胶囊研制平台从配方设计到产品中试.docx

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1、软胶囊研制平台(从配方设计到产品中试)一、难 溶 于 水 的 药 物 1 在 胃 液 和 肠 液 中 不 溶 解2 药 物 溶 出 率 低3 药 物 在 胃 肠 道 的 吸 收 不 恒 定4 药 物 的 生 物 利 用 度 差5 药 物 口 服 后 疗 效 不 明 显二、软 胶 囊 的 优 点1 适 用 于 水 不 溶 性 药 物 的 给 药2 药 物 的 均 匀 性 优 于 硬 胶 囊 和 片 剂3 改 善 易 于 氧 化 的 药 物 的 稳 定 性4 掩 盖 不 良 气 味5 减 少 药 物 的 刺 激 性6 易 于 将 药 物 加 工 成 不 同 的 剂 量 浓 度7 便 于 服 用8

2、易 于 药 物 吸 收， 从 而 提 高 药 物 的 生 物 利 用 度9 可 使 用 不 同 的 颜 色， 使 产 品 易 于 鉴 别10 产 品 的 多 样 化：A 一 般 口 服 软 胶 囊B 肠 溶 软 胶 囊C 缓 释 软 胶 囊D 眼 用 软 胶 囊E 直 肠 用 软 胶 囊 栓 剂 （黏 度 低， 药 物 易 于 并 利 于 吸 收）F 阴 道 用 软 胶 囊 G 咀 嚼 软 胶 囊 （适 用 于 老 人 和 儿 童， 并 用 于 水 溶 性 药 物 给 药）H 化 妆 品三、通 过 软 胶 囊 提 高 生 物 利 用 度 的 例 子1 氢 氯 塞 嗪， 异 维 A 酸， 辉 黄

3、 霉 素 等 溶 解 在 脂 肪 酸 单 或 二 甘 油 酯 中， 其 生 物 利 用 度 明 显 增 加。2 布 洛 酚 制 成 软 胶 囊 后， 与 片 剂 比 较 Cmax 增 加 及 tmax缩 短， 生 物 利 用 度 增 加。3 环 包 菌 素 作 成 软 胶 囊 后， 药 物 的 血 浓 度 可 达 到 治 疗 水 平， 而 片 剂 则 不 能。4 降 血 糖 药 格 列 吡 嗪 制 成 软 胶 囊 后， 其 生 物 利 用 度 大 大 高 于 其 片 剂。四、软 胶 囊 的 市 场 潜 力1 初 部 计 算 大 约 至 少 有 83 种 年 销 售 额 超 过 1 亿 美 元

4、的 水 难 溶 性 药 物， 其 总 销 售 额 约 为 450 亿 美 元。2 在 83 种 药 物 中， 有 26 个 品 种 最 适 合 于 制 成 软 胶 囊。 这 26 个 品 种 制 成 软 胶 囊 后， 其 销 售 额 将 达 到 80 亿 美 元。五、具 有 制 成 软 胶 囊 潜 力 的 药 物1 抗 组 胺 药：氯 码 斯 丁， 氯 苯 那 敏， 右 氯 苯 那 敏， 阿 司 米 唑，氯 雷 他 定2 减 冲 血 剂： 右 美 沙 酚， 伪 麻 黄 减3 解 热 镇 痛 药：布 洛 酚，扑 尔 息 痛， 酮 洛 酚， 奈 普 生， 4 抗 抑 郁 药：氟 西 丁， Busp

5、irone (Buspar)5 止 吐， 抗 晕 药：Compazine, 氯 丙 嗪， 奋 乃 静6 食 欲 抑 制 药：芬 特 明， 马 吲 哚7 多 巴 胺 拮 抗 药： 溴 隐 停， 阿 扑 吗 啡， 司 来 吉 兰， 阿 米 替 林8 心 血 管 系 统 药 物：硝 酸 甘 油， ACE 抑 制 剂， 钙 拮 抗 剂， b 受 体 阻 断 剂9 肽 类， 蛋 白 质 和 生 物 制 剂： 环 包 菌 素， 夷 岛 素， 降 钙 素 等10 镇 静 药： 巴 比 托 类， 安 定 类11 激 素 药 物： 睾 丸 酮， 雌 二 醇， 孕 酮12 抗 癌 药： 紫 杉 醇13中 药 提

6、取 物口 服 药 物 剂 型 设 计1 药 物 和 辅 料 的 理 化 性 质2 药 物 的 药 动 学 和 药 效 学3 生 产 的 可 能 性4 价 格 的 可 接 受 性5 易 于 注 册6处 方 前 研 究文 献 检 所1 有 关 药 典2 Physicans Desk Reference3 Martindale4 Merck Index5 Florey6 Vidal7 Patent evaluation软 胶 囊 填 冲 液 （药 液） 的 类 型 1 药 物 与 水 不 相 溶 的 植 物 油， 脂 肪 酸， 及 脂 肪 酸 甘 油 酯 等 制 成 澄 明 溶 液2 药 物 与 水

7、 溶 性 的 不 挥 发 性 的 液 体 如 聚 乙 二 醇 和 非 立 子 表 面 活 性 剂 制 成 澄 明 液 体3 药 物 与 植 物 油 或 植 物 油 加 非 离 子 表 面 活 性 剂 或 聚 乙 二 醇 400 加 表 面 活 性 剂 制 成 混 悬 剂， 但 药 物 的 粒 度 应 小 于 80 目软 胶 囊 配 方 设 计 时 的 关 键 参 数1 最 大 载 药 量2 药 液 的 分 散 性3 药 液 中 的 油 质 的 性 质 和 用 量4 表 面 活 性 剂 的 性 质5 药 物 的 释 放 速 率分 析 方 法 的 建 立1 UV：只 适 用 于 药 物 的 水 溶

8、 液 和 溶 出 速 率 的 测定。2 HPLC：观 查 药 物 在 水， 弱 酸， 弱 硷， 缓 冲 液， 乙 醇， 甲 醇， 乙 晴，异 丙 醇， 氯 仿 及 其 它 有 机 溶 媒 中 的 溶 解 度， 并 以 此 作 为 药 物 提 取 溶 媒 和 配 备 流 动 相 的 依 据。实 例阿 维 菌 素 的 HPLC 方 法 的 建 立阿 维 菌 素 的 溶 解 度：水： 10 mg/l丙 酮： 100mg/ml正 丁 醇： 10 mg/ml氯 仿: 25 mg/ml环 己 烷： 6 mg/ml乙 醇： 20 mg/ml异 丙 醇: 70 mg/ml甲 醇： 19.5 mg/ml甲 苯：

9、 350 mg/ml药 液 配 方： 1 阿 维 菌 素10 苯 甲 醇89 豆 油HPLC 方 法：C18 柱， 4。6 x 250 mm, 5 micron检 测 波 长： 246nm柱 温： 30 度流 速： 1.5ml/min进 样 容 积： 20 微 升流 动 相：50:50 （乙 腈 : 水）保 留 时 间： 阿 维 菌 素 B1a 10.5 min 阿 维 菌 素 B1b 13.5 min问 题： 如 何 建 立 阿 维 菌 素 的 提 取 方 法？药 物 的 物 理 特 性1 药 物 的 溶 解 度 在 植 物 油 中 的 溶 解 度 在 矿 物 油 中 的 溶 解 度 在 中

10、 链 甘 油 三 酯 中 的 溶 解 度 在 聚 乙 二 醇 (PEG 400 600) 中 的 溶 解 度 在 非 甘 油 三 酯 的 有 机 溶 媒 中 的 溶 解 度 在 0。1 N HCl (pH 12) 和 缓 冲 液 (pH 4.5, 5.5, 6.5 和 7.5) 中 的 溶 解 度 在 助 溶 剂 中 的 溶 解 度测 定 药 物 溶 解 度 的 温 度： 4 度 所 得 到 的 饱 和 浓 度 是 药 物 物 理 稳 定 性 的 依 据 37 度 所 得 到 的 数 据 是 药 物 在 体 内 溶 解 吸 收 的 依 据 室 温 （20 25 度） 分 析 测 定 的 依 据

11、 2 药 物 的 多 晶 型3 粒 度 分 布4 梳 松 密 度 和 压 紧 密 度5 溶 点6 晶 型7 分 配 系 数8 解 离 常 数 (pKa)9 潮 解 性10 挥 发 性化 学 特 性1 药 物 的 鉴 别： 红 外； 紫 外； TLC； 热 分 析 （DSC）； 折 光 系 数2 含 量 测 定 （UV 和 HPLC）3 异 构 体 测 定4 杂 质 分 析破 坏 性 实 验 （固 态 和 液 态）1 温 度2 酸 （HCL）3 碱 （NaOH）4 光 (UV)5 湿 度6 氧 (H2O2)药 物 的 生 物 药 剂 学 和 毒 理 学 数 据1 目 前 市 场 上 常 用 的

12、剂 型2 药 动 学 参 数3 LD50 和 ED504 预 想 剂 量软 胶 囊 油 质 药 液 的 成 分 组 成1 脂 溶 性 药 物2 油 类 （植 物 油 或 脂 肪 酸）3 助 溶 剂4 表 面 活 性 剂5 抗 氧 化 剂6 防 腐 剂溶 解 度 实 验1 常 规 法 将 过 量 的 药 物 粉 末 加 到 含 有 250 毫 升 溶 液 的 500毫 升 的 烧 瓶 中， 于 37 度 下连 续 搅 拌 或 震 摇， 每 隔 一 定 时 间 吸 取 2 毫 升 溶 液 ，过 滤 后， 必 要 时 适 当 稀 释， 然 后 进 行 含 量 测 定。 水 溶 液 用 紫 外 法，

13、而 油 或 有 机 溶 剂 则 用 HPLC。 每 次 取 样 后， 向 烧 瓶 中 加 入 等 量 的 相 同 温 度 的 溶 剂 使 溶 液 的 体 积 不 变。 2 减 化 常 规 法 将 过 量 的 药 物 粉 末 加 到 含 有 5 毫 升 油 或 混 合 液 的 试 管 中， 于 室 温 下 连 续 震 摇 24 至 48 小 时， 然 后 离 心， 并 将 上 清 液 过 滤 进 行 含 量 测 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而 油 或 有 机 溶 剂 则 用 HPLC。3 加 速 法 将 过 量 的 药 物 粉 末 加 到 含 有 10 毫 升 溶 液 的 容 器中，缓

14、慢 加 热 容 器， 直 到 药 物 全 部 或 大 部 分 溶 解 时， 停 止 加 热。 并 使 溶 液 缓 慢 降 温， 待 液 体 降 到 所 需 要 的 温 度 时， 小 心 吸 取 上 清 液，过 滤 后， 必 要 时 适 当 稀 释， 然 后 进 行 含 量 测 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而 油 或 有 机 溶 剂 则 用 HPLC。4 制 备 饱 和 溶 液 的 旋 转 装 置软 胶 囊 中 药 物 溶 媒 的 选 择1 常 用 与 水 不 相 溶 的 油 类精 炼 的 植 物 油, 包 扩 分 馏 的 可 可 油 (Migylol 812 和 813) 和 纯 化

15、的 花 生 油 中 级 脂 肪 酸 甘 油 酯； 脂 肪 酸； 矿 物 油2 与 水 互 溶 的 溶 媒： 聚 乙 二 醇 （PEG 200 600)； 丙 二 醇 (PG)； 乙 醇 (99.5%)； 甘 油； 非 离 子 表 面 活 性 剂注 意 事 项：1 通 常 药 物 可 能 吸 水， 往 往 会 引 起 软 胶 囊 壳 中 水 分 发 生 变 化， 若 药 物 是 亲 水 性 的， 应 使 药 物 保 持 5 的 水。 2 药 液 中 含 水 分 超 过 20 或 含 低 分 子 量 与 水 互 相 混 溶 的 溶 剂 如 丙 二 醇， 甘 油， 乙 醇， 丙 酮， 胺， 酸 及

16、酯 类 等， 均 能 使 软 胶 囊 软 化 或 溶 解， 因 此 药 液 若 含 有 大 量 的 以 上 溶 剂， 则 不 宜 制 成 软 胶 囊。3 药 物 溶 液 的 pH 应 控 制 在 2。5 7。5 之 间， 否 则 软 胶 囊 在 储 存 期 间 可 因 明 胶 的 酸 水 解 而 泄 漏。 强 硷 性 可 使 明 胶 变 性 而 影 响 软 胶 囊 的 崩 解。4 软 胶 囊 的 原 料 明 胶 中 铁 含 量 不 能 超 过 0.0015， 以 免 对 铁 敏 感 的 药 物 产 生 变 质。5 在 使 用 PEG 作 为 药 物 溶 媒 时， 由 于 PEG 吸 收 软 胶

17、 囊 壳 中 的 水 分 而 使 软 胶 囊 变 硬。 但 在 PEG 溶 液 中 加 入 5 10 的 甘 油 或 丙 二 醇可 使 PEG 对 胶 壳 的 吸 水 作 用 得 到 改 善。在 制 备 硝 苯 地 平 软 胶 囊 时，若 只 用 PEG 400 为 溶 媒。 软 胶 囊 壳 在 储 存 时 会 缩 水 而 塑 化， 很 难 崩 解。 若 加 如 少 量 的 甘 油 或 丙 二 醇， 则 胶 壳 的 塑 化 得 到 改 善， 其 崩 解 时 间 符 合 要 求。 6 难 溶 于 水 的 药 物 用 油 溶解 后， 加 入 表 面 活 性 剂 制 成 软 胶 囊。 其 中 的 药

18、 物 是 以 分 子 状 态 溶 于 油 中， 在 体 内 油 相 因 表 面 活 性 剂 的 作 用， 自 发 行 成 乳 剂， 经 淋 巴 进 入 血 液， 不 受 首 过 效 应 的 影 响， 因 而 产 生 较 高 的 生 物 利 用 度。 吐 温80 等 含 聚 氧 乙 烯 的 表 面 活 性 剂， 有 溶 解 红 细 胞 膜 产 生 溶 血 作 用 的 缺 点， 因 此 应 控 制 其 浓 度。 或 用 安 全 的 聚 甘 油 酯 或 蔗 糖 酯 等 表 面 活 性 剂。7 药 物 可 作 成 混 悬 液 后 作 成 软 胶 囊， 但 药 物 粉 末 至 少 过 80 目 筛。 混

19、 悬 液 的 分 散 介 质 常 用 植 物 油 或 PEG 400， 还 应 加 入 助 悬 剂。 常 用 的 植 物 油1 分 馏 的 可 可 油 (Migylol 812 和 813) 2 纯 化 的 花 生 油3 大 豆 油4 玉 米 油5 向 日 葵 子 油6 橄 榄 油7 棕 榈 油8 菜 子 油9 芝 麻 油10 棉 子 油11 蓖 麻 油12 薄 荷 油 油 的 选 择 主 要 取 决 于 药 物 在 油 中 的 溶 解 度大 豆 油 是 常 选 用 的 长 链 脂 肪 酸 三 甘 油 酯 的 油， 而 常 用 的Migylol 812 则 是 中 链脂 肪 酸 三 甘 油 酯

20、 的 油。 若 将 长 链 和 中 链 脂 肪 酸 三 甘 油 酯 的 油 合 用， 有 时 能 达 到 很 好 的 效 果。花 生 油 在 10 度 左 右 呈 现 絮 状， 然 后 凝 固 成 膏 状。 因 此， 在 选 则 花 生 油 作 为 溶 剂 时， 应 考 虑 这 一 因 素。常 用 的 合 成 油：中 长 链 的 甘 油 三 酯 或 甘 油 二 酯，常 用 的 为 癸 酸 和 辛 酸 的 甘 油 三 酯常 用 的 脂 肪 酸：1 油 酸2 亚 油 酸3 亚 麻 酸4 硬 酯 酸 （18 碳）5 月 桂 酸 （12 碳）6 棕 榈 酸 （16 碳）7癸酸8 辛 酸常 用 的 脂

21、肪 酸 首 选 油 酸。共 溶 剂1 甘 油 三 乙 酸 酯2 柠 檬 酸 三 乙 酯3 三 油 酸 甘 油 酯4 油 酸 乙 酯5 辛 酸 乙 酯6 苯 甲 醇7 N，N 二 甲 基 乙 酰 胺8 N甲 基 吡 咯 烷 酮9 N羟 乙 基 吡 咯 烷 酮10 聚 乙 烯吡 咯 烷 酮11 聚 乙 二 醇 200 60012 二 甲 基 异 山 梨 醇13 羟 丙 甲 基 纤 维 素14 甘 油15 丙 二 醇16 乙 醇17 Transcutol (Diethyl glycol monoethyl ether)常 用 的 助 溶 剂 为甘 油 三 乙 酸 酯， PEG 400，乙 醇，二 甲

22、 基 异 山 梨 醇，甘 油 和 丙 二 醇。常 用 量 为 5 到 25。实 验 设 计 溶 解 度 筛 选 时： 25，10，5，1 表 面 活 性 剂为 了 增 加 药 物 油 溶 液 在 胃 肠 液 中 分 散 性， 常 常 加 入 一 些 表 面 活 性 剂。具 有 低 HLB 值 的 表 面 活 性 剂 是 亲 酯 的， 在 油 中 溶 解 度 大。 而 HLB 值 高 的 表 面 活 性 剂 是 亲 水 的， 其 在 水 溶 液 中 的 溶 解 度 大。表 面 活 性 剂 能 使 油 类 生 成 微 乳。HLB 1 3： 消 泡 剂HLB 36： W/O 型 乳 化 剂HLB 7

23、9：润 湿 剂HLB 8 18： O/W 乳 化 剂HLB 15 18： 增 溶 剂亲 水 性 表 面 活 性 剂： HLB 值 大 于 10大 多 数 的 亲 水 性 表 面 活 性 剂 在 胃 肠 道 内 能 有 效 地 抑 制 油 类 的 酯 解， 但 也 有 些亲 水 性 表 面 活 性 剂 在 胃 肠 道 内 不 能 抑 制 油 类 的 酯 解。亲水性表面活性剂虽使油溶液形成乳化， 但 生 成 的 乳 粒 过 粗 过 大 而 不 易 被 胃 肠 道 吸 收。亲 水 性表 面 活 性 剂 一 般 用 量 在 1 5。 但 增 溶 用 的 表 面 活 性 剂 则 不 受 此 局 限。 使

24、 用 量 取 决 于 药 物 达 到 预 想 的 溶 解 度 和 配 方 稳 定。 当 药 物 溶 液 与 胃 肠 道 中 的 消 化 液 接 触 时，所 生 成 微 乳 颗 粒 直 径 应 约 为 5 50 毫 微 米。常 用 的 亲 水 性 表 面 活 性 剂 1 吐 温 202 吐 温 803 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油4 聚 氧 乙 烯 氢 化 蓖 麻 油亲 油 性 表 面 活 性 剂： HLB 值 小 于 10亲 油 性 表 面 活 性 剂 能 够 降 低 亲 水 性 表 面 活 性 剂 对 油 类 酯 解 的 抑 制 作 用， 因 此 使 药 物 的 生 物 利 用 度 提 高。亲

25、 油 性 表 面 活 性 剂 在 胃 肠 液 中 能 产 生 细 腻 和 均 一 的 水 包 油 的 乳 剂，而 促 进 药 物 快 速 和 完 全 的 吸 收。 但 亲 油 性 表 面 活 性 剂 本 身 很 难 与 药 物 的 油 溶 液 相 混 溶。常 用 的亲 油 性 表 面 活 性 剂1 司 盘 202 司 盘 603 司 盘 804 Crodet 04 (polyoxyethylene lauric acid)5 Cithrol 2MS (polyoxyethylene stearic acid)6 聚 氧 乙 烯 化 玉 米 油生 物 利 用 度 增 加 剂1 Labrafil

26、M 1944 CS (Oleoyl Macrogol-6 glycerides)2 Labrafil M 2125 CS (Linoleoyl macrogol-6 glycerides)3 Labrasol (Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)4 Lauroglycol 90 (Propylene glycol monolaurate)5 Plurol oleique CC 497 (Polyflyceryl-6 dioleate)以 上 产 品 由 Gattefosse 提 供抗 氧 化 剂：长 链 不 饱 和 脂 肪 酸 极 易 氧 化， 同 时

27、与 其 相 溶 的 药 物 也 容 易 被 氧 化， 因 此 在 油 类 混 合 液 中， 应 添 加 油 溶 性 的 抗 氧 化 剂。 抗 氧 化 剂 的 常 用 浓 度 为 0.01 1.5。 1 Butylated hydroxyanisole (BHA) 最 大 用 量 0.022 维 生 素 E 用 量 0.001 0.053 Butylated hydroxytolune (BHT) 最 大 用量0.024 培 酸 丙 酯 (Propyl gallate) 用 量 0.01 0.1防 腐 剂：在 配 方 中 除 加 抗 氧 化 剂 外， 还 应 加 防 腐 剂 以 抑 制 细 菌

28、的 生 长。常 用 的 防 腐 剂1 羟 苯 甲 酸 甲 酯 常 用 量： 0.015 0.22 对 羟 苯 甲 酸 丙 酯 常 用 量： 0.01 0.023 苯 甲 酸 钠 常 用 量： 0.02 0.5药 物 的 油 / 水 分 配 系 数计 算 药 物 的 极 性 或 亲 酯 性 的 最 常 用 的 方 法 是 测 量 药 物 的油 / 水 分 配 系 数 （Po/w）. Po/w 药 物 在 油 中 的 浓 度 / 药 物 在 水 中 的 浓 度测 定 药 物 油 / 水 分 配 系 数 方 法1 摇 瓶 法将 溶 有 一 定 量 药 物 的 水 相 和 油 相 装 入 锥 型 瓶

29、中，震 摇 30 分 钟 或 至 分 配 平 恒。 静 置 5分钟 后， 两 相 分 层， 分 离 出 水 相。 将 水 相 于 2000 rpm 离 心 15 分 钟， 然 后 用 适 当 方 法 测 定 药 物 在 水 相 中 的 浓 度 (Cw). 设 水 相 中 原 来 的 药 物 浓 度 为 ， 则 分 配 平 恒 后 油 相 中 的 浓 度 为C Cw. 分 配 系 数 为：Po/w = (C Cw)/Cw为 了 减 少 较 高 脂 溶 性 药 物 P 值 的 误 查， 可 以 将 油 相 与 水 相 的 比 例 从 1：1 降 至 1：4 或 1：9， 从 而 提 高 药 物 在

30、 水 相 中 的 溶 解 度。若 油 相 与 水 相 的 比 例 为 1：9， 分 配 系 数 用 下 式 计 P (10C Cw)/Cw在 测 定 药 物 油 / 水 分 配 系 数 时， 多 选 用 正 辛 醇 为 油 相。2 HPLC 法由 于 摇 瓶 法 速 度 慢， 重 现 性 差。 因 而 可 选 用 HPLC 法。 HPLC 法 测 定 油 / 水 分 配 系 数 的 原 理 为： 药 物 的 油 / 水 分 配 系 数 （P） 与 容 量 因 子 （k） 呈 线 性 关 系： log P alogk + c k = (tR t0)/t0 式 中 a 和 c 均 为 常 数，t0

31、 为 死 时 间，tR 为 药 物 的 保 留 时 间。选 一 组 已 知 P 值 的 同 系 物， 测 定tR ， 计 算 k, 就 可 以 建 立 log P 与 log k 的 线 性 关 系 方 程， 从 而 求 得 a 和 c. 优 点： 速 度 快， 重 现 性 好， 样 品 醇 度 要 求 不 高， 样 品 不 需 要 定 量 分 析。3 TLC 法与 HPLC 法 相 似， 它 是 根 据 药 物 的 比 移 值 Rf 与 药 物 在 该 系 统 中 的 分 配 系 数 P 的 关 系 来 测 定 的。 Log P = Rm + log k Rm = log (1-Rf)/Rf

32、)式 中 k 为 常 数， Rf 为 比 移 值。 由实验数据 建 立线性方 程 后， 如 测 得 药 物 的 Rf 值， 就 可 以 求 出 P 值。预 测 药 物 在 混 合 溶 液 中 的 溶 解 度在 处 方 设 计 时， 如 果 药 物 的 溶 解 度 很 小， 达 不 到 处 方 要 求， 往 往 要 在 溶 液 中 加 入 共 溶 剂。 对 于 含 有 体 积 百 分 比 为 f 的 共 溶 剂 体 系：logCs = f logCc + (1-f)logCw = f log(Cc/Cw) + log CwCs = 药 物 在 混 合 溶 液 中 的 溶 解 度f = 共 溶 剂

33、 的 容 量 百 分 比Cc = 药 物 在 共 溶 剂 中 的 溶 解 度Cw = 药 物 在 水 中 的 溶 解 度根 据 药 物 的 溶 解 度，由 该 方 程 可以 得 到 一 系 列 理 论 配 比 处 方， 这 就 加 快 了 处 方 的 筛 选 进 程。 但 理 论 处 方 还 要 由 实 验 来 证 明。 如 果 共 溶 剂 含 量 很 高 或 药 物 的 P 值 较 小 时， 以 上 方 程 的 计 算 结 果 有 较 大 的 偏 差， 因 此 还 可 利 用 文 献 中 的 P 值 来 预 测 药 物 在 混 合 液 中 的 溶 解 度：logCs = logCw + f(

34、0.89logP + 0.03) 配 方 中 溶 剂 和 助 溶 剂 配 比 的 优 化若 溶 剂 体 系 中 含 有 两 个 以 上 的 溶 剂， 则 用 下 式：经 验 公 式： log Cs = log Cw + S fn*log(Ccn/Cw)/100 Cs = 药 物 的 预 想 剂 量 (mg/ml) Cw 药 物 在 水 中 的 溶 解 度 f = 不 同 共 溶 剂 在 配 方 中 的 百 分 比 n = 共 溶 剂 的 数 目 Cc 药 物 在 共 溶 剂 中 的 溶 解 度实 例 扑 尔 息 痛 醑 剂(mg/ml)溶 剂 溶 剂 在 醑 剂 中 的 药 物 的 溶 解 度

35、 扑 尔 息 痛 24.0水 5.6 11.1乙 醇 11.8 125.0丙 二 醇 10.0 111.1氯 仿 0.1 20.0甘 油 47.5 20.0计 算log Cs = log 11.1 + 11.8*log(125.0/11.1) /100+ 10*log(111.1/11.1)/100 + 0.1*log(20/11.1)/100 +47.5*log(20/11.1)/100 = 1.0453 + 11.8*0.0105 + 10*0.01 + 0.1*0.00256 + 47.5*0.00256 = 1.0453 + 0.1239 + 0.1 + 0.000256 + 0.12

36、16 = 1.391Cs = 24.6mg/ml (预 想 剂 量 = 24mg/ml)计 算 结 果 比 预 想 剂 量 高， 可 以 通 过 调 节 共 溶 剂 的 用 量 来 达 到 要 求 的 溶 解 度。 把 丙 二 醇 含 量 提 高 至 15。0， 甘 油 含 量 降 至 23。4 时， 则 Cs = 24.0mg/ml.二 次 方 程 模 型Log S = b1X1 + b 2X2 + b3X3 + b4X4 + b5X5 b6X6 aS = 药 物 在 混 合 液 中 的 溶 解 度X1 溶 剂 1 的 溶 积 百 分 比X2 溶 剂 2 的 溶 积 百 分 比X3 溶 剂

37、3的 溶 积 百 分 比X4 溶 剂 1 和 溶 剂 2 的 相 互 作 用X5 溶 剂 1 和 溶 剂 3 的 相 互 作 用X6 溶 剂 2 和 溶 剂 3 的 相 互 作 用b = 回 归 系 数a = 随 机 误 差计 算： 用 软 件 包 SAS 进 行 逐 级 回 归 法 计 算实 例水 不 溶 性 药 物 ABC 在 混 合 溶 液 中 的 溶 解 度 的 测 定将 一 定 量 的 ABC 加 入 含 10 毫 升 混 合 液 的 带 盖 试 管 中，每 个 混 合 液 配 制 两 份。 试 管 在 25 度 水 浴 中 以 100rpm 震 动 三 天。 将 上 清 液 用 0

38、.45 mm 的 滤 膜 过 滤。滤 液 用 50 甲 醇 和 水 稀 释， 用 HPLC 测 定 其 含 量， 并 计 算 其 溶 解 度(mg/ml)。溶 液 系 统 的 成 分 组 成配 方 乙 醇 丙 二 醇 水 实 测 溶 解 度 计 算溶 解 度 1 0.000 0.506 0.494 14.51 14.99 2 0.000 0.302 0.698 0.57 0.573 0.299 0.000 0.701 6.96 6.954 0.498 0.000 0.502 600.26 6005 0.199 0.207 0.594 16.22 16.22假 设 乙 醇 的 百 分 比 为 X

39、1，丙 二 醇 的 百 分 比 为 X2，水 的 百 分 比 为 X3。用 SAS 软 件 包 对 数 据 进 行 回 归 处 理 后， X6 因 无 显 著 差 异， 固 舍 去。 最 后 得 到 一 线 性 方 程， R2 0。9999。 Log S = 16.21X1 + 10.52X2 5.37X3 2.14X4 + 4.07X5用 以 上 公 式 计 算 溶 液 系 统 的 溶 解 度 (mg/ml)与 实 验 值 的 比 较配 方 乙 醇 丙 二 醇 水 实 测 溶 解 度 计 算溶 解 度 6 0.100 0.257 0.643 2.88 3.317 0.201 0.308 0.

40、491 72.99 81.108 0.347 0.102 0.551 119.37 99.37油 溶 液 的 选 则1 长 链 脂 肪 酸（C16 C18) 及 其 甘 油 酯 在 肠 道 淋 巴 管 吸 收。 除 脂 溶 性 很 高 的 药 物 (logP 5) 外， 大 多 数 中 等 脂 溶 性 药 物 (log P C8-10 C4 C0.4 将 长 链 脂 肪 酸 油 和 中 链 脂 肪 酸 油 混 合 使 用 有 时 会 对 药 物 溶 解 度 和 生 物 利 用 度 产 生 明 显 的 增 加 效 果。 5 酯 类 在 胃 肠 道 酯 解 太 快 有 时 会 引 起 药 物 的

41、沉 淀， 这 是 因 为 在 药 物 溶 解 前 酯 解 的 产 物 已 被 吸 收。 因 此 在 配 方 中 应 选 则 适 当 的 表 面 活 性 剂 和 油 酯 来 控 制 酯 解 的 速 率。 例 如， 中 链 脂 肪 酸 甘 油 三 酯 本 身， 以 及 混 合 小 量 的 长 链 脂 肪 酸 甘 油 三 酯 将 会 加 速 酯 解。 当 混 合 中 长 链 脂 肪 酸 甘 油 酯 的 浓 度 增 加 时， 酯 解 速 率 下 降， 可 见， 长 链 脂 肪 酸 三 甘 油 酯 具 有 降 低 酯 水 解 的 性 质。6 浊 度 点 应 小 于 0 度， 无 色 无 味， 对 氧 化

42、 高 度 稳 定。7 植 物 油 所 含 脂 肪 酸 百 分 比 的 比 较油 类 C12.0C14.0C16.0C18.0C18.1C18.2 C18.3 C20豆 油 0.1 0.2 10 4 25.0 52.0 7.4 0.3玉 米 油 0 0.6 14 2.3 30 50 1.6 0.3橄 榄 油 0 0 12 2.3 72.0 11.0 0.7 0.4棉 子 油 0.4 0.8 23 2.4 21.0 49.0 1.4 0.2花 生 油 0.1 0.5 10.7 2.7 49.0 29.0 0.8 1.2葵 花 油 0 0.1 5.8 6.3 33.0 52.0 0.3 0.6柯 柯

43、 油 47.0 15.8 90 2.4 6.6 1.8 0 1.0棕 榈 油 0.2 1.1 41.5 4.3 43.3 8.4 0.3 0.3菜 子 油 0 0 4.5 1.2 54.0 23.0 10.0 0.8实 例：水 难 溶 性 药 物 PenclomedinePenclomedine 在 不 同 介 质 中 的 溶 解 度介 质 溶 解 度 (mg/ml)水 1乙 酸 缓 冲 液 (pH 4) 1碳 酸 缓 冲 液 (pH 9) 10.1 N HCl 10.1 N NaOH 1三 丁 酸 甘 油 酯 289分 馏 的 柯 柯 油 224橄 榄 油 163豆 油 177豆 油 和 1

44、% 吐 温 80 172玉 米 油 174花 生 油 165葵 花 油 177Safflower 油 186长 链 脂 肪 酸 三 甘 油 酯 230(Trioctanoin)Penclomedine 在 不 同 剂 型 中 的 生 物 利 用 度1 水 混 悬 液生 物 利 用 度： 132 长 链 脂 肪 酸： 56 豆 油 和 44 三 油 酸 甘 油 酯生 物 利 用 度： 693 中 长 链 脂 肪 酸 甘 油 酯： 分 馏 的 柯 柯 油生 物 利 用 度： 704 非 消 化 的 矿 物 油生 物 利 用 度： 405 短 链 脂 肪 酸 三 甘 油 酯： 三 丁 酸 甘 油 酯