDSTODDS中的释放；中的释放；TODDSTODDS和游离药物在靶位的清除；和游离药物在靶位的清除；TODOSTODOS和游离药物从治疗部位向非治疗部位和游离药物从治疗部位向非治疗部位的扩散或转移；的扩散或转移；血液和淋巴液在靶位点的流淌。血液和淋巴液在靶位点的流淌。确定靶向的确定靶向的生物学因素生物学因素靶向给药系统的三室药动学模型靶向给