急性髓系白血病诊断与治疗进展 (2).ppt

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1、急性髓系白血病诊断与治疗进展现在学习的是第1页，共50页急性髓系白血病急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)n是一组多异质性带有髓系特点的恶性疾病，白血病细胞丧失分化、成熟能力以及异常增殖，使恶性细胞在体内积累，造成正常造血功能低下。现在学习的是第2页，共50页儿童急性髓细胞白血病儿童急性髓细胞白血病n在化疗、HSCT、支持治疗、分类的细化以及MRD，AML已经取得了很大的进步,但是各种亚型的治愈率仍然很低，仍然需要新的治疗方法n最近白血病干细胞 生物学及基因研究的有了新的进展Br J Haematol.2012 November现在学习的是第3页，共50页诊断

2、检查诊断检查:n形态学（Morphology,M）：n免疫分性(Immunology,I):WHO 标准包括 CD34,CD117,CD11b,CD11c,CD13,CD14,CD15,CD33,CD64,CD65,MPO,i-lysozyme,CD41,and CD61;现在学习的是第4页，共50页诊断检查诊断检查:n常规染色体检查能出70-80%n染色体转变有部分融合基因，FISH以帮助查出nt(8;21)(q22;q22),inv(16)(p13.1q22)nt(15;17)(q22;q21)/PML-RARA,11q23/MLL-重组基因(高达25%)上述三类已经占儿童AML50%.n

3、2008 WHO classification将nt(9;11)(p22;q23)/MLL-MLLT3作为独立分型n7-,5-/5q-(3%-5%)n 50%婴儿有MLL-rearranged AML现在学习的是第5页，共50页诊断检查诊断检查:n分子生物学（Molecular biology，M）n如FLT3-ITD,nWT1,C-KIT,CEBPA(double mutation),nNPM1,and further specific MLLabnormalitiesnwith favorable or very现在学习的是第6页，共50页预后因素预后因素n年龄nWBC计数n前驱MDS或M

4、PN病史及治疗反应n细胞遗传学和分子学特征nMRD现在学习的是第7页，共50页年龄是儿童年龄是儿童AML的独立预后因素的独立预后因素 424例 儿童AML(非APL)复发率随年龄增加4.3%/year 死亡率随年龄增加4.4%/year 10岁以上儿童近年来风险更高 Razzouk BI(st.Jude)现在学习的是第8页，共50页细胞遗传学、分子生物学特征和化疗细胞遗传学、分子生物学特征和化疗反应反应n某些特殊核型或基因变化和对化疗的早期反应是影响儿童AML预后最重要的参数分3组：n低危组:t(15;17),inv(16),t(8;21)以及化疗早期反应好。n高危组:-5、-7,del(5q

5、),3q异常,复杂核型,和初次诱导治 疗反应（第15天）白血病细胞15%。n标危组:无低危和高危因素,且初次诱导反应白血病细胞 15%现在学习的是第9页，共50页现在学习的是第10页，共50页 危险分组细胞遗传学分子异常 良t(8,21)inv(16)t(16;16)t(15;17)细胞遗传学正常，有NPM1突变，CEBPA不伴FLT3-ITD 中细胞遗传学正常+8t(3;5)t(9;11)(p22;q23)其他未确定的c-KIT突变伴有：t(8,21)inv(16)t(16;16)差复杂核型（3个异常核型)-5,5q-7,7q-其他11q23异常，非t(9;11)Inv(3)t(3;3)t(

6、6;9),t(9;22)EVI1高表达（伴或不伴3q26异常）细胞遗传学正常，伴FLT3-ITD，但不伴NPM1突变现在学习的是第11页，共50页染色体异常与预后染色体异常与预后染色体异位 基因发生率(%)5年EFS(%)5年OS(%)t(8;21)ETO-AML11255-7175-85inv(16)MYH11-CBF872-8875-85t(15;17)PML-RARa127190t(1;22)RBK15-MKL12-3t(1;11)AF1-MLL392100t(4;11)AF4-MLL22927t(6;11)AF6-MLL51122t(9;11)AF9-MLL435063t(10;11)

7、AF10-MLL133145现在学习的是第12页，共50页分子学异常染色体定位预后意义发生率（%）5年 EFS(%)KIT 突变4q11-12差FLT3-ITD 突变13q12差NPM1 突变5q35好8-1065-80CEBPA 突变19q13.1好4-670MLL-PTD 突变11q23差10-15 1%)水平越高，患者疗效越差美国西雅图华盛顿大学现在学习的是第27页，共50页MRD与预后与预后St.Jude Elaine Coustan-Smith 46例例AML儿童儿童现在学习的是第28页，共50页MRD不同浓度与不同浓度与OS 2012 American Society of Cli

8、nical Oncology现在学习的是第29页，共50页MRD与与3年年OSMRD与3年OS的关系MRDCR1CR阴性7371阳性2747MRD阳性患者死亡的风险是MRD阴性患者的327倍 n=36现在学习的是第30页，共50页MRD与复发率与复发率MRD与复发率的关系MRDCR1CR2阴性2120阳性5968复发的风险较MRD阴性患者提高546倍。现在学习的是第31页，共50页德国814例AML患者中25.9%患者具有RUNX1突变P0001P=0016RUNX1基因基因MRD检测与检测与EFS及及OS有关有关现在学习的是第32页，共50页WT1和和NPM1 MRD与复发与复发n在278例

9、初诊AML患者中 NPM1 0.1%WT1O.5%被定义为MRD良好组。反之为不良反应组。n结果表明诱导后WT1 及NPM1 MRD水平对复发具有预测作用现在学习的是第33页，共50页鉴定出复发高危患者的意义n 在初诊时常规进行FISH及细胞遗传学检测及评估必要的分子异常，以识别易于发生治疗失败的高危人群（具有KIT突变患者的复发率高达70%，生存率更低。一旦复发治疗效果极差，即使接受异基因造血干细胞移植也同样如此。）n 因此，快速地鉴定出复发高危患者并提前对他们进行更积极的治疗(如早期进行造血干细胞移植)，可能降低复发率并延长患者的生存期。现在学习的是第34页，共50页AML的治疗策略的治疗

10、策略n有抗增殖n诱导细胞分化n促进细胞凋亡n针对细胞表面抗原的免疫治疗现在学习的是第35页，共50页诱导治疗n我国儿童AML诊疗建议（中华儿科杂志2006年第11期）中、低危AML首选DAE方案，高危首选IAE方案。用原方案两个疗程诱导。现在学习的是第36页，共50页诱导治疗n德国BFM98方案:第一次诱导：IAE Ara-C 100mg/m2/d 连续滴注 d1,q12h d3-8 Ida 12mg/m2/d d3-5 Vp16 150mg/m2/d d6-8 第二次诱导：HAM Ara-C 3g/m2 q12h d1-3 MIT 10mg/m2/d d4-5现在学习的是第37页，共50页诱

11、导治疗n美国CCG2891:DCTER 方案D1-4,间隔6天，重复一次。DEX 6mg/m2/d Are-c 200mg/m2/d 6TG 100mg/m2/d Vp16100mg/m2/d DNR 20mg/m2/dnCR 80%;10年EFS 39%;OS 51%缩短最初两次诱导化疗间期为6天较等待骨髓恢复后再化疗可明显改善长期生存率现在学习的是第38页，共50页诱导治疗英国MRC 10:DAE 双诱导 DAE:Ara-C 100mg/m2 Q12hX10d DNR 50mg/m2X3d Vp16 100mg/m2X5d 间隔21-28天，开始第二个DAE方案，第二次Ara-C用8天 D

12、EA与MAE方案比较，在CR和OS没有差别 DAE与FLAG-Ida比较，后者骨髓抑制严重，治愈率没改善 现在学习的是第39页，共50页诱导治疗 对比DNR和Ida：CR率相似，DFS率和CR后生存率DNR明显差于Ida,但两组OS率相似，提示不准备异基因HCT者，宜选择Ida的方案，但感染发生率高。欧洲肿瘤白血病组/意大利成人血液病组（EORTC/GIMEMA)现在学习的是第40页，共50页以高三尖杉酯碱为主要组成成分进行诱导化疗HAA组、HAD组和DA组比较（207例HAA、206例HAD与207例DA）CR死亡率3年EFSHAA755.835.4HAD 61.96.632.5DA4512

13、3.1中国治疗AML的多中心随机分组的期临床试验现在学习的是第41页，共50页大剂量甲基强的松龙大剂量甲基强的松龙n大剂量甲基强的松龙(20-30 mg/kg/d，3-7天)可诱导AML多亚型（M1,M2,M3,M4,M7）细胞分化，促进细胞凋亡，加速正常白细胞恢复。n加入诱导化疗方案中，CR率由62%增加到88.4Hicsonmez G 土耳其17年临床经验现在学习的是第42页，共50页缓解后巩固治疗缓解后巩固治疗n根治性缓解后治疗：采用中大剂量Ara-C 1.DNA 40mg/m2/d,d1-2 或Vp16 100mg/m2/d,d1-2 Ara-C 1g/m2 q12,d1-4或Ara-

14、C 2g/m2 q12,d1-3 连用3个疗程 2.HA 2个疗程 3.中大剂量Ara-C+DNA(Vp16)，1个疗程 疗程间隙3-4 周，总疗程12-15个月 我国儿童诊疗建议现在学习的是第43页，共50页缓解后巩固治疗缓解后巩固治疗n大多数协作组采用含大剂量 Ara-c的方案，但剂量和使用方法有不同。巩固疗程2-4次不等。巩固后一般停止治疗，追踪观察。nBFM 是唯一采用一年低剂量维持化疗，6TG及Ara-c.n英国MRC10/12 方案：MACE/MidACn Amsacrine 100mg/m2/d d1-5n Ara-c 200mg/m2/d d1-5 连续滴注n Vp16 100

15、mg/m2 d1-5n MIT 10mg/m2/d d1-5n Ara-c 1.0/m2 q12h d1-3,共6次n 现在学习的是第44页，共50页缓解后巩固治疗缓解后巩固治疗n美国COG AAML0531方案 巩固3个疗程：第一疗程(AE)Ara-c 1g/m2 q12hx5天，Vp16150mg/m2/dx5天 第二疗程（MA)MIT 12mg/m2/d d3-6 Ara-c 1g/m2 q12hx4天 第三疗程（CAPIZZI II)Ara-c3g/m2 q12h d1,2,8,9 L-ASP 6000IU/m2 肌注 d2,9 Ara-c42小时后。Ara-C 总剂量42g/m2现在

16、学习的是第45页，共50页缓解后巩固治疗缓解后巩固治疗异基因造血干细胞移植 指征：1.高危 CR1 2.复发CR2 3.条件优越的中危AML CR1 4.APL治疗一年后融合基因持续阳性骨髓抑制性维持治疗：限于经济原因不能进行以上治疗者。DA，HA,EA,CE轮替治疗，第一年每4周一疗程；第二年每6周一疗程；第三年每6-8周一疗程。CCR 3年停药。我国儿童诊疗建议现在学习的是第46页，共50页造血干细胞移植造血干细胞移植n国际上的观点：n具有良好细胞遗传学的低危者CR1 不做。n英国、美国、北欧在高危和非标危患者CR1时行HSCT.n德国BFM 2004 停止在CR1 HSCT。n争议在复发

17、后能否达到 CR2,否移植后复发率高。n结论：预后良好组选择性移植 预后中等和不良组大多数接受移植。现在学习的是第47页，共50页新的靶向治疗药物新的靶向治疗药物现在学习的是第48页，共50页quizartinib(AC220)n39%的FLT3-ITD阳性难治AML患者，服用AC220后获得CR。目前复发/难治FLT3-ITD阳性AML患者靶向治疗取得的最好疗效。美国MD安德森癌症中心的Cones现在学习的是第49页，共50页Crenolanib(CP-868)n 具有抗AC220耐药性的FLT3抑制剂，在临床上应用于治疗FLT3-ITD或AL突变的AML患者的潜能。加州旧金山大学现在学习的是第50页，共50页