2022原发性肝癌诊疗指南.docx

《2022原发性肝癌诊疗指南.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2022原发性肝癌诊疗指南.docx（70页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、2022原发性肝癌诊疗指南（完整版）概述原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病 因,严重威胁我国人民的生命和健康口3。原发性肝癌主要包括肝 细胞癌（Hepatocellular carcinoma , HCC ）、 肝内胆管癌 （Intrahepatic cholangiocarcinoma , ICC ）和混合型肝细胞癌-胆 管癌（Combined hepatocellular- cholangiocarcinoma, cHCC-CCA ）三种不同病理学类型,三者在发病机制、生物学行为、 病理组织学、治疗方法以及预后等方面差异较大,其中HCC占 75% 85%、ICC占本指

2、南中的肝癌仅指HCCe为进步规范我国肝癌诊疗行为,2017年6月原国家卫生计生委 公布了原发性肝癌诊疗规范（2017年版）,国家卫生健康委于 2019年12月进行了更新。原发性肝癌诊疗规范（2019年版） 反映了当时我国肝癌诊断和多学科综合治疗以及研究的状况,对规范 肝癌的诊疗行为、改善肝癌患者预后、保障医疗质量和医疗安全以及 优化医疗资源发挥了重要作用。自原发性肝癌诊疗规范（2019年版）发布,国内、外在肝癌的 诊断、分期及治疗方面出现了许多符合循证医学原则的高级别证据, 尤其是适应中国国情的研究成果相继问世。为此,国家卫生健康委委 托中华医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华

3、医 学会超声医学分会、中国医师协会外科医师分会和中国医师协会介入 医师分会等组织全国肝癌领域的多学科专家,结合肝癌临床诊治和研 究的最新实践,再次修订并更新形成原发性肝癌诊 疗指南（2022 年版）,旨在推动落实并达成健康中国2030J规划纲要中肝 癌患者5年生存率提高15%的目标。证据评价与推荐意见分级、制定和评价（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation , GRADE ）方法学,是目前使用最广泛的证据评价和推荐意见分级系 统5oGRADE系统包括两部分,第一部分为证据评价,根据证据中的偏倚 风险、

4、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚,GRADE系统将 证据质量分为高、中、低和极低4个水平6。第二部分为推荐意 见分级,GRADE系统考虑医学干预的利弊平衡、证据质量、价值观 念与偏好以及成本与资源耗费等因素来制定推荐意见,并且将推荐 意见分为强推荐和弱推荐（有条件推荐）2种70医学干预的利弊差别越大,I西居质量越高、价值观念与偏好越清晰越 趋同、成本与资源耗费越小,则越应该考虑强推荐。反之,则应考 虑弱推荐（有条件推荐!本指南中的循证医学证据等级评估参照了 上述GRADE分级的指导原则,采用了牛津循证医学中心分级 2011版（CEBM Levels of Evidence ）作为辅助工具来

5、具体执行 证据分级（附录1 I在从证据转换成推荐意见的方法上,专家组主 要参考了上述的GRADE对推荐意见分级的指导原则,但是同时结 合了 ASCO指南的分级方案网对推荐意见分级做了相应的修改 （附录2最终将推荐强度分为三个等级,分别是强推荐、中等程度推荐和弱推 荐。强推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有很高的信 心,绝大多数甚至所有的目标用户均应采纳该推荐意见。中等程度推 荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有中等程度的信心, 多数目标用户会采纳该推荐意见,但是执行过程中应注意考虑医患 共同决策。弱推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有一 定的信心，但是应该有条件地应

6、用于目标群体，强调医患共同决策。筛查和诊断（一）肝癌高危人群的筛查与监测对肝癌高危人群的筛查与监测,有助于肝癌的早期发现、早期诊断和 早期治疗,是提高肝癌疗效的关键9o肝癌高危人群的快速、便 捷识别是实施大范围肝癌筛查的前提,而对人群肝癌风险的分层评 估是制定不同肝癌筛查策略的基础。在我国,肝癌高危人群主要包括: 具有乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus , HBV ）和/或丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus , HCV ）感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、 其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群,尤其是年龄40 岁的男性。目前,尽管抗HBV和抗HCV治疗可以显

7、著降低肝癌的发生风险, 但是仍然无法完全避免肝癌的发生口。由我国学者研发的适用于 多种慢性肝病和各种族的肝癌风险评估模型aMAP评分 （age-Male-AIBi-Platelets score）,可以便捷地将肝病人群分为肝癌 低风险（50分、中风险（560分）和高风险（60100分） 组,各组肝癌 的年发生率分别为.2%、0.4%-1 %和1.6%-4% , 有助于确定肝癌的高风险人群U 1（证据等级2 ,推荐B 借助于 肝脏超声显像和血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein , AFP ）进行肝 癌早期筛查,建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查9（证 据等级2 ,推荐A I通过实

8、现社区、医院一体化筛查新模式12, 做到应筛尽筛、应治早治。（二）肝癌的影像学检查各种影像学检查手段各有特点,应该强调综合应用、优势互补、全面评估。1超声显像超声显像具有便捷、实时、无创和无放射辐射等优势,是临床上最 常用的肝脏影像学检查方法。常规灰阶超声显像可以早期、敏感地检 出肝内占位性病变,鉴别其是囊性或实质性,初步判断良性或恶性。同时,灰阶超声显像可以全面筛查肝内或腹腔内其他脏器是否有转移 灶、肝内血管及胆管侵犯情况等。彩色多普勒血流成像可以观察病灶 血供状况,辅助判断病灶良恶性,显示病灶与肝内重要血管的毗邻 关系以及有无肝内血管侵犯,也可以初步判断肝癌局部治疗后的疗效 情况。超声造影

9、检查可以实时动态观察肝肿瘤血流灌注的变化,鉴别诊断不 同性质的肝脏肿瘤,术中应用可敏感检出隐匿性的小病灶、实时引导 局部治疗,术后评估肝癌局部治疗的疗效等13-16（证据等级3 , 推荐AI超声联合影像导航技术为肝癌，尤其是常规超声显像无法显示的隐匿 性肝癌的精准定位和消融提供了有效的技术手段口 3,17（证据等级 4,推荐B超声剪切波弹性成像可以定量评估肝肿瘤的组织硬度及周边肝实质 的纤维化/硬化程度,为规划合理的肝癌治疗方案提供有用的信息 18（证据等级4 ,推荐B多模态超声显像技术的联合应用,为 肝癌精准的术前诊断、术中定位、术后评估起到了重要作用。2 .CT 和 MRI动态増强CT、多

10、参数MR!扫描是肝脏超声和/或血清AFP筛查异 常者明确诊断的首选影像学检查方法。CT/MR （铝喷酸葡胺/钱贝 葡胺）动态増强3期扫描包括:动脉晚期（门静脉开始强化;通常 注射对比剂后35s左右扫描!门脉期（门静脉已完全强化;肝静脉 可见对比剂充盈;肝实质通常达到强化峰值;通常注射对比剂后 60 90s扫描X延迟期（门静脉、肝静脉均有强化但低于门脉期; 肝实质可见强化但低于门脉期;通常注射对比剂后3 min扫描X 肝细胞特异性磁共振对比剂（包塞酸二钠,Gd-EOB-DTPA ）动态增 强4期扫描包括:动脉晚期（同上X门脉期（同上X移行期（肝 脏血管和肝实质信号强度相同;肝脏强化是由细胞内及细

11、胞外协同作 用产生;通常在注射Gd-EOB-DTPA 25 min后扫 描X肝胆特 异期（肝脏实质信号高于肝血管;对比剂经由胆管系统排泄;通常在 注射铝塞酸二钠20 min后扫描目前肝脏CT平扫及动态増强扫描除常见应用于肝癌的临床诊断及 分期外,也应用于肝癌局部治疗的疗效评价,特别是观察经导管动 脉化疗栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization ,TACE ） 后碘油沉积状况有优势。基于术前CT的影像组学技术也可以用于 预测首次TACE治疗的疗效190同时,借助CT后处理技术可以 进行三维血管重建、肝脏体积和肝肿瘤体积测量、肺脏和骨骼等其 他脏器组织

12、转移评价,已广泛应用于临床。肝脏多参数MRI具有无辐射影响、组织分辨率高、可以多方位多序 列多参数成像等优势,且具有形态结合功能（包括弥散加权成像等） 综合成像技术能力,成为肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的 优选影像技术。多参数MRI对直径 2.0 cm肝癌的检出和诊断 能力优于动态増强CT20,21（证据等级1 ,推荐A多参数MRI 在评价肝癌是否侵犯门静脉、肝静脉主干及其分支,以及腹腔或腹 膜后间隙淋巴结转移等方面,较动态増强CT具有优势。采用多参 数MRI扫描对于肝癌局部治疗疗效的评价时,推荐使用修订后实体 瘤临床疗效评价标准（Modified response evaluation

13、 criteria in solid tumor, mREQST ）加T2加权成像及弥散加权成像进行综合 判断。肝癌影像学诊断主要根据为动态增强扫描的快进快出的强化方式 22-24（证据等级1 ,推荐A I动态增强CT和多参数MRI动 脉期（主要在动脉晚期）肝肿瘤呈均匀或不均匀明显强化,门脉期和 K延迟期肝肿瘤强化低于肝实质。快进为非环形强化,快出 为非周边廓清。快进在动脉晚期观察,快出在门脉期及延迟期 观察。Gd-EOB-DTPA只能在门脉期观察快出征象,移行期及 肝胆特异期快出征象可以作为辅助恶性征象。Gd-EOB-DTPA增强MRI检查显示:肝肿瘤动脉期明显强化,门 脉期强化低于肝实质,

14、肝胆特异期常呈明显低信号。5%12%分化 较好的小肝癌,肝胆特异期可以呈吸收对比剂的稍高信号250肝癌多参数MRI扫描,尤其用于诊断肿瘤直径 2.0 cm/ 1.0 cm肝癌,强调尚需要结合其他征象（如包膜样强化、T2加权成像 中等信号和弥散受限等）及超阈值増长6个月内（含）病灶最大直 径増大50% （含）进行综合判断26（证据 等级3 ,推荐A I 包膜样强化定义为:光滑,均匀,边界清晰,大部分或全部包绕病 灶,特别在门脉期、延迟期或移行期表现为环形强化。Gd-EOB-DTPA増强MR!检查联合应用肝胆特异期低信号、动脉 期强化和扩散受限征象可以明显提高直径1.0 cm肝癌的诊断敏感 性27

15、-31（证据等级2 ,推荐B ）,尤其肝硬化患者强烈推荐采用 该方法,同时有助于鉴别高度异型増生结节（High-grade dysplastic nodules , HGDN ）等癌前病变32（证据等级3 ,推荐B 基于肝癌CT和 MR!信息的临床数据挖掘建立融合模型有助于 改善临床决策(患者治疗方案选择、疗效评价及预测等)33。对于 术前预测肝癌微血管侵犯(Microvascular invasion , MVI),影像 学征象特异性高但敏感性较低,列线图及影像组学模型是术前预测 MVI的可能突破点34-36(证据等级3 ,推荐B3 .数字减影血管造影数字减影血管造影(Digital sub

16、traction angiography, DSA)是 种微创性检查,采用经选择性或超选择性肝动脉进行DSA检查。 该技术更多地用于肝癌局部治疗或肝癌自发破裂出血的治疗等。DSA检查可以显示肝肿瘤血管及肝肿瘤染色,还可以明确显示肝肿 瘤数目、大小及其血供情况。4 .核医学影像学检查(1 )正电子发射计算机断层成像(Positron emission tomogr叩hy-CT , PET-CT 1 氟18氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose , 18F-FDG ) PET-CT 全身显像的优势 在于:对肿瘤进行分期,通过一次检查能够全面评价有无淋巴结转移及远 处器官的转移

17、37,38(证据等级1 ,推荐A );再分期,因PET-CT功能影像不受解剖结构的影响,可以准确显 示解剖结构发生变化后或者解剖结构复杂部位的复发转移灶39 (证据等级3,推荐B);对于抑制肿瘤活性的靶向药物的疗效评价更加敏感、准确40,41 (证据等级3,推荐A);指导放射治疗生物靶区的勾画、确定穿刺活检部位39;评价肿瘤的恶性程度和预后42-45(证据等级1 ,推荐B )。 PET-CT对肝癌的诊断敏感性和特异性有限,可作为其他影像学检查 的辅助和补充,在肝癌的分期、再分期和疗效评价等方面具有优势。 采用碳11标!己的乙酸盐(11 C-acetate )或胆碱(11 C-choline )

18、 等显像剂PET显像可以提高对高分化肝癌诊断的灵敏度,与 18F-FDG PET-CT显像具有互补作用46,47e(2 )单光子发射计算机断层成像(Single photon emission computed tomography-CT , SPECT-CT ) :SPECT-CT 已逐渐替代 SPECT成为核医学单光子显像的主流设备,选择全身平面显像所发 现的病灶,再进行局部SPECT-CT融合影像检查,可以同时获得病 灶部位的SPECT和诊断CT图像,诊断准确性得以显著提高48(证据等级3 ,推荐A(3 )正电子发射计算机断层磁共振成像(Positron emission tomogra

19、phy-MRI, PET-MRI): 一次 PET-MRI 检查可以同时获得 疾病解剖与功能信息,提高肝癌诊断的灵敏度49(证据等级4 , 推荐C1(三)肝癌的血液学分子标志物血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清 AFP 400 |jg/L,在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎 源性肿瘤以及消化道肿瘤后,高度提示肝癌;而血清AFP轻度升高 者,应结合影像学检查或进行动态观察,并与肝功能变化对比分析, 有助于诊断。异常凝血酶原(Protein induced by vitamin K absence/antagonist- n , PIVKA ; Des-gamma ca

20、rboxyprothrombin , DCP )、血浆游离微 RNA ( microRNA , miRNA ) 50和血清甲胎蛋白异质体(Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP , AFP-L3 )也可以作为肝癌早 期诊断标志物，特别是对于血清AFP阴性人群(证据等级1 ,推荐 A I基于性别、年龄、AFP、PIVKA I!和AFP-L3构建的GALAD 模型在诊断早期肝癌的敏感性和特异性分别为85.6%和93.3% , 有助于AFP阴性肝癌的早期诊断51(证据等级2 ,推荐A、目 前已有基于中国人群大样本数据的优化的类GALAD模

21、型用于肝癌 的早期诊断。基于7个miRNA的检测试剂盒诊断肝癌的敏感性和 特异性分别为86.1%和76.8%对AFP阴性肝癌的敏感性和特异 性分别为77.7 %和84.5%50（证据等级2 ,推荐A 、肝癌早 期诊断及疗效评价的其他新型血液学分子标志物介绍,参见附录3。（四）肝癌的穿刺活检具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变,符合肝癌临床诊断标准的 患者,通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检23,52-54（证 据等级1 ,推荐A ）,特别是对于具有外科手术指征的肝癌患者。能 够手术切除或准备肝移植的肝癌患者,不建议术前行肝病灶穿刺活检, 以减少肝肿瘤破裂出血、播散风险。对于缺乏典型肝癌影像

22、学特征 的肝占位性病变,肝病灶穿刺活检可获得明确的病理诊断。肝病灶 穿刺活检可以明确病灶性质及肝癌分子分型59,为明确肝病病因、 指导治疗、判断预后和进行研究提供有价值的信息,故应根据肝病灶 穿刺活检的患者受益、潜在风险以及医师操作经验综合评估穿刺活检 的必要性。肝病灶穿刺活检通常在超声或CT引导下进行，可以采用18 G或 16G肝穿刺空芯针活检获得病灶组织。其主要风险是可能引起出血 和肿瘤针道种植转移。因此,术前应检查血小板和出凝血功能,对于 有严重出血倾向的患者,应避免肝病灶穿刺活检。穿刺路径应尽可能 经过正常肝组织,避免直接穿刺肝脏表面结节。穿刺部位应选择影像 检查显示肿瘤活跃的肿瘤内和

23、肿瘤旁,取材后肉眼观察取材的完整性 以提高诊断准确性。另外,受病灶大小、部位深浅等多种因素影响,肝病灶穿刺病理学 诊断也存在一定的假阴性率,特别是对于直径 2 cm的病灶,假 阴性率较高。因此,肝病灶穿刺活检阴性结果并不能完全排除肝癌的 可能,仍需观察和定期随访。对于活检组织取样过少、病理结果阴性 但临床上高度怀疑肝癌的患者,可以重复进行肝病灶穿刺活检或者密 切随访。要点论述(1 )借助肝脏超声显像联合血清AFP进行肝癌早期筛查,建议高 危人群至少每隔6个月逬行1次检查。(2 )动态增强CT、多参数MR!扫描是肝脏超声显像和/或血清 AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。(3 )肝癌影

24、像学诊断依据主要根据快进快出的强化方式。(4 )肝脏多参数MRI检查是肝癌临床诊断、分期和疗效评价的优 选影像技术。(5 ) PET-CT扫描有助于对肝癌进行分期及疗效评价。(6 )血清AFP是诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。对血清AFP阴性人群,可以借助PIVKA口、miRNA检测试剂盒、AFP-L3和类GALAD模型进行早期诊断。(7)具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变,符合肝癌临床诊断 标准的患者,通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检。(五)肝癌的病理学诊断1.肝癌病理诊断术语原发性肝癌:统指起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤,主要包括 HCC、ICC 和 cHCC-CCA

25、0(1 )HCC :是指肝细胞发生的恶性肿瘤。不推荐使用肝细胞肝癌 或肝细胞性肝癌的病理诊断名称。(2 ) ICC :是指肝内胆管分支衬覆上皮细胞发生的恶曲中瘤,以腺 癌最为多见。组织学上可以分为:大胆管型:起源于肝小叶隔胆管以上至邻近肝门区之间较大的胆管, 腺管口径大而不规则;小胆管型:起源于肝小叶隔胆管及其以下的小胆管或细胆管,腺管 口径小而较规则,或可呈管腔闭合的实性细条索状。有研究显示,上 述两种亚型ICC的生物学行为和基因表型特点也有所不同,小胆管 型患者的临床预后好于大胆管型。关于HCC和!CC的分子分型的临床和病理学意义多处在研究和 论证阶段,但近年来有研究显示,EB病毒相关的I

26、CC具有特殊的 临床病理、免疫微环境及分子特征,预后较好并对免疫检查点治疗有 较好的获益,有望成为新的亚型55;而丙糖磷酸异构酶1在ICC 组织中高表达是评估术后复发风险的有用指标等56。2019版 WHO消化系统肿瘤组织学分类已不推荐对ICC使用胆管细胞癌(Cholangiocellular carcinoma 木口 Cholangiolocellular carcinoma )J的病理诊断名称57O ICC的大体取材和镜下检查要 求主要参照HCCe(3 ) cHCC-CCA :是指在同一个肿瘤结节内同时出现HCC和ICC 两种组织成分,不包括碰撞癌。虽然有学者建议以两种肿瘤成分占比 分别

27、30%作为cHCC-CCA的病理诊断标准58,但是目前还 没有国际统的cHCC-CCA中HCC和ICC两种肿瘤成分比例 的病理诊断标准。为此，建议在cHCC-CCA病理诊断时对两种肿瘤 成分的比例状况加以标注,以供临床评估肿瘤生物学特性和制定诊 疗方案时参考。2.肝癌病理诊断规范肝癌病理诊断规范由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部 分组成58,59。（1 ）标本处理要点:手术医师应在病理检查申请单上明确标注送 检标本的部位、种类和数量,对手术切缘和重要病变可以用染料染 色或缝线加以标记;尽可能在离体30 min以内将肿瘤标本完整 地送达病理科切开固定。组织库留取标本时应在病理科的指导下

28、进行 以保证取材的准确性,并应首先满足病理诊断的需要;4%中性甲 醛（10%中性福尔马林）溶液固定12-24 ho注:A、B、C、D：分别对应肿瘤时钟位12点、3点、6点和9点的癌与癌旁肝组织交界处:E：肿瘤区域:F:近癌旁肝组织区域:G:远癌旁肝组织区域 图1.肝脏肿瘤标本基线取材部位示意图（2标本取材要点:肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域。 为此,要求采用7点基线取材法（图1 ）,在肿瘤的时钟位12点、 3点、6点和9点位置上于癌与癌旁肝组织交界处按1:1取材; 在肿瘤内部至少取材1块;对距肿瘤边缘 1 cm（近癌旁）和1 cm （远癌旁）范围内的肝组织分别取材1块。对于单个肿瘤最

29、大 直径 3 cm的小肝癌,应全部取材检查。实际取材的部位和数量 还须根据肿瘤的直径和数量等情况考虑60,61(证据等级3 ,推荐AI3 .肝癌病理检查要点(1 )大体标本观察与描述62:对送检的所有手术标本全面观察, 重点描述肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包 膜状况、周围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离以及切 缘情况等。(2 )显微镜下观察与描述62:对所有取材组织全面观察,肝癌的 病理诊断可参照2019版WHO消化系统肿瘤组织学分类58, 重点描述以下内容:肝癌的分化程度:可以采用国际上常用的 Edmondson-Steiner四级(IIV)分级法或 WHO推荐

30、的高中 低分化。肝癌的组织学形态:常见有细梁型、粗梁型、假腺管型和团 片型等;肝癌的特殊亚型:如纤维板层型、硬化型、透明细胞型、 富脂型、巨梁型、嫌色型、富中性粒细胞型、富淋巴细胞型和未分 化型等;肿瘤坏死(如肝动脉化疗栓塞治疗后!淋巴细胞浸润及间 质纤维化的范围和程度;肝癌生长方式:包括癌周浸润、包膜侵犯或 突破、MVI和卫星结节等;慢性肝病评估:肝癌常伴随不同程度的 慢性病毒性肝炎或肝硬化,推荐采用较为简便的Scheuer评分系 统和中国慢性病毒性肝炎组织学分级和分期标准63-650（3 ） MVI诊断:MVI是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内 见到癌细胞巢团66,肝癌以门静脉分支侵犯

31、（含包膜内血管）最 为多见在ICC可有淋巴管侵犯。病理分级方法：M0未发现MVI; M1（低危组）：4 5个MVI ,且均发 生于近癌旁肝组织（ 1 cm）; M2（高危组）： 5个MVI,或MV!发生于远癌旁肝组织（1 cm） 67 MVI和卫星灶可视为肝癌发生肝内转移过程的不同演进阶段, 当癌旁肝组织内的卫星结节或卫星灶与MV!难以区分时,可一并 计入MVI病理分级。MVI是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的 重要参考依据58,59,68-70,应作为组织病理学常规检查的指标（证据等级2 ,推荐A14 .免疫组织化学检查肝癌免疫组化检查的主要目的是:肝细胞良性、恶性肿瘤之间的鉴别;HCC与I

32、CC以及其他特殊类型的肝脏肿瘤之间的鉴别;原发性肝癌与转移性肝癌之间的鉴别。由于肝癌组织学类型的高度 异质性,现有的肝癌细胞蛋白标志物在诊断的特异性和敏感性上均存 在某种程度的不足,常需要合理组合、客观评估,有时还需要与其他系统肿瘤的标志物联合使用。(1 )HCC :以下标志物对肝细胞标记阳性,有助于提示肝细胞来源的肿瘤,但 不能作为区别肝细胞良性、恶性肿瘤的依据。精氨酸酶1 :肝细胞浆/胞核染色。肝细胞抗原:肝细胞浆染色。肝细胞膜毛细胆管特异性染色抗体坟 CD10、多克隆性癌胚抗原 和胆盐输出泵蛋白等抗体,可以在肝细胞膜的毛细胆管面出现特异性 染色,有助于确认肝细胞，的中瘤。以下标志物有助于

33、肝细胞良性、恶曲中瘤的鉴别。磷脂酰肌醇蛋白3 :肝细胞癌细胞浆及细胞膜染色。CD34 : CD34免疫组化染色虽然并不直接标记肝脏实质细胞,但 可以显示不同类型肝脏肿瘤的微血管密度及其分布模式特点:如肝细 胞癌为弥漫型、胆管癌为稀疏型、肝细胞腺瘤为斑片型、肝局灶性 结节性增生为条索型等,结合肿瘤组织学形态有助于鉴别诊断。热休克蛋白?0 :肝细胞癌细胞浆或细胞核染色。谷氨酰胺合成酶:肝细胞癌多呈弥漫性细胞浆强阳性;部分肝细 胞腺瘤,特别是P联蛋白突变激活型肝细胞腺瘤也可以表现为弥漫 阳性;在HGDN为中等强度灶性染色,阳性细胞数50% ;在肝 局灶性结节性增生呈特征性不规则地图样染色;在正常肝组

34、织仅中 央静脉周围的肝细胞染色,这些 特点有助于鉴别诊断。(2 ) ICC :上皮细胞表面糖蛋白(M0C31 ):胆管癌细胞膜染色。细胞角蛋白(cytokeratin , CK ) 7/CK19 :胆管癌细胞胞浆染色。 黏液蛋白1 ( muc-1 ):胆管癌细胞膜染色。上述标志物阳性虽然可以提示胆管上皮起源的肿瘤,但在非肿瘤性的 胆管上皮也可以阳性表达,需注意鉴别。(3 ) cHCC-CCA :HCC和ICC两种成分分别表达上述各自肿瘤的标志物。止匕外, CD56、CD117 和上皮细胞黏附分子(Epithelial cell adhesion molecule , EpCAM )等标志物阳性

35、表达则可能提示肿瘤伴有干细 胞分化特征,侵袭性更强。5 .转化/新辅助治疗后切除肝癌标本的病理评估(1 )标本取材对于临床标注有术前行转化/新辅助治疗的肝癌切除标本,可以按以 下流程处理:在肿瘤床(肿瘤在治疗前所处的原始位置)最大直径处 切开并测量三维尺寸。 3 cm小肝癌应全部取材;而 3 cm的肿 瘤应在最大直径处按0.5-1 cm间隔将肿瘤切开,选择肿瘤坏死及 残留最具代表性的切面进行取材,注意在取材时同时留取肿瘤床及周 边肝组织以相互对照,也可以对大体标本照相用于组织学观察的对照。(2)镜下评估主要评估肝癌切除标本肿瘤床的3种成分比例:坏死肿瘤;存活肿瘤;肿瘤间质(纤维组织及炎症I肿瘤

36、床的这3个面积之和等于100%e在病理报告中应标注取材数 量,在评估每张切片上述3种成分百分比的基础上,取均值确定残 存肿瘤的总百分比。(3)完全病理缓解和明显病理缓解评估:是评价术前治疗疗效和探 讨最佳手术时机的重要病理指标。完全病理缓解(Complete pathologic response , CPR ):是指在术 前治疗后,完整评估肿瘤床标本的组织学后未发现存活肿瘤细胞。明显病理缓解(Major pathologic response , MPR ):是指在术前 治疗后,存活肿瘤减少到可以影响临床预后的阈值以下。在肺癌研究 中常将MPR定义为肿瘤床残留肿瘤细胞减少到 10%71,这与

37、 肝癌术前经TACE治疗后,肿瘤坏死程度与预后的相关性研究结果 也相同720 MPR具体阈值有待进步的临床研究确认。建议对初 诊为MPR的肿瘤标本进步扩大取材范围加以明确。(4)对免疫检查点抑制剂治疗后肝癌标本坏死程度的组织学评估方 法,可参考借鉴一些开展相关研究较多的肿瘤类型73,在工作中 不断加深对肝癌组织学特点的了解,同时注意观察癌周肝组织有无免 疫相关性肝损伤,包括肝细胞损伤、小叶内肝炎及胆管炎等。6 .肝癌病理诊断报告主要由大体标本描述、显微镜下描述、免疫组化检查和病理诊断名称 等部分组成,必要时还可以向临床提出说明和建议(附录4X此外, 还可以附有与肝癌克隆起源检测、药物靶点检测、

38、生物学行为评估以 及预后判断等相关的分子病理学检查结果,提供临床参考。要点概述 (1)肝癌切除标本的规范化处理和及时送检对保持组 织和细胞的完 整及正确病理诊断十分重要。(2 )肝癌标本取材应遵循七点基线取材的规范,有利于获得肝 癌代表性的病理生物学特征信息。(3 )肝癌病理学诊断报告内容应规范全面,应特别重视影响对肝癌 预后的重要因素MVI的诊断和病理分级评估。(六)肝癌的临床诊断标准及路线图结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标志物,依据 路线图的步骤对肝癌进行临床诊断(图21 .有HBV或HCV感染 或有任何原因引起肝硬化者 至少每隔6 个月进行1次超声检查及血清AFP检测,

39、发现肝内直径 2 cm 结节,多参数MRI、动态増强CT、超声造影或肝细胞特异性对比 剂Gd-EOB-DTPA増强MRI 4项检查中至少有2项显示动脉期 病灶明显强化、门脉期和延迟期肝内病灶强化低于肝实质即快 进快出的肝癌典型特征,则可以做出肝癌的临床诊断;对于发现肝 内直径2 cm结节,则上述4种影像学检查中只要有1项典型的 肝癌特征,即可以临床诊断为肝癌。2 .有HBV或HCV感染,或有任何原因引起肝硬化者,随访发现 肝内直径 2 cm结节,若上述4种影像学检查中无或只有1项 检查有典型的肝癌特征,可以进行肝病灶穿刺活检或每23个月 的影像学检查随访并结合血清AFP水平以明确诊断;对于发现

40、肝 内直径 2 cm的结节,上述4种影像学检查无典型的肝癌特征, 则需进行肝病灶穿刺活检或每23个月的影像学检查随访并结合 血清AFP水平以明确诊断。3 .有HBV或HCV感染,或有任何原因引起肝硬化者,如血清AFP升高,特别是持续升高,应进行影像学检查以明确肝癌诊断;若上述4种影像学检查中只要有1项检查有典型的肝癌特征、即 可以临床诊断为肝癌;如未发现肝内结节,在排除妊娠、慢性或活 动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤的前提下,应密切 随访血清AFP变化以及每隔2 3个月进行1次影像学复查。图2肝癌诊断路线图注:典型表现:动脉期（主要动脉晚期）病灶明显强化,门静脉和/ 或延迟期强化下降

41、,呈快进快出强化方式。不典型表现:缺乏 动脉期病灶强化或门静脉和延迟期强化没有下降或下降不明显,甚 至强化稍有増加等。US :超声检查。MRI :多参数MRI。CT :CT动 态増强扫描。CEUS :超声造影,使用超声对比剂实时观察正常组织 和病变组织的血 流灌注情况。EOB-MRI:肝细胞特异性对比剂钱塞 酸二钠(Gd-EOB-DTPA )増强磁共振扫描。AFP(+):超过血清AFP 检测正常值。分期肝癌的分期对于治疗方案的选择、预后评估至关重要。国外有多种分 期方案,如:BCLC、TNM、JSH和APASL等。结合中国的具体 国情及实践积累,依据患者体力活动状态(Performance s

42、tatus , PS 1肝肿瘤及肝功能情况,建立中国肝癌的分期方案(China liver cancer staging, CNLC )1包括:CNLC I a 期、I b 期、Ha 期、 Hb期、ma期、mb期、iv期,具体分期方案描述见图3。CNLC I a期:PS 0-2分,肝功能Child-Pugh A/B级,单个肿 瘤、直径 5 cm,无影像学可见血管癌栓和肝外转移;CNLC I b期:PS 0-2分,肝功能Child-Pugh A/B级,单个肿 瘤、直径 5 cm ,或2 3个肿瘤、最大直径 3 cm,无影像学可见血管癌栓和肝外转移;CNLC Ha 期:PS0-2 分,肝功能 Ch

43、ild-PughA/B 级,23 个肿瘤、最大直径 3 cm ,无影像学可见血管癌栓和肝外转移;CNLC nb期:PS0-2分,肝功能Child-Pugh A/B级,肿瘤数目4个、肿瘤直径不论,无影像学可见血管癌栓和肝外转移;CNLC ma期:PS 0-2分,肝功能Child-Pugh A/B级,肿瘤情 况不论、有影像学可见血管癌栓而无肝外转移;CNLC mb期:PS0-2分,肝功能Child-Pugh A/B级,肿瘤情 况不论、有无影像学可见血管癌栓不论、有肝外转移;金,状取 Ij I1ACE.糸统1umen手本切厠手本切除通/ TMCE浦驾翻工图3中国肝癌临床分期与治疗路线图IM 大小 s

44、a I I - I I 0 I ICNLC分.手本场障CNLC IV期:PS 3-4分,或肝功能Child-Pugh C级,肿瘤情况不论、有无影像学可见血管癌栓不论、有无肝外转移不论。注:系统抗肿瘤治疗包括:线治疗:阿替利珠单抗+贝伐单抗、信 迪利单抗+贝伐单抗类似物(达攸同);多纳非尼、仑伐替尼、索拉 非尼;F0LF0X4二线治疗:瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、 替雷利珠单抗治疗肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存,常见治疗方 法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、TACE、放射治疗、系统抗 肿瘤治疗等多种手段,针对不同分期的肝癌患者选择合理的治疗方法 可以使疗效最大化。合理治

45、疗方法的选择需要有高级别循证医学证据 的支持。目前,有序组合的规范化综合疗法治疗肝癌的长期疗效最佳,但是基 于不同治疗手段的现行分科诊疗体制与实现规范化综合疗法之间存 在一定矛盾。因此,肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队 (Multidisciplinary team , MDT )的诊疗模式，特别是对疑难复 杂病例的诊治,从而避免单科治疗的局限性,促进学科交流、提高整 体疗效。建议肝癌MDT管理应围绕国家卫健委肝癌诊疗质控核心 指标开展工作,但也需要同时考虑地区经济水平以及各医院医疗能力和条件的差异。（一）外科治疗肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段,主要包括肝 切除术和肝移植术。1 .

46、肝切除术的基本原则:（1）彻底性:完整切除肿瘤,切缘无残留肿瘤;（2 ）安全性:保留足够体积且有功能的肝组织（具有 良好血供以及 良好的血液和胆汁回流）以保证术后肝功能代偿,减少手术并发症、 降低死亡率。2 .术前患者的全身情况及肝脏储备功能评估在术前应对患者的全身情况、肝脏储备功能及肝脏肿瘤情况（分期 及位置）进行全面评价,常采用美国东部肿瘤协作组提出的功能状 态评分（ECOG PS ）评估患者的全身情况;采用肝功能Child-Pugh 评分、卯朵菁绿（Indocyanine green , ICG ）清除试验或瞬时弹性 成像测定肝脏硬度,评价肝脏储备功能情况74-79。研究结果提示:经过选

47、择的合并门静脉高压症的肝癌患者,仍可以 接受肝切除手术,其术后长期生存优于接受其他治疗80,81。因 此,更为精确地评价门静 脉高压的程度（如肝静脉压梯度测定等） 82,83,有助于筛选适合手术切除的患者。如预期保留肝脏组织体 积较小,则采用CT、MR!或肝脏三维重建测定剩余肝脏体积,并 计算剩余肝脏体积占标准化肝脏体积的百分比75。通常认为,肝 功 能 Child-Pugh A 级、ICG 15 min 滞留率（ICG-R15） 30% 是 实施手术切除的必要条件;剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40% 以上（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或30%以上（无肝 肝纤维化或肝硬化者）,也是实施手术切除的必要条件。有肝功能损 害者,则需保留更多的剩余肝脏体积。3 .肝癌切除的适应证（1 ）肝脏储备功能良好的CNLC I a期、1b期和Ha期肝癌的 首选治疗方式是手术切除。既往研究结果显示,对于直径 3 cm 肝癌,手术切除和射频消融治疗疗效无显著差异84,85（证据等 级1 ,推荐B ）,但是新近的研究显示手术切除后局部复发率显著 低于射频消融后86,87,且手术切除的远期疗效更好88-90（证 据等级1 ,推荐A、即使对于复发性肝癌,手术切除的预后仍然 优于射频消