静脉铁剂安全性研究新进展.ppt

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1、 静脉铁剂安全性研究进展静脉铁剂安全性研究进展刘述文刘述文301医院肾科医院肾科1 静脉铁剂的发展历史静脉铁剂的发展历史19501950年代早期：年代早期：大分子右旋糖酐铁上市大分子右旋糖酐铁上市(目前在欧美已没有目前在欧美已没有销售销售)19501950年代：葡萄糖酸铁在欧洲上市年代：葡萄糖酸铁在欧洲上市(商品名：商品名：Ferrlecit)Ferrlecit)19501950年代：蔗糖铁上市年代：蔗糖铁上市(商品名：商品名：VenoferVenofer维乐福维乐福)19921992年：低分子右旋糖酐铁面世年：低分子右旋糖酐铁面世-Infed Infed 在美国上市在美国上市20012001

2、年：低分子右旋糖酐铁年：低分子右旋糖酐铁-Cosmofer-Cosmofer在欧洲上市在欧洲上市20032003年：科莫非在中国上市年：科莫非在中国上市(目前已在目前已在160160家医院使用家医院使用)CosmoferCosmofer目前已在全球目前已在全球4545个国家上市个国家上市2 静脉铁剂的常见不良反应静脉铁剂的常见不良反应荨麻疹荨麻疹瘙痒瘙痒支气管痉挛支气管痉挛气短气短咳嗽咳嗽胸背痛胸背痛恶心、呕吐恶心、呕吐低血压低血压腹泻腹泻头痛头痛3 静脉铁剂过敏反应的发生机理静脉铁剂过敏反应的发生机理目前临床常用的静脉铁剂均可引起急性不良反应，包括合并或不合并其他症状的低血压低血压，个别患者

3、反应严重。其原因尚未完全清楚，其中可能存在免疫机制（肥大细胞介导的引起类似过敏反应的临床表现）。静脉铁剂可能释放具有生物活性的游离铁至血液循环中引发氧化应激反应和低血压（不稳定或游离铁反应）。发病机制可能因为剂型而有所不同，右旋糖酐铁较易引发过敏样反应，非右旋糖酐铁则是更多导致不稳定或游离铁反应。Kidney Disease Outcome Quality Initiative（K-DOQI)慢性肾衰患者健康状况的治疗指南4 CosmoFer1科莫非Venofer2维乐福Ferrlecit US3Dexferrum US4铁复合物的稳定性铁复合物的稳定性高高中中低低高高铁离子直接转化为转铁铁离

4、子直接转化为转铁蛋白蛋白5 5不转化不转化转化转化转化，但是与转化，但是与FerrlecitFerrlecits SPCs SPC不不一致一致不转化不转化转铁蛋白达饱和的风险转铁蛋白达饱和的风险5 5无无有有有有无无T T20 hrs.20 hrs.6 hr.6 hr.1 hr.1 hr.9.4-87.4 hours(9.4-87.4 hours(平平均均 58.9 hr.)58.9 hr.)标准剂量标准剂量不稀释不稀释.给药给药.速度速度100-200 mg100-200 mg0.2 ml/min(10 0.2 ml/min(10 min)min)100 mg100 mg1 ml/ml(5

5、min)1 ml/ml(5 min)125 mg125 mg1 ml/min(10 min)1 ml/min(10 min)100 mg100 mg1 ml/min1 ml/min最大剂量最大剂量给药速度给药速度20 mg/kg 20 mg/kg 根据体重根据体重4-6 hrs.4-6 hrs.200 mg200 mg6 6 1 ml/ml(10 min)1 ml/ml(10 min)125 mg125 mg1 hrs.1 hrs.100 mg100 mg1 ml/min1 ml/min肌肉注射的可能性肌肉注射的可能性有有无无无无有有可能的可能的/批准的药剂输注批准的药剂输注总量总量有有无无无

6、无无无1)CosmoFer的丹麦SPC.2)Venofer的丹麦SPC.3)Ferrlecit美国说明书信息.4)Dexferrum美国说明书信息.5)Agarwal R.Kidney Int.2004 Sep;66(3):1139-44.6)美国说明信息中有一个弱势主张支持500mg剂量输注3.5-4 hours以上。静脉铁剂比较静脉铁剂比较5 不同静脉铁剂的安全性不同静脉铁剂的安全性蔗糖铁和低分子右旋糖酐铁的致敏强度是蔗糖铁和低分子右旋糖酐铁的致敏强度是否存在差异？否存在差异？静脉铁剂在血液透析患者应用的耐受性和静脉铁剂在血液透析患者应用的耐受性和疗效如何？疗效如何？游离铁释放和氧化应激反

7、应的关系？游离铁释放和氧化应激反应的关系？6 Is There a Difference between the Allergic Potencies of the Iron Sucrose and Low Molecular Weight Iron DextranSav T,Tokgoz B and Sipahioglu MH.Renal Failure 2007;29:423-426蔗糖铁和低分子右旋糖酐铁的致敏强度是否存在差异？7 60例例ESRD患者随机分组患者随机分组 右旋糖酐铁，右旋糖酐铁，n=30；蔗糖铁，；蔗糖铁，n=30初次随访初次随访15分钟内给予低分子量右旋糖酐铁和蔗糖铁

8、分钟内给予低分子量右旋糖酐铁和蔗糖铁25mg，如果此剂量，如果此剂量耐受良好，耐受良好，75mg铁稀释于铁稀释于100ml生理盐水，生理盐水，30分钟完成给药分钟完成给药Sav T,Tokgoz B and Sipahioglu MH.Renal Failure 2007;29:423-4268 低分子右旋糖低分子右旋糖酐铁酐铁蔗糖蔗糖铁铁n%n%瘙痒瘙痒13.313.3呼吸困呼吸困难难13.313.3胸痛胸痛13.300恶恶心心413.3413.3低血低血压压13.326.7肿胀肿胀13.313.3腹泻腹泻0013.3头头痛痛26.7310.0低分子右旋糖酐铁与蔗糖铁的致敏性无显著差异低分子

9、右旋糖酐铁与蔗糖铁的致敏性无显著差异9 右旋糖酐铁引起的严重不良事件主要来自高分子量制剂右旋糖酐铁引起的严重不良事件主要来自高分子量制剂低分子右旋糖酐铁的安全性与蔗糖铁相似低分子右旋糖酐铁的安全性与蔗糖铁相似超过超过500mg/500mg/次的总剂量给药方法次的总剂量给药方法推荐使用低分子右推荐使用低分子右旋糖酐铁旋糖酐铁 10 Tolerability and efficacy of parenteral iron therapy in hemodialysis patients,a comparison of preparationsMoniem KA,Bhandari S.TATM(20

10、07);9:37-42静脉铁剂在血液透析患者应用的耐受性和疗效11 研究方法：研究方法：两项研究在肾病患者中进行，初期研究为回两项研究在肾病患者中进行，初期研究为回顾性研究，共顾性研究，共144144名患者接受名患者接受CosmoferCosmofer，110110名名患者接受患者接受VenoferVenofer。对稳定的血液透析患者进行了另一项前瞻性对稳定的血液透析患者进行了另一项前瞻性交叉试验，入组患者为交叉试验，入组患者为3939名稳定的血液透析病名稳定的血液透析病人。人。12 疗效观察结果疗效观察结果Moniem KA,Bhandari S.TATM(2007);9:37-42平均血红

11、蛋白（平均血红蛋白（g/dlg/dl），平均铁蛋白（），平均铁蛋白（10ug/L10ug/L）和平均促红细胞生成素（）和平均促红细胞生成素（EPOEPO）剂量（）剂量（100100单位）在单位）在给药前的基础值，改用给药前的基础值，改用CosmoferCosmofer治疗后的值和再次采用治疗后的值和再次采用VenoferVenofer治疗后的值，在给药前和第一次改治疗后的值，在给药前和第一次改用用CosmoferCosmofer治疗时没有显著性差异，但是治疗时没有显著性差异，但是在在CosmoferCosmofer治疗后再次采用治疗后再次采用VenoferVenofer治疗，血清铁蛋白与治疗，

12、血清铁蛋白与基础值和基础值和CosmoferCosmofer治疗后相比有显著改善。治疗后相比有显著改善。13 观察性研究结果观察性研究结果 观察性研究，观察性研究，9 9例共发生例共发生1515起反应，无过敏性发作起反应，无过敏性发作 VenoferVenofer组组6 6例：例：3 3例腹泻，例腹泻，4 4例头痛例头痛 CosmoFerCosmoFer 5 5例：例：1 1例嘴唇麻刺感及轻度胸痛，例嘴唇麻刺感及轻度胸痛，1 1例潮红和麻刺感，例潮红和麻刺感，1 1例腹泻及呕吐，例腹泻及呕吐，1 1例头痛和腹泻，例头痛和腹泻，1 1例仅发生头痛例仅发生头痛 2 2例对例对2 2种制剂均发生头痛

13、，其中种制剂均发生头痛，其中1 1例还发生腹泻例还发生腹泻 14 前瞻性研究结果前瞻性研究结果前瞻性研究中，前瞻性研究中，8 8名患者共发名患者共发生生1313起反应，起反应，8 8起发生于接受起发生于接受CosmoFerCosmoFer的患者（的患者（4 4名），名），5 5起发生于接受起发生于接受VenoferVenofer的患者的患者（4 4名）。名）。1 1名患者对名患者对2 2种铁剂种铁剂发生相似的不良反应。发生相似的不良反应。记录的不良反应都为轻度。记录的不良反应都为轻度。15 结论：结论：两种制剂的副反应无显著性差异，且未发生两种制剂的副反应无显著性差异，且未发生过敏反应。过敏反

14、应。对定期血液透析患者进行的前瞻性交叉试验对定期血液透析患者进行的前瞻性交叉试验发现，当给予相同剂量的发现，当给予相同剂量的EPOEPO时，两种制剂维时，两种制剂维持铁蛋白和血红蛋白水平的效力相同。持铁蛋白和血红蛋白水平的效力相同。低分子右旋糖酐铁的药物动力学特征允许其低分子右旋糖酐铁的药物动力学特征允许其以大剂量作总剂量输注，很适合透析前患者和以大剂量作总剂量输注，很适合透析前患者和腹膜透析患者。腹膜透析患者。16 静脉铁剂和氧化应激反应静脉铁剂和氧化应激反应17 CosmoFer1科莫非Venofer2维乐福Ferrlecit US3Dexferrum US4铁复合物的稳定性铁复合物的稳定

15、性高高中中低低高高铁离子直接转化为转铁铁离子直接转化为转铁蛋白蛋白5 5不转化不转化转化转化转化，但是与转化，但是与FerrlecitFerrlecits SPCs SPC不不一致一致不转化不转化转铁蛋白达饱和的风险转铁蛋白达饱和的风险5 5无无有有有有无无T T20 hrs.20 hrs.6 hr.6 hr.1 hr.1 hr.9.4-87.4 hours(9.4-87.4 hours(平平均均 58.9 hr.)58.9 hr.)标准剂量标准剂量不稀释不稀释.给药给药.速度速度100-200 mg100-200 mg0.2 ml/min(10 0.2 ml/min(10 min)min)1

16、00 mg100 mg1 ml/ml(5 min)1 ml/ml(5 min)125 mg125 mg1 ml/min(10 min)1 ml/min(10 min)100 mg100 mg1 ml/min1 ml/min最大剂量最大剂量给药速度给药速度20 mg/kg 20 mg/kg 根据体重根据体重4-6 hrs.4-6 hrs.200 mg200 mg6 6 1 ml/ml(10 min)1 ml/ml(10 min)125 mg125 mg1 hrs.1 hrs.100 mg100 mg1 ml/min1 ml/min肌肉注射的可能性肌肉注射的可能性有有无无无无有有可能的可能的/批准

17、的药剂输注批准的药剂输注总量总量有有无无无无无无1)CosmoFer的丹麦SPC.2)Venofer的丹麦SPC.3)Ferrlecit美国说明书信息.4)Dexferrum美国说明书信息.5)Agarwal R.Kidney Int.2004 Sep;66(3):1139-44.6)美国说明信息中有一个弱势主张支持500mg剂量输注3.5-4 hours以上。铁复合物的稳定性铁复合物的稳定性18 铁核心及保护性糖基外壳越小，被转铁蛋白利用的比例越高，可以释放铁核心及保护性糖基外壳越小，被转铁蛋白利用的比例越高，可以释放铁元素的表面积就越大，体外释放具有氧化还原活性的铁越多。铁元素的表面积就越

18、大，体外释放具有氧化还原活性的铁越多。右旋糖酐铁的保护作用的糖基最大，能将和铁相关的脂质过氧化反应减右旋糖酐铁的保护作用的糖基最大，能将和铁相关的脂质过氧化反应减少少25%25%。右旋糖酐铁蔗糖铁葡萄糖酸铁游离铁的释放量和氧化应激反应程度与铁剂核心大小及颗粒大小有关19 游离铁的潜在影响游离铁的潜在影响氧化反应对组织的损伤氧化反应对组织的损伤进行性动脉粥样硬化进行性动脉粥样硬化细菌增长的可能细菌增长的可能静脉铁剂必须严格杜绝游离铁的释放！20 静脉铁剂和氧化反应静脉铁剂和氧化反应*所有的铁剂都可能发生氧化反应。所有的铁剂都可能发生氧化反应。铁剂的安全性：铁剂的安全性：寡糖铁寡糖铁右旋糖酐铁右旋

19、糖酐铁葡萄糖酸铁葡萄糖酸铁蔗糖铁蔗糖铁*Zager R et al.Am J Kidney Dis 2002 Jul;40(1):90-103 21 蔗糖铁和氧化应激反应蔗糖铁和氧化应激反应*2020位健康的自愿者接受蔗糖铁治疗位健康的自愿者接受蔗糖铁治疗（100100mg/60minmg/60min）非转铁蛋白结合的铁增加非转铁蛋白结合的铁增加400%400%非常明显地减少流量相关的血管舒张非常明显地减少流量相关的血管舒张过氧化物增加过氧化物增加53%-70%53%-70%*Rooyakkers T et al.Eur J Clin Invest 2002 Mar;32 Suppl 1:9-

20、16.22 蔗糖铁和氧化应激反应蔗糖铁和氧化应激反应Rooyakkers T et al.Eur J Clin Invest 2002 Mar;32 Suppl 1:9-16.非转铁蛋白结合非转铁蛋白结合铁（铁（NTBINTBI）氧自由基活性氧自由基活性 血流介导的血血流介导的血管舒张（管舒张（FMDFMD）23 三种铁剂对血透患者氧化应激的影响Barton A.Pharmacotherapy 2007;27(3):343-35024 前瞻性、开放性交叉试验前瞻性、开放性交叉试验 1212例行动自由血液透析患者例行动自由血液透析患者 随机分组，随机分组，100mg100mg右旋糖酐铁、葡萄糖酸

21、铁、右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁、蔗糖铁，治疗蔗糖铁，治疗2 2周周Barton A.Pharmacotherapy 2007;27(3):343-350实验设计实验设计25 转铁蛋白饱和度比较转铁蛋白饱和度比较Barton A.Pharmacotherapy 2007;27(3):343-350和蔗糖铁相比，右旋糖酐铁组转铁蛋白饱和度均控制在正常范围以内，和蔗糖铁相比，右旋糖酐铁组转铁蛋白饱和度均控制在正常范围以内，引起过饱和的危险性更低引起过饱和的危险性更低SFG:葡萄酸铁，葡萄酸铁，IS（蔗糖铁），（蔗糖铁），ID（右旋糖酐铁）（右旋糖酐铁）26 非转铁蛋白结合铁比较Barton A.Phar

22、macotherapy 2007;27(3):343-350和蔗糖铁相比，右旋糖酐铁组非转铁蛋白结合铁更少和蔗糖铁相比，右旋糖酐铁组非转铁蛋白结合铁更少SFG:葡萄酸铁，葡萄酸铁，IS（蔗糖铁），（蔗糖铁），ID（右旋糖酐铁）（右旋糖酐铁）27 非转铁蛋白结合铁可催化有害的氧化应激反应。非转铁蛋白结合铁可催化有害的氧化应激反应。分子量最小的、最不稳定的静脉铁制剂（葡萄糖酸铁和蔗糖分子量最小的、最不稳定的静脉铁制剂（葡萄糖酸铁和蔗糖铁），更容易使转铁蛋白过饱和而造成非转铁蛋白结合铁的铁），更容易使转铁蛋白过饱和而造成非转铁蛋白结合铁的出现。出现。右旋糖酐铁是一种十分稳定的铁碳水化合物复合物，与葡

23、萄右旋糖酐铁是一种十分稳定的铁碳水化合物复合物，与葡萄糖酸铁和蔗糖铁相比，产生的非转铁蛋白结合铁最少。糖酸铁和蔗糖铁相比，产生的非转铁蛋白结合铁最少。使用葡萄糖酸铁钠和蔗糖铁后产生的脂质过氧化反应也较右使用葡萄糖酸铁钠和蔗糖铁后产生的脂质过氧化反应也较右旋糖酐铁多。旋糖酐铁多。结结 论论Barton A.Pharmacotherapy 2007;27(3):343-35028 CosmoFerCosmoFer -低分子右旋糖酐铁低分子右旋糖酐铁由丹麦由丹麦NeboNebo公司生产。公司生产。采用独特的制造工艺，是真正的低分子右旋糖酐铁注射液。采用独特的制造工艺，是真正的低分子右旋糖酐铁注射液。

24、CosmoFerCosmoFer 的不良事件显著少于高分子量右旋糖酐铁。的不良事件显著少于高分子量右旋糖酐铁。在在19921992年获得美国年获得美国FDAFDA的批准，可同时用于肌肉和静脉给药的右旋糖的批准，可同时用于肌肉和静脉给药的右旋糖酐铁注射液。酐铁注射液。在过去的在过去的1010余年中，共有余年中，共有6 6千万支科莫非千万支科莫非 被安全处方。被安全处方。拥有长久的临床应用历史、大量的处方和临床文献。拥有长久的临床应用历史、大量的处方和临床文献。在同类右旋糖酐铁注射液中安全性最高。在同类右旋糖酐铁注射液中安全性最高。透析病人同时应用透析病人同时应用EPOEPO和科莫非时，可减少和科

25、莫非时，可减少37%-46%37%-46%的的EPOEPO的剂量。的剂量。CosmoFerCosmoFer 为一种紧密结合的铁复合物，比蔗糖铁和为一种紧密结合的铁复合物，比蔗糖铁和葡萄糖酸铁葡萄糖酸铁更稳更稳定定，引起中毒的可能性更小。引起中毒的可能性更小。29 给药方式给药方式肌肉注射：无须稀释，直接应用。肌肉注射：无须稀释，直接应用。静脉注射：应缓慢注射（静脉注射：应缓慢注射（0.2ml/min0.2ml/min），宜稀释至），宜稀释至101020ml 0.9%20ml 0.9%氯化钠或氯化钠或5%5%葡萄糖溶液中。葡萄糖溶液中。静脉滴注：稀释至静脉滴注：稀释至100100200ml 0.9%200ml 0.9%氯化钠或氯化钠或5%5%葡萄糖溶液中，给葡萄糖溶液中，给药时间药时间15153030分钟。分钟。静滴是较受欢迎的给药途径，因为这种给药静滴是较受欢迎的给药途径，因为这种给药方法有助于降低低血压发生的风险。方法有助于降低低血压发生的风险。低血压在接受静脉铁剂治疗低血压在接受静脉铁剂治疗中是报导最多的不良反应。中是报导最多的不良反应。30