诺和力早期应用的益处.ppt

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1、诺和力诺和力早期应用的益处早期应用的益处T2DM患者的患者的细胞功能缺陷细胞功能缺陷1GLP-1对胰岛对胰岛细胞的作用细胞的作用2早期应用诺和力早期应用诺和力可延缓可延缓T2DM进展进展3主要内容主要内容2型糖尿病患者的型糖尿病患者的细胞功能逐渐减退细胞功能逐渐减退Lebovitz.Diabetes Reviews 1999;7:13953(UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958)HOMA:动态模型评估诊断糖尿病诊断糖尿病诊断的时间（年）诊断的时间（年）诊断前的诊断前的细胞功能细胞功能细胞功能细胞功能(%,HOMA-B)细胞功能减退是细胞功能减退是T2DM进展的主要原

2、因进展的主要原因Levy et al.Diabet Med 1998;15:290.距离诊断的时间距离诊断的时间(年年)诊断诊断5-7年后饮食控制失败的患者年后饮食控制失败的患者细胞功能细胞功能(HOMA-B,%)0040406060808020202460040406060胰岛素敏感性胰岛素敏感性(%)20202462型糖尿病患者的胰型糖尿病患者的胰岛结构破坏明构破坏明显Rhodes.Science 2005;307:3804 Butler et al.Diabetes 2003;52:10210;Meier et al.Diabetologia 2005;48:22218凋亡凋亡(细胞细胞

3、/胰岛胰岛)/(%细胞面积细胞面积)肥胖肥胖消瘦消瘦2型糖尿病型糖尿病无糖尿病无糖尿病2型糖尿病型糖尿病无糖尿病无糖尿病2型糖尿病患者型糖尿病患者细胞凋亡增加细胞凋亡增加6.2%6.2%正常值上限正常值上限HbAHbA1c1c 中位数中位数(%)(%)常规治疗常规治疗*时间时间(年年)罗格列酮罗格列酮格列苯脲格列苯脲二甲双胍二甲双胍胰岛素胰岛素UKPDSUKPDS6 67 78 89 9随机化后时间（年）随机化后时间（年）随机化后时间（年）随机化后时间（年）2 24 46 68 810100 07.57.58.58.56.56.5推荐治疗达标目标推荐治疗达标目标 7.0%15 mmol/L15

4、 mmol/L则加用磺脲类则加用磺脲类,胰岛素和胰岛素和/或二甲双胍或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,UKPDS,n=1704n=1704小结：小结：T2DM患者应尽早保护患者应尽早保护细胞功能细胞功能细胞功能减退是细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因型糖尿病进展的主要原因UKPDS和和ADOPT研究结果均显示，随着疾病的进展，研究结果均显示，随着疾病的进展，患者血糖水平逐渐升高，现有药物难以进行良好的控制患者血糖水平逐渐升高，现有药物难以进行良好的控制上述内容提示，应该尽早保护上述内容提示，应该尽早保护2型糖尿病患者的型糖尿病患者的细胞功细胞功能

5、，从而延缓疾病的进展能，从而延缓疾病的进展T2DM的的细胞功能缺陷细胞功能缺陷1GLP-1对胰岛对胰岛细胞的作用细胞的作用2早期应用诺和力早期应用诺和力可延缓可延缓T2DM进展进展3主要内容主要内容胰高糖素样肽胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素是重要的肠促胰素l一种由一种由31个氨基酸组成的肽链个氨基酸组成的肽链1l由由胃肠道胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原细胞分泌的胰高糖素原水解而成水解而成1l由进食刺激分泌由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间直接腔内刺激和间接神经刺激接神经刺激)21.Drucker et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:343

6、48;2.Drucker&Nauck.Lancet 2006;368:16961705GLP-1对胰岛多种细胞发挥作用对胰岛多种细胞发挥作用rskov et al.Endocrinology 1988;123:200913;Drucker et al.Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34348;Hvidberg et al.Metabolism 1994;43:1048GLP-1促促进细胞新生胞新生凋亡凋亡新生新生+GLP-1 细胞细胞GLP-1 促进体外培养的大鼠胰管细胞分化为促进体外培养的大鼠胰管细胞分化为细胞细胞1Zucker 糖尿病大鼠中，胰腺细胞的凋亡随

7、糖尿病大鼠中，胰腺细胞的凋亡随GLP-1的输注而减少的输注而减少21.Bulotta et al.J Mol Endocrinol 2002;29:34763;2.Farilla et al.Endocrinology 2002;143:4397408 在离体人胰在离体人胰岛中中GLP-1可增加胰可增加胰岛素分泌素分泌NS,无无显著性著性Farilla et al.Endocrinology 2003;144:514958 GLP-1GLP-1对照对照胰岛素胰岛素 U/ml/g第第 1 天天第第 3 天天第第 5 天天人胰人胰岛体外体外试验中中GLP-1能能够抑制抑制细胞凋亡胞凋亡Farill

8、a et al.Endocrinology 2003;144:514958 安慰剂安慰剂GLP-1第第 1天天第第 3天天第第 5天天GLP-1还具有降低体重和收缩压等降糖外作用还具有降低体重和收缩压等降糖外作用胃排空与胃酸分泌胃排空与胃酸分泌GLP-1饱食感饱食感食物摄取食物摄取收缩压收缩压体重下降体重下降1.During et al.Nat Med 2003;9:11739;2.Perry et al.J Pharmacol Exp Ther 2002;302:8818;3.Perry et al.J Neurosci Res 2003;72:60312;4.Kieffer,Habener

9、.Endocr Rev 1999;20:876913;5.Flint et al.J Clin Invest 1998;101:51520;6.Wettergren et al.Dig Dis Sci 1993;38:66573;7.Bose et al.Diabetes 2005;54:14651;8.Kavianipour et al.Peptides 2003;24:56978;9.Thrainsdottir et al.Diab Vasc Dis Res 2004;1:403;10.Nikolaidis et al.Circulation 2004;109:9625;11.Nystro

10、m et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E120915;12.Nystrom et al.Regul Pept 2005;125:1737 小结：小结：GLP-1具有多种重要生理作用具有多种重要生理作用GLP-1是一种重要的肠促胰素，能够针对胰岛多种细胞是一种重要的肠促胰素，能够针对胰岛多种细胞发挥作用发挥作用GLP-1不仅能够促进胰岛素合成和分泌，还能够抑制不仅能够促进胰岛素合成和分泌，还能够抑制细胞凋亡，增加细胞凋亡，增加细胞的量。从功能和量两方面保护胰岛细胞的量。从功能和量两方面保护胰岛细胞细胞GLP-1还能够对中枢神经系统、胃肠道和

11、心血管系统发还能够对中枢神经系统、胃肠道和心血管系统发挥作用，给患者带来降低体重和收缩压等额外的益处挥作用，给患者带来降低体重和收缩压等额外的益处T2DM的的细胞功能缺陷细胞功能缺陷1GLP-1对胰岛对胰岛细胞的作用细胞的作用2早期应用诺和力早期应用诺和力可延缓可延缓T2DM进展进展3主要内容主要内容诺和力诺和力是每日注射是每日注射1次的人次的人GLP-1类似物类似物Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:1187947369LysHis AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSe

12、rSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle Ala Trp LeuGlyValGly Arg天然人天然人 GLP-1T=1.5 2.1 分钟分钟被二肽激肽酶（被二肽激肽酶（DPP-4）降解）降解 从皮下组织缓慢吸收从皮下组织缓慢吸收 不易被不易被DPP-4降解，不从肾脏滤过降解，不从肾脏滤过 血浆半衰期长达血浆半衰期长达13小时，降糖作用小时，降糖作用24小时小时-97%氨基酸序列与人氨基酸序列与人 GLP-1 同源同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用通过酰基化与白蛋白结合；自联作用C-16 脂肪酸(棕榈酰)His AlaThrThrSerPheGlu GlyA

13、spValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle AlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽利拉鲁肽从皮下组织缓慢吸收从皮下组织缓慢吸收不易被不易被DPP-4降解降解血浆半衰期长达血浆半衰期长达13小时小时，降糖作用，降糖作用24小时小时3426诺和力诺和力的药代药效学特征的药代药效学特征吸收吸收：皮下注射后吸收较缓慢，给药后皮下注射后吸收较缓慢，给药后8-12小时达到最大浓度。小时达到最大浓度。在在1.8mg的剂量水平下，平均稳态浓度（的剂量水平下，平均稳态浓度（AUC/24）约为）约为34nmol/L分布分布：与血浆蛋白广

14、泛结合（：与血浆蛋白广泛结合（98）代谢代谢：以与大分子蛋白类似的形式代谢，无特定的消除器官：以与大分子蛋白类似的形式代谢，无特定的消除器官消除消除：消除半衰期约为：消除半衰期约为13小时。其半衰期延长主要是因为：小时。其半衰期延长主要是因为：由于分子结构的改变，诺和力由于分子结构的改变，诺和力注射后会在皮下形成注射后会在皮下形成7聚体，缓慢释放。聚体，缓慢释放。诺和力诺和力从皮下缓慢吸收后，通过酰基化与血中白蛋白结合，使其不易被从皮下缓慢吸收后，通过酰基化与血中白蛋白结合，使其不易被DPP-4降解，逐步释放游离的活性物质，从而进一步延长作用时间。降解，逐步释放游离的活性物质，从而进一步延长作

15、用时间。根据诺和力(利拉鲁肽)中文说明书诺和力诺和力具有多种重要生理作用具有多种重要生理作用动物实验动物实验诺和力诺和力葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体受体葡萄糖浓度葡萄糖浓度储存库储存库释放库释放库ATPADPGHenquin J.,Diabetes 49:17511760,2000诺和力诺和力葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体受体葡萄糖浓度葡萄糖浓度储存库储存库释放库释放库ATPADPGHenquin J.,Diabetes 49:17511760,20

16、00诺和力诺和力葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体受体葡萄糖浓度葡萄糖浓度储存库储存库释放库释放库ATPADPGHenquin J.,Diabetes 49:17511760,2000诺和力诺和力增加糖尿病增加糖尿病动物模型的物模型的细胞胞量量细胞细胞量量(mg/pancreas)ZDF 大鼠大鼠1每天两次注射，每天两次注射，6周周 研究研究05101015152020安慰剂安慰剂(n=7)利拉鲁肽利拉鲁肽(n=8)p p0.050.05p p=0.0019=0.0019150 g/kg bid02468安慰剂安慰剂(n=10

17、)利拉鲁肽利拉鲁肽(n=10)200 g/kg bid1010db/db 小鼠小鼠2每天两次注射，每天两次注射，2周周 研究研究1.Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.Data on file2.Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552.数据为均数数据为均数标准差标准差单剂量诺和力单剂量诺和力可恢复可恢复细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性Type 2 diabetes patients received a single liraglutide or placebo i

18、njection 9 h before(crossover)trialInsulin secretion was measuredLiraglutide restored beta-cell responsiveness to elevated glucose to the level of healthy volunteersT2DM患者在患者在试验试验前前9h接受一次接受一次利拉鲁肽或安慰利拉鲁肽或安慰剂注射剂注射检测胰岛素分泌情况检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽利拉鲁肽能够能够使使细胞细胞对对高血糖的反应性高血糖的反应性恢复至健恢复至健康康人人水平水平Chang et al.Diabetes

19、2003;52:178691数据为均数标准差;2型糖尿病患者(n=10)胰岛素分泌率（胰岛素分泌率（pmol/mim/kg)健康对照（健康对照（n=10）利拉鲁肽利拉鲁肽7.5g/kg安慰剂安慰剂葡萄糖（葡萄糖（mg/dL）诺和力诺和力可改善第一可改善第一时相胰相胰岛素分泌和素分泌和细胞最大胰胞最大胰岛素分泌能力素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽利拉鲁肽安慰剂安慰剂血清胰岛素血清胰岛素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716时间时间(分分)0153045607590105135150Figure 8.1Mea

20、n First Phase Insulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820 第一时相第一时相胰岛素分泌胰岛素分泌细胞最大胰岛素细胞最大胰岛素分泌能力分泌能力精氨酸精氨酸刺激试验刺激试验Degn KB,et al.Diabetes 2004;53:11879417.诺和力诺和力显著改善患者的显著改善患者的细胞功能细胞功能Mean(SE)Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4)深色=基线值(%);渐

21、变色=变化值(%)利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg安慰剂安慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg安慰剂安慰剂基线基线胰岛素原胰岛素原:胰岛素比值的变化胰岛素比值的变化LEAD-4加用加用诺和力和力后患者后患者HbA1c下降可达下降可达1.6%所有患者HbA1c 的变化(LEAD-4,-5,-6,Lira vs Sita);饮食和运动无效时加用(LEAD-3);或者在OAD单药治疗的基础上加用(LEAD-2,-1).*p0.01,*p0.0001 vs.对照.数据来自核心研究 Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD

22、-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Pratley et al.Lancet 2010;375:144756(lira vs.sita)0.0-0.2-0.

23、4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合联合SULEAD-1 联合联合MetLEAD-2 联合联合Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU LEAD-5-1.6单药单药LEAD-351%43%基线 A1c%Met 和和/或或 SULEAD-6-1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化(%)-0.9-0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2诺

24、和力和力葡萄糖葡萄糖浓度依度依赖性降糖，性降糖，低血糖低血糖发生少生少不同不同HbA1c控制水平控制水平时的低血糖的低血糖发生率生率LEAD1-6荟萃分析萃分析N=3967低血糖事件低血糖事件/患者患者-年年Gough et al.Diabetes 2010;59(Suppl.1):A208(764-P)利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲26周周HbA1c水平水平诺和力诺和力可降低体重达可降低体重达3.2kg体重变化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+1.1+1.6+0.6-2.9+1.0+2.1联合联合S

25、U LEAD-1 联合联合MetLEAD-2 联合联合Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU LEAD-5 单药治疗单药治疗LEAD-3联合联合Met 和和/或或SU LEAD-6 安慰剂利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*与对照相比具有显著差异Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.D

26、iabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0.3*-0.2*诺和力诺和力可降低收缩压达可降低收缩压达6.7mmHgMarre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);G

27、arber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)SBP变化(mmHg)联合联合SU LEAD-1 联合联合Met LEAD-2 联合联合Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU LEAD-5 单药治疗单药治疗LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2

28、.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6*-2.5-2.0联合联合Met 和和/或或 SULEAD-6-1.1全部患者。*p0.0001*p0.001*p0.05，与基线相比。安慰剂利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽总结：诺和力总结：诺和力早期应用的益处早期应用的益处诺和力诺和力具有改善具有改善细胞功能，增加细胞功能，增加细胞量的作用，尽细胞量的作用，尽早应用诺和力早应用诺和力具有延缓疾病进展的潜能具有延缓疾病进展的潜能尽早应用诺和力尽早应用诺和力可以有效控制患者的血糖，低血糖发可以有效控制患者的血糖，低血

29、糖发生少生少尽早应用诺和力尽早应用诺和力还可以给患者带来降糖外的获益，如还可以给患者带来降糖外的获益，如减轻体重，降低收缩压减轻体重，降低收缩压诺和力诺和力的适应症和使用风险提示的适应症和使用风险提示适应症适应症：用于成人：用于成人2型糖尿病患者控制血糖型糖尿病患者控制血糖适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用风险提示风险提示：利拉鲁肽在临床相关的暴露水平可能导致啮齿类动物甲状腺利拉鲁肽在临床相关的暴露水平可能导致啮齿类动物甲状腺C细细胞肿瘤。尚不清楚利拉鲁肽能否导致人类甲状腺胞肿瘤。尚不清楚利拉鲁肽能否导致人类甲状腺C细胞肿瘤，包细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌括甲状腺髓样癌(MTC)，因为临床或非临床研究均无法确定其，因为临床或非临床研究均无法确定其与人类的相关性。与人类的相关性。利拉鲁肽不得用于有利拉鲁肽不得用于有MTC既往史或家族史患者以及既往史或家族史患者以及2型多发性内型多发性内分泌肿瘤综合征患者分泌肿瘤综合征患者(MEN 2)。利拉鲁肽与胰腺炎之间的关系尚不明确利拉鲁肽与胰腺炎之间的关系尚不明确根据诺和力(利拉鲁肽)中文说明书诺和力诺和力早期应用的益处早期应用的益处