中药补充申请药理毒理技术要求程鲁榕PPT课件.ppt

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1、 中中药药、天然、天然药药物物补补充申充申请请注册注册 药药理毒理要求与案例分析理毒理要求与案例分析 程鲁榕 3/091.1 1、涉及、涉及药药理毒理的事理毒理的事项项 2 2、技、技术术要求与案例分析要求与案例分析 3 3、小、小结结 主要内容主要内容药药品品补补充充申申请请注注册册2.1 1、可能涉及、可能涉及药药理毒理的事理毒理的事项项 2 2、技、技术术要求与案例分析要求与案例分析 3 3、小、小结结 主要内容主要内容3.附件附件4：药药品品补补充申充申请请注册事注册事项项及申及申报资报资料要求料要求 一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项 1.持有新药证书的药品生

2、产企业申请该药品的批准文号。2.使用药品商品名称。3.3.增加中增加中药药的功能主治、天然的功能主治、天然药药物适物适应应症症或者化或者化 学学药药品、生物制品国内已有批准的适品、生物制品国内已有批准的适应应症。症。4.4.变变更用法用量或者更用法用量或者变变更适用人群范更适用人群范围围但不改但不改变变 给药给药途径。途径。5.5.变变更更药药品品规规格。格。6.6.变变更更药药品品处处方中已有方中已有药药用要求的用要求的辅辅料。料。7.7.改改变变影响影响药药品品质质量的生量的生产产工工艺艺。8.修改药品注册标准。4.附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项（一）国家食品药品

3、监督管理局审批的补充申请事项 9.9.替代或减去国家替代或减去国家药药品品标标准准处处方中的毒性方中的毒性药药材或材或处处于于 濒濒危状危状态态的的药药材。材。10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直 接接触药品的包装材料或者容器。11.11.申申请药请药品品组组合包装。合包装。12.新药的技术转让。13.13.修修订订或增加中或增加中药药、天然、天然药药物物说说明明书书中中药药理毒理、理毒理、临临床床试验试验、药药代代动动力学等力学等项项目。目。14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名 称、注册地址、药

4、品有效期、包装规格等。15.改变进口药品的产地。16.改变进口药品的国外包装厂。17.进口药品在中国国内分包装。18.其他。5.附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：19.改变国内药品生产企业名称。20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。22.改变国内生产药品的有效期。23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管

5、理局的要求修改进口药品说明书。26.补充完善进口药品说明书安全性内容。27.按规定变更进口药品包装标签。28.改变进口药品注册代理机构。29.其他。6.附件附件4：药药品品补补充申充申请请注册事注册事项项及申及申报资报资料要求料要求一、注册事一、注册事项项（三）（三）省省级级食品食品药药品品监监督管理部督管理部门备门备案案的的补补充申充申请请事事项项30.根据国家根据国家药药品品标标准或者国家食品准或者国家食品药药品品监监督督管理局的要求修改国内生管理局的要求修改国内生产药产药品品说说明明书书。31.补补充完善国内生充完善国内生产药产药品品说说明明书书安全性内容。安全性内容。32.按按规规定定

6、变变更国内生更国内生产药产药品包装品包装标签标签。33.变变更国内生更国内生产药产药品的包装品的包装规规格。格。34.改改变变国内生国内生产药产药品制品制剂剂的原料的原料药产药产地。地。35.变变更国内生更国内生产药产药品外品外观观，但不改，但不改变药变药品品标标准的。准的。36.其他。其他。7.附件附件4：药药品品补补充申充申请请注册事注册事项项及申及申报资报资料要料要求求二、申二、申报资报资料料项项目及其目及其说说明明6.药药理毒理研究理毒理研究资资料：料：根据根据对对注册事注册事项项的的不同要求不同要求，分，分别别提供提供部分或全部部分或全部药药理毒理研究理毒理研究的的试验资试验资料和必

7、料和必要的国内外文献要的国内外文献资资料，申料，申报资报资料料项项目目按照按照附件附件1 13 3中相中相应应的申的申报资报资料料项项目提供。目提供。8.1、涉及药理毒理的事项 2 2、技、技术术要求与案例分析要求与案例分析 3 3、小、小结结 主要内容主要内容9.3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。以点以点带带面面相关相关药药效、毒理技效、毒理技术术要求要求10.n 作用机制n 处方分析n 研究发现n 临床发现挖掘挖掘药药品的潜在品的潜在药药用价用价值值11.Remicade（英利昔单抗，infliximab)自 1998年上市以来，FDA已多次

8、批准该药的补充新适应证：Crohn氏病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病型关节炎慢性结肠炎。各国重各国重视视新适新适应应症的研症的研发发12.2006年10月19日 FDA同时批准靶向治疗药伊马替尼（imatinib，格列卫，Gleevec）5种新适应证，包括1种实体瘤和4种血液肿瘤。新获准的适应证均为罕见但又具有潜在致命性的疾病，分别为隆突性皮肤纤维肉瘤、复发/难治性Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病、某些类型的骨髓增生异常-骨髓增殖综合征、高嗜酸粒细胞综合征/慢性嗜酸细胞白血病和系统性肥大细胞增多症。n曾批准用于Ph染色体阳性慢性髓性白血病和KIT(CD117)阳性不可切除或转移性胃肠道

9、间质瘤n一次批准多个适应证属首次。自上市5年中已有7个适应证获批准。13.沙利度胺（Thalidomide）-反应停 研研发历发历史：史：n上世纪50年代末、60年代初 曾用于妇女妊娠反应止吐，造成上万名海豹肢婴儿，强致畸性导致临床多年不用n1998年 抗炎及免疫调节活性 FDA批准辅助治疗麻风并发症麻风结节性红斑 n2006年 抗血管生成作用-多发性骨髓瘤 美、澳、新西兰、韩国、泰国等 14.沙利度胺（Thalidomide）-反应停 15.附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求增加中药的功能主治、天然药物适应症四、注册事四、注册事项说项说明及有关要求明及有关要求2注册事注册事项项3，增

10、加中增加中药药的功能主治的功能主治或者或者化学化学药药品、品、生物制品已有国内同品种使用的适生物制品已有国内同品种使用的适应应症症，其，其药药理毒理理毒理研究和研究和临临床床试验应试验应当按照下列当按照下列进进行：行：（1）增加中）增加中药药新的功能主治，新的功能主治，需需延延长长用用药药周期周期或者或者增增加加剂剂量量者，者，应应当提供当提供药药理毒理理毒理试验资试验资料料或者文献或者文献资资料。料。经经批准后批准后应应当当进进行行临临床床试验试验，临临床床试验试验按中按中药药新新药药要要求；求；（2）增加中）增加中药药新的功能主治，新的功能主治，用用药药周期和服用周期和服用剂剂量量均均不不

11、变变者者，应应当提供当提供主要主要药药效学效学试验试验资资料及文献料及文献资资料，料，并并须进须进行至少行至少100对临对临床床试验试验；（3）增加已有国内同品种）增加已有国内同品种使用的功能主治或者适使用的功能主治或者适应应症症者，者，须进须进行至少行至少60对临对临床床试验试验，或者，或者进进行以使用此适行以使用此适应应症的同品种症的同品种为对为对照的照的生物等效性生物等效性试验试验。16.增加中药的功能主治、天然药物适应症（1）需延）需延长长用用药药周期周期-主要主要药药效效试验试验或文献或文献-毒理毒理试验试验根据根据类别类别具体要求具体要求例如以下情况的考例如以下情况的考虑虑：17.

12、中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 n第六条第六条中中药药复方制复方制剂剂除提供除提供综综述述资资料、料、药药学研究学研究资资料外，料外，应应按照本按照本规规定第七条、第八条和第九条，定第七条、第八条和第九条，对对不同不同类别类别的要求提供相关的的要求提供相关的药药理毒理毒理和理和临临床床试验资试验资料。料。n第七条第七条来源于古代来源于古代经经典名方的中典名方的中药药复方制复方制剂剂，是指目前仍广泛，是指目前仍广泛应应用、用、疗疗效确切、具有明效确切、具有明显显特色与特色与优势优势的的清代及清代以前清代及清代以前医籍所医籍所记载记载的方的方剂剂。（一）（一）该类该类中中药药复方制复

13、方制剂剂的具体目的具体目录录由国家食品由国家食品药药品品监监督管理局督管理局协协助助有关部有关部门门制定并制定并发发布。布。（二）符合以下条件的（二）符合以下条件的该类该类中中药药复方制复方制剂剂，可可仅仅提供非提供非临临床安全性研床安全性研究究资资料料，并直接，并直接申申报报生生产产：1处处方中不含毒性方中不含毒性药药材或配伍禁忌；材或配伍禁忌；2处处方中方中药药味均有法定味均有法定标标准；准；3生生产产工工艺艺与与传统传统工工艺艺基本一致；基本一致；4给药给药途径与古代医籍途径与古代医籍记载记载一致，日用一致，日用饮饮片量与古代医籍片量与古代医籍记载记载相当；相当；5功能主治与古代医籍功能

14、主治与古代医籍记载记载一致；一致；6适用范适用范围围不包括危重症，不涉及孕不包括危重症，不涉及孕妇妇、婴婴幼儿等特殊用幼儿等特殊用药药人人群。群。18.中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 第八条第八条主治主治为证为证候候的中的中药药复方制复方制剂剂，是指在中医，是指在中医药药理理论论指指导导下，用于治下，用于治疗疗中医中医证证候的中候的中药药复方制复方制剂剂，包括治，包括治疗疗中医学的中医学的病或症状病或症状的中的中药药复方制复方制剂剂。（一）（一）该类该类中中药药复方制复方制剂剂的的处处方方组组成成应应当符合中医当符合中医药药理理论论，并具有一定的，并具有一定的临临床床应应用基用基

15、础础，功能主治，功能主治须须以中医以中医术术语语表述。表述。（二）（二）该类该类中中药药复方制复方制剂剂的的处处方来源、方来源、组组方合理性、方合理性、临临床床应应用情况、功能主治、用法用量等内容用情况、功能主治、用法用量等内容由国家食品由国家食品药药品品监监督管理局督管理局药药品品审评审评中心中心组织组织中医中医药专药专家家审评审评。（四）具有充分的（四）具有充分的临临床床应应用用资资料支持，且生料支持，且生产产工工艺艺、用、用法用量法用量与既往与既往临临床床应应用基本一致的可用基本一致的可仅仅提供非提供非临临床安全床安全性性试验资试验资料料；临临床研究可直接床研究可直接进进行行期期临临床床

16、试验试验。19.中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 第九条第九条主治主治为为病病证结证结合合的中的中药药复方制复方制剂剂中的中的“病病”是指是指现现代医学的疾病，代医学的疾病，“证证”是指中医的是指中医的证证候，其候，其功能功能用中医用中医专业术语专业术语表述、表述、主治主治以以现现代医学疾病与中医代医学疾病与中医证证候候相相结结合合的方式表述。的方式表述。（一）（一）该类该类中中药药复方制复方制剂剂的的处处方方组组成成应应当符合中医当符合中医药药理理论论，并具有一定的，并具有一定的临临床床应应用基用基础础。（二）具有充分的（二）具有充分的临临床床应应用用资资料支持，且生料支持，且生

17、产产工工艺艺、用、用法用量法用量与既往与既往临临床床应应用基本一致的，可用基本一致的，可仅仅提供非提供非临临床安床安全性全性试验资试验资料；料；临临床研究床研究应应当当进进行行、期期临临床床试验试验。（三）生（三）生产产工工艺艺、用法用量与既往、用法用量与既往临临床床应应用用不一致的不一致的，应应提供非提供非临临床安全性床安全性试验资试验资料，并根据料，并根据拟拟定的功能主治定的功能主治（适（适应应症）症）进进行主要行主要药药效学效学试验试验。药药效学研究一般效学研究一般应应采采用中医用中医证证候的候的动动物模型或疾病模型；如缺乏成熟的中医物模型或疾病模型；如缺乏成熟的中医证证候候动动物模型或

18、疾病模型，可物模型或疾病模型，可进进行与功能（行与功能（药药理作用）理作用）相关的主要相关的主要药药效学效学试验试验。临临床研究床研究应应当当进进行行、期期临临床床试验试验。20.非临床安全性试验：n急毒急毒n一般一般药药理理n长长毒毒n其他其他 特殊考特殊考虑虑：新的：新的发现发现-遗传遗传毒性毒性 孕孕妇妇使用使用-生殖毒性生殖毒性 21.药药品注册管理品注册管理办办法法20072007年年1010月月1 1日日 附件附件1 1：中：中药药、天然、天然药药物注册分物注册分类类及申及申报资报资料要求料要求（二）（二）说说明明-药药理毒理研究理毒理研究资资料：料：（7 7）资资料料项项目目24

19、24过过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖赖性等主要与局部、全性等主要与局部、全身身给药给药相关的特殊安全性相关的特殊安全性试验资试验资料和文献料和文献资资料：根据料：根据药药物物给药给药途径途径及制及制剂剂特点提供相特点提供相应应的制的制剂剂安全性安全性试验资试验资料。具有依料。具有依赖赖性性倾倾向的新向的新药药，应应提供提供药药物物依依赖赖性性试验试验资资料。料。（8 8）资资料料项项目目2525遗传遗传毒性毒性试验资试验资料及文献料及文献资资料：如果料：如果处处

20、方中含有无法方中含有无法定定标标准的准的药药材，或来源于无法定材，或来源于无法定标标准准药药材的有效部位，以及用于材的有效部位，以及用于育育龄龄人群人群并可能并可能对对生殖系生殖系统产统产生影响的新生影响的新药药（如避孕（如避孕药药、性激素、治、性激素、治疗疗性功能障碍性功能障碍药药、促精子生成、促精子生成药药、保胎、保胎药药或有或有细细胞毒作用等的新胞毒作用等的新药药），应报应报送送遗传遗传毒性毒性试验资试验资料。料。（9 9）资资料料项项目目2626生殖毒性生殖毒性试验资试验资料及文献料及文献资资料：用于料：用于育育龄龄人群人群并可能并可能对对生殖系生殖系统产统产生影响的新生影响的新药药（

21、如避孕（如避孕药药、性激素、治、性激素、治疗疗性功能障碍性功能障碍药药、促精子生成、促精子生成药药、保胎、保胎药药以及以及遗传遗传毒性毒性试验试验阳性或有阳性或有细细胞毒胞毒作用作用等的新等的新药药），），应应根据具体情况提供相根据具体情况提供相应应的生殖毒性研究的生殖毒性研究资资料。料。（1010）资资料料项项目目2727致癌致癌试验资试验资料及文献料及文献资资料：新料：新药药在在长长期毒性期毒性试验试验中中发发现现有有细细胞毒胞毒作用或者作用或者对对某些某些脏脏器器组织组织生生长长有有异常促异常促进进作用的以及作用的以及致致突突变试验结变试验结果果为为阳性的阳性的，必，必须须提供致癌提供致

22、癌试验资试验资料及文献料及文献资资料。料。22.增加中增加中药药的功能主治、天然的功能主治、天然药药物适物适应应症症（1）需延）需延长长用用药药周期周期例如例如6.2天然天然药药物复方制物复方制剂剂 药药理理:药效 毒理毒理:急毒、一般药理、长毒 多组份药效/毒理相互影响无法定无法定标标准：准：遗传试验遗传试验等等23.增加中增加中药药的功能主治、天然的功能主治、天然药药物适物适应应症症（2）用）用药药周期和服用周期和服用剂剂量均不量均不变变-主要主要药药效效试验试验n用用药药周期不周期不变变，服用，服用剂剂量降低？量降低？-主要主要药药效效试验试验？-充分的充分的临临床依据？床依据？-临临床

23、床试验试验？24.n 主要主要药药效效试验试验n 毒理毒理试验试验 -急毒急毒 -一般一般药药理理 -长长毒毒 技技术术要求要求25.n 主要主要药药效效试验试验n 毒理毒理试验试验 -急毒急毒 -一般一般药药理理 -长长毒毒 技技术术要求要求26.如何如何证实证实有效性有效性-主要主要药药效学效学-药药代代动动力学力学 生物利用度生物利用度 生物等效性生物等效性重重点点27.1964-1989年 IND 申请：1099 有效性不能接受：有效性不能接受：4545 安全性问题：27 经济原因：23 其他因素：5 研研 发发 风风 险险28.提高药效研究预测临床的可能性体外与体内体外与体内试验试验

24、的相关性的相关性动动物与人体物与人体试验试验的相关性的相关性 目目标标 获获得可靠的有效性数据得可靠的有效性数据 尽可能降低尽可能降低临临床床试验试验的的风险风险 降低降低药药物研物研发过发过程的淘汰率程的淘汰率 29.l l 确定：确定：新的新的功能主治功能主治/适适应证应证 治治疗疗/预预防防/辅辅助助l l 评评价与价与预测预测：药药效特点效特点-活性活性强强度度 药药效效优势优势-活性更活性更强强 作用机制作用机制 新的机制新的机制 量效关系量效关系 剂剂量更低量更低 时时效关系效关系 维维持更持更长长 主要主要药药效研究目的效研究目的 30.n n研研研研发发发发中的一种中的一种中的

25、一种中的一种倾倾倾倾向向向向-重工重工重工重工艺艺艺艺、质质质质控研究控研究控研究控研究-轻轻轻轻有效、安全研究有效、安全研究有效、安全研究有效、安全研究n n历历历历史教史教史教史教训训训训有效性：有效性：有效性：有效性：不充分或不支持不充分或不支持不充分或不支持不充分或不支持 安全性：安全性：安全性：安全性：重要器官或重要器官或重要器官或重要器官或组织组织组织组织毒性明毒性明毒性明毒性明显显显显安全范安全范安全范安全范围围围围窄窄窄窄难难难难以保以保以保以保证临证临证临证临床用床用床用床用药药药药安全安全安全安全立立立立题题题题失失失失败败败败：试验试验试验试验依据不足、依据不足、依据不足

26、、依据不足、综综综综合合合合评评评评价弊价弊价弊价弊利利利利 值值值值得关注的得关注的得关注的得关注的问题问题问题问题31.有效性研究关注 针对针对功能主治功能主治/适适应证应证：-范范围围不易太不易太宽宽考考虑虑：n 体内外体内外试验试验（根据（根据药药物）物）n 用用药药人群（正常人群（正常/患病患病,年年龄龄等）等）n 疾病用疾病用药药特点（特点（长长期期/短期方案）短期方案）n 比比较优势较优势（与同（与同类类上市上市药药）32.常常见问题见问题n体外体外试验试验不能完全替代体内不能完全替代体内试验试验多数多数药药物体外与体内代物体外与体内代谢谢方式方式存在存在较较大差异大差异对对此此

27、类药类药物建物建议议考考虑虑特殊性：特殊性：-针对针对体内体内-采用活性代采用活性代谢产谢产物物33.常常见问题见问题 体外体外试验试验：n药药物物对试验对试验生物材料，如生物材料，如细细胞、微生物胞、微生物的的毒性毒性剂剂量量-排除非排除非药药效外的毒性等效外的毒性等-导导致致结论误导结论误导n影响影响环节环节多多试验试验条件、条件、过过程尽量程尽量详详述述供供审评审评者分析者分析试验试验的科学性和可靠性的科学性和可靠性34.体内体内药药效学效学试验试验 应应注意的注意的问题问题 (1)(1)充分的充分的试验试验模型模型 -不同种属不同种属动动物物 -不同不同动动物模型物模型 -公公认认的模

28、型的模型 -客客观观的指的指标标 35.体内体内药药效学效学试验试验 应应注意的注意的问题问题 (2)(2)剂剂量量单单位表示一致位表示一致 单单位位统统一整理一整理：经经口口给药给药：mg(g)/kg mg(g)/kg体重体重 外用外用药药物：物：mg(g)/cm mg(g)/cm2 2体表面体表面积积 建建议议最好列出两种最好列出两种剂剂量表示量表示单单位位 (3)(3)注重注重获获得最佳得最佳疗疗效效剂剂量，忽略量，忽略评评价的价的互相关互相关联联和和综综合合评评价价 -可能影响安全范可能影响安全范围围的的评评价价 36.体内体内药药效学效学试验试验 应应注意的注意的问题问题(4)(4)

29、使用特殊溶使用特殊溶剂剂未未设对设对照照组组 (5)(5)设设置的阳性置的阳性对对照照药药未未显显示示药药效作用效作用(6)(6)剂剂量量组设组设置置较较少，未反映出量效关系少，未反映出量效关系 (7)(7)试验试验未提供具体数据，未提供具体数据，仅仅提供提供图图(8)(8)未未进进行行统计统计学学处处理或未交代理或未交代统计统计学方法等学方法等(9)(9)结论结论的分析科学、客的分析科学、客观观 37.主要主要药药效学效学试验试验案例分析案例分析38.XXX 丸 功能主治：心脏病（心跳、气喘）之缓和作用，心悸亢进，痉挛，发颤，眩晕，腹痛n功能主治宽泛，药效针对性不强n提供的资料多为科普性描述

30、n丸剂-起效时间？避免功能主治宽泛39.治治疗疗急性急性肝炎肝炎、慢性肝炎、慢性肝炎问题问题:目目标标不确不确认认-药药效效择优择优药药效：效：针对针对治治疗疗还还是是改善改善某些指某些指标标急性或慢性急性或慢性肝炎肝炎观观察察指指标标有差异有差异 明确治疗目标 40.祛腐生肌膏剂 临床中医药基础 处方：缺乏祛腐生肌药味 试验基础 基础研究：不充分 高温后麻油可祛腐生肌 -未与单用麻油对比 依据充分的中医药理论 有效性依据不足41.治治疗过疗过敏性鼻炎敏性鼻炎问题问题：针对针对性性试验试验不不够够：镇镇痛、抗菌和抗病毒痛、抗菌和抗病毒试验试验-选择选择目的？目的？-抗抗过过敏敏试验试验-抗炎抗

31、炎试验试验药药效低效低剂剂量：量：1.0g/kg1.0g/kg（P0.01P3-4倍）的毒性反倍）的毒性反应应。n设设法法发现发现引起毒性反引起毒性反应应表表现现、程度、程度、剂剂量、量毒量、量毒关系、无毒性反关系、无毒性反应剂应剂量、主要毒性靶器官或量、主要毒性靶器官或组织组织、毒性可逆程度等毒性可逆程度等n预测临预测临床研究床研究阶阶段可能的安全范段可能的安全范围围和毒性，和毒性，预预先先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的入制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的入选选，减少减少临临床床风险风险n为临为临床床试验试验初始初始剂剂量和指量和指标选择标选择提供重要参数提供重要参数 长长期毒性

32、研究目的期毒性研究目的71.慢性毒性慢性毒性损伤损伤肝、肝、肾肾、骨髓、内分泌、骨髓、内分泌-毒性毒性剂剂量量、安全范、安全范围围-毒性反毒性反应应性性质质、程度、程度-毒性毒性发发生生时间时间、持、持续时间续时间、迟发迟发性、性、蓄蓄积积性、耐受性性、耐受性-量毒关系、靶器官量毒关系、靶器官、可逆性、可逆性 72.适适应证应证/功能主治功能主治 临临床用床用药药特点特点 治治疗疗/辅辅助治助治疗疗 必要的必要的预试验预试验 比比较较毒理学毒理学 重重视长视长期毒性期毒性试验设计试验设计73.n n对对于毒性研究的目的不清于毒性研究的目的不清n n预试验预试验的的结结果并没有正确指果并没有正确

33、指导试验设计导试验设计n n对对于有毒于有毒药药材的毒性不了解材的毒性不了解n n忽略了溶忽略了溶剂剂的作用的作用/未未设对设对照照组组n n毒性毒性剂剂量的量的设计设计与与药药效效剂剂量量类类似似n n剂剂量表示的量表示的单单位不位不统统一一n n有毒有毒药药材材应进应进行行2 2种种动动物物n n给药给药的周期短（的周期短（长长期使用）期使用）常常见问题见问题74.研究研究时间长时间长 -设计难设计难度大度大 -需丰富毒理知需丰富毒理知识识与与经验经验 方案考方案考虑虑不周不周 -预试验预试验 -未借未借鉴鉴同同类药类药物相关数据物相关数据 -未考未考虑虑毒性特点（毒性特点（肾肾、肝）、肝

34、）长长毒毒问题问题75.试验设计试验设计 -剂剂量量设设置：置：过过低低/高高 -特殊特殊/替代途径：替代途径：科学科学/可行可行可行可行 -给药给药周期：周期：长长期期/反复反复 -对对照照设计设计：阴阴/阳阳/溶媒溶媒/假手假手术术 -指指标针对标针对性：性：结结构构/组组分特点分特点 结结果果 -关关键键的的针对针对性数据性数据/病理病理 -专业专业和科学分析和科学分析结论结论76.长毒资料不规范 指标过少（一般、生化、血液等）体重降低-进食？性别差异？关键指标（骨髓）未观察 白细胞、血小板减少 中途动物死亡-降低高剂量 对照组 未设溶媒对照-二甲基亚砜 77.n n含含含含川川川川乌乌

35、乌乌和和和和草草草草乌乌乌乌等有毒等有毒等有毒等有毒药药药药材、口服酒材、口服酒材、口服酒材、口服酒剂剂剂剂n n主治主治主治主治:四肢麻木、四肢麻木、四肢麻木、四肢麻木、强强强强直性关直性关直性关直性关节节节节炎炎炎炎n n药药药药效：效：效：效：小小小小/大鼠大鼠大鼠大鼠 20202020、10101010、5 ml/kg(5 ml/kg(5 ml/kg(5 ml/kg(g g g g生生生生药药药药/kg?/kg?/kg?/kg?)n n急毒急毒急毒急毒：小鼠：小鼠：小鼠：小鼠 LD50 16.6g LD50 16.6g LD50 16.6g LD50 16.6g 生生生生药药药药/kg

36、/kg/kg/kg -无任何毒性无任何毒性无任何毒性无任何毒性?n n长长长长毒毒毒毒：大鼠：大鼠：大鼠：大鼠 20202020、10101010 ml/kg ml/kg ml/kg ml/kg 1 1 1 1次次次次/日日日日 X X X X 9 9 9 9周周周周？无任何毒性无任何毒性无任何毒性无任何毒性?n n预试验预试验预试验预试验：40 ml/kg40 ml/kg40 ml/kg40 ml/kg（83mg/kg83mg/kg83mg/kg83mg/kg）-全部死亡全部死亡全部死亡全部死亡 -酒精中毒酒精中毒酒精中毒酒精中毒 -将将将将乙醇乙醇乙醇乙醇挥发挥发挥发挥发后使用后使用后使用

37、后使用 案案 例例78.XXX XXX片片 药药药药效低效低效低效低剂剂剂剂量：量：量：量：1.0g/kg 1.0g/kg 1.0g/kg 1.0g/kg（P0.01P0.01P0.01P15天天临临床可能反复使用床可能反复使用补补充充更更长长周期的周期的长长毒毒案案 例例81.XXX肿肿瘤瘤辅辅助助n临临床床实际实际服用可能服用可能1个月或个月或反复使用反复使用n大鼠大鼠长长毒毒3个月个月过过短，在短，在临临床期床期间间补补6个月个月试验试验，并在，并在期期临临床床试验试验前完成。前完成。n如如6个月的个月的长长毒毒试验试验出出现现明明显显的毒性反的毒性反应应，应应修改修改临临床研究方案或床

38、研究方案或终终止止临临床研究。床研究。n如不如不进进行行6个月个月长长毒毒试验试验，则应严则应严格限制格限制临临床用床用药药不超不超过过一个月，并写入一个月，并写入说说明明书书中。中。案案 例例82.-处处方方含蟾酥、山慈菇含蟾酥、山慈菇-抗抗肿肿瘤瘤仅进仅进行了大鼠行了大鼠长长毒毒补补充：犬最充：犬最长长周期毒性周期毒性 案案 例例83.4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。84.附件附件4：药药品品补补充申充申请请注册事注册事项项及申及申报资报资料料要求要求 一、注册事一、注册事项项4.变变更用法用量或者更用法用量或者变变更适用人群范更适用人群范围围但不但不改改变给药变给药

39、途径。途径。四、注册事四、注册事项说项说明及有关要求明及有关要求3.注册事注册事项项4，变变更用法用量或者更用法用量或者变变更适用更适用人群范人群范围围但不改但不改变给药变给药途径途径，应应当当提供支持提供支持该项该项改改变变的的安全性研究安全性研究资资料或文献料或文献资资料料85.变变更用法用量：更用法用量：-提高提高剂剂量：安全性量：安全性-降低降低剂剂量：免安全性量：免安全性有效性？有效性？-动动物物/临临床？床？变变更适用人群范更适用人群范围围：-安全性安全性考考虑虑特殊人群的使用：幼儿特殊人群的使用：幼儿/孕孕妇妇86.变变更适用人群范更适用人群范围围FDA：2008已完成已完成2岁

40、岁以下以下婴婴幼儿幼儿OTC感感冒咳嗽冒咳嗽药药的安全的安全评评估。估。儿科非儿科非处处方感冒咳嗽方感冒咳嗽药药使用建使用建议议鉴鉴于可能于可能发发生生严严重和致命的副作用，建重和致命的副作用，建议议这类药这类药品不用于品不用于2岁岁以下以下婴婴幼儿。幼儿。很多感冒咳嗽很多感冒咳嗽药药含有一种以上活性成分，含有一种以上活性成分，如儿童使用含有相同或相似成分的两种如儿童使用含有相同或相似成分的两种药药，可能会因可能会因过过多多摄摄取此成分而取此成分而导导致致伤伤害。害。87.澳大利澳大利亚亚医医疗产疗产品局（品局（TGA）建）建议议含下述成分的含下述成分的药药品不品不应应用于用于2岁岁以下儿童以

41、下儿童抗抗组组胺胺药药：马马来酸来酸氯氯苯那敏、苯那敏、盐盐酸苯海拉明酸苯海拉明镇镇咳咳药药：氢氢溴酸右美沙芬、福溴酸右美沙芬、福尔尔可定可定祛痰祛痰药药：愈：愈创创甘油甘油醚醚减充血减充血药药：盐盐酸去氧酸去氧肾肾上腺素、上腺素、盐盐酸酸伪伪麻黄碱麻黄碱TGA已建已建议议生生产产商商删删除感冒咳嗽除感冒咳嗽药标签药标签和和说说明明书书中中0-2岁婴岁婴幼儿的使用幼儿的使用说说明；建明；建议议在所有非在所有非处处方方感冒咳嗽感冒咳嗽药标签药标签和和说说明明书书中注明中注明“禁用于禁用于2岁岁以下以下儿童儿童”。88.XXX 增加使用人群；儿科用增加使用人群；儿科用药药n动动物研究：物研究：对软

42、对软骨骨发发育的影响育的影响n禁用于幼儿禁用于幼儿案案 例例89.XXX 拟拟定适定适应证应证考考虑虑和和评评价价用于用于拟拟生育人群生育人群n生殖毒性生殖毒性一般生殖毒一般生殖毒+致畸敏感期致畸敏感期+围产围产期期+案案 例例90.XXX-增加新的功能主治增加新的功能主治n问题问题-未提供毒性未提供毒性试验资试验资料料n新增的功能主治：新增的功能主治：疗疗程明程明显显延延长长n原品种原品种长长毒：毒：不支持不支持该该安全性安全性案案 例例91.5.变更药品规格。92.附件附件4 4：药药品品补补充申充申请请注册事注册事项项及申及申报资报资料要求料要求 一、注册事一、注册事项项 5.5.变变更

43、更药药品品规规格。格。四、注册事四、注册事项说项说明及有关要求明及有关要求 4 4注册事注册事项项5 5，变变更更药药品品规规格，格，应应当符合以下要当符合以下要求：求：（1 1）所申）所申请请的的规规格一般格一般应应当与同品种上市当与同品种上市规规格一格一致。致。如果不一致，如果不一致，应应当符合科学、合理、必要当符合科学、合理、必要的原的原则则。（2 2）所申）所申请请的的规规格格应应当根据当根据药药品用法用量合理确品用法用量合理确定，定，一般不得小于一般不得小于单单次最小用量，或者大于次最小用量，或者大于单单次最大用量。次最大用量。（3 3）如果同如果同时时改改变变用法用量或者适用人群，

44、用法用量或者适用人群，应应当当同同时时按照注册事按照注册事项项4 4的要求提供相的要求提供相应资应资料料，必要，必要时进时进行行临临床床试验试验。93.n单单次用次用药剂药剂量量为为0.5-2.0gn拟拟增加增加规规格：格：4.0g问题问题：超出：超出单单次用量次用量增加增加规规格的理由？格的理由？案案 例例94.XXXn原原说说明明书书的用法用量的用法用量 预预防血栓栓塞性疾病：防血栓栓塞性疾病：25-50mg/25-50mg/次次 申申报规报规格格为为15mg15mg -规规格小于格小于临临床床单单次最小次最小剂剂量量 -未提供未提供变变更更规规格依据。格依据。案案 例例95.6.变更药品

45、处方中 已有药用要求的辅料。96.附件附件4：药药品品补补充申充申请请注册事注册事项项及申及申报资报资料料要求要求一、注册事一、注册事项项6.变变更更药药品品处处方中已有方中已有药药用要求的用要求的辅辅料。料。：指根据申：指根据申报报品种的具体情况要求或不要品种的具体情况要求或不要求。求。97.6.变变更更药药品品处处方中已有方中已有药药用要求的用要求的辅辅料。料。如制如制剂辅剂辅料料变变化化对药对药物的吸收利用影响物的吸收利用影响较较大大处处方含化学方含化学药药物，物，应应注重注重辅辅料改料改变对药变对药物物吸收利用的影响，吸收利用的影响，应应提供充分的研究提供充分的研究资资料料98.辅辅料

46、：关注料：关注对药对药物的影响物的影响 -苯妥英苯妥英钠钠胶囊事件胶囊事件 硫酸硫酸钙钙-乳糖乳糖 -磺胺酏磺胺酏剂剂事件事件 乙醇乙醇-二甘醇二甘醇99.辅辅料：关注其本身及与料：关注其本身及与药药物作用的影响物作用的影响n-环环糊精：糊精：肾肾毒性、溶血毒性、溶血n羟羟丙基丙基-环环糊精糊精：大鼠大鼠给药给药2年年-胰腺癌胰腺癌n糖精糖精钠钠：与磺胺：与磺胺类药类药物物-过过敏敏长长期、大量期、大量-动动物膀胱癌物膀胱癌100.含特殊含特殊辅辅料的制料的制剂剂 特殊特殊辅辅料或料或载载体：体：-环环糊精、糊精、纳纳米米载载体体n纳纳米米载载体体 纳纳米粒（米粒（0.10.1100nm100

47、nm）有改善）有改善难难溶溶药药的口服吸收，的口服吸收，具控具控释释、缓释缓释、靶向或、靶向或定位定位释药优释药优点点。安全与其粒径有关安全与其粒径有关 当粒径降低到一当粒径降低到一定程度，原无毒、低毒的可能出定程度，原无毒、低毒的可能出现现毒毒性或毒性增性或毒性增强强，如某些，如某些纳纳米材料米材料可穿可穿过过血血脑脑屏障，胎屏障，胎盘盘屏障屏障等，并在某些等，并在某些器官如肝、器官如肝、肾肾、骨髓分布增加、骨髓分布增加-特殊特殊毒性毒性。101.7.改变影响药品 质量的生产工艺。102.附件附件4：药药品品补补充申充申请请注册事注册事项项及申及申报资报资料要求料要求一、注册事一、注册事项项

48、7.改改变变影响影响药药品品质质量的生量的生产产工工艺艺。四、注册事四、注册事项说项说明及有关要求明及有关要求5注册事注册事项项7，改，改变变影响影响药药品品质质量的生量的生产产工工艺艺的，其的，其生生产产工工艺艺的改的改变变不不应导应导致致药药用用物物质质基基础础的改的改变变。中中药药如有改如有改变药变药用物用物质质基基础础的，的，应应当提供当提供药药学、学、药药理毒理等方面理毒理等方面的的对对比比试验试验研究研究资资料料103.7.7.改改变变影响影响药药品品质质量的生量的生产产工工艺艺。n药药物粒径可直接影响溶解度、溶解速度物粒径可直接影响溶解度、溶解速度-疗疗效？效？例如：例如：-微粉

49、化的醋酸炔微粉化的醋酸炔诺酮诺酮 溶出速率明溶出速率明显显加快加快 临临床：床：微粉化的包衣片比未微粉化活性微粉化的包衣片比未微粉化活性约约大大5 5倍倍。-超微粉化的灰黄霉素超微粉化的灰黄霉素 原来溶解度很小原来溶解度很小 超微粉化比一般微粉化，治超微粉化比一般微粉化，治疗疗真菌感染的真菌感染的血血药药 浓浓度高、用度高、用药剂药剂量小量小104.7.7.改改变变影响影响药药品品质质量的生量的生产产工工艺艺。将原将原药药材全部打粉材全部打粉部分醇提，部分打粉部分醇提，部分打粉-药药用物用物质质基基础础的改的改变变？考考虑虑：-药药效效-急性毒性急性毒性-长长期毒性期毒性 105.处处方含方含

50、雄黄雄黄工工艺艺改改变变：遇遇热热分解氧化分解氧化为为三氧化二砷三氧化二砷 毒性毒性试验试验？案案 例例106.7.改改变变影响影响药药品品质质量的生量的生产产工工艺艺。n考考虑虑分分阶阶段段进进行行动动物物药药代、代、药药效、毒理效、毒理 改改变变体内吸收、分布、代体内吸收、分布、代谢谢、消除、消除 某些特殊制某些特殊制剂剂 -微粉化微粉化 -纳纳米制米制剂剂 毒理研究可根据毒理研究可根据药药代考代考虑虑 急毒、急毒、长长毒毒 -侧侧重比重比较试验较试验107.9.替代或减去国家药品标准 处方中的毒性药材或处于 濒危状态的药材。108.附件附件4：药药品品补补充申充申请请注册事注册事项项及申