顺铂的耳毒性预防.pptx

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1、目目 录录一、背景二、顺铂耳毒性表现及机制三、顺铂耳毒性预防四、小结第1页/共16页背 景 顺铂01顺铂属于细胞周期非特异性药。02为铂的金属络合物，作用似烷化剂。03主要作用于DNA链间及链内交链，形成DDPDNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。04顺铂是当前临床上最有效和最常用的抗肿瘤药物之一，广泛用于膀胱癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、非小细胞肺癌等多种实体肿瘤。第2页/共16页顺铂耳毒性表现顺铂耳毒性主要表现为耳鸣、耳聋，听力损失多40008000Hz的高频区，随单次给药剂量及总药量的增加，听力损失逐渐向低频区发展，严重的可涉及语言频率。动物实验发现，顺铂耳毒性的病理

2、表现与氨基甙类抗生素相似，主要损伤耳蜗，也可累及前庭。顺铂耳毒性发生率目前，约4080%接受顺铂治疗的成年肿瘤患者和2274%儿童肿瘤患者出现永久性听力损伤。对于耳毒性，高累积剂量的顺铂和噪声暴露的历史已被确立为重要的危险因素（BokimyER等，1998）。Karasawa T,Steyger P S.An integrated view of cisplatin-induced nephrotoxicity and ototoxicity.J.Toxicology Letters,2015,237(3):219.於得红,汪雪玲,陈聿名,等.顺铂耳毒性机制及抗氧化药物局部应用的预防作用J.中

3、华耳科学杂志(英文版),2018(2).顺铂耳毒性表现及发生率第3页/共16页顺铂通过哺乳动物铜离子转运蛋白（CTR1）、有机阳离子转运体（OTC1-3）或机械转换器通路（MET）介导进入耳蜗细胞胞质形成水性复合物，引起DNA损伤和交叉结合，导致分子传感器共济失调基因突变（ATM），诱发抑癌基因p53激活，进而提高Bcl-2 相关X蛋白（Bax）表达，促使线粒体中细胞色素C释放，最终导致capase3激活的凋亡。顺铂引起内耳ROS累积诱发细胞毒性。顺铂通过激活NADPH 氧化酶，降低抗氧化物酶（SOD，GR，GST和GSH-Px）。ROS升高导致细胞色素从线粒体中释放，导致细胞凋亡。普遍认为耳

4、蜗细胞抗氧化能力降低来自以下四个方面：1）顺铂与抗氧化酶的巯基基团共价结合，从而使酶失活；2）SOD和GSH.Px活化必需的铜、锡等金属辅助因子丢失；3）ROS的升高需要消耗更多的抗氧化物酶；4）耳蜗内抗氧化物酶GSH.Px和GR活化必需的辅助因子过度消耗，如GSH，NADPH等。顺铂促进细胞炎症因子释放，包括TNF-,IL-，IL-6和NF-kB释放入细胞质。促炎症因子和ROS 产生相关联，同时抑制IkB 降解以保持NF-kB在胞质中处于失活状态。NF-kB一旦激活会被转运至细胞核引发一系列细胞活动，包括促炎症因子的从头合成，促凋亡因子caspase-3和9活化，提高诱导型一氧化氮合酶活化。

5、顺铂耳毒性的致病机制尚不十分清楚，顺铂经静脉注射后，在大多数器官中数天或数周内即被清除，然而在耳蜗组织中却会持续滞留数月甚至数年。顺铂的耳毒性机制於得红,汪雪玲,陈聿名,等.顺铂耳毒性机制及抗氧化药物局部应用的预防作用J.中华耳科学杂志(英文版),2018(2).廖英俊,汤浩.抗癌药顺铂耳毒性机制及防治方法的研究进展J.生理科学进展,2003,34(3):266-269.第4页/共16页顺铂通过被动扩散和借助转运体两种途径进入细胞。顺铂通过铜转运蛋白家族（CTR1）进入细胞后与铜分子伴侣 ATOX1 结合后转运至 ATP7A/ATP7B 并在胞浆内形成独立的囊泡，这些囊泡可以与细胞表面相融合。

6、其它的铜分子伴侣如 COX17、CCS 尚未见报道可以结合顺铂，但是在它们各自的转运点细胞色素 C 氧化酶和超氧化物歧化酶均可以检测到顺铂。顺铂也可通过 OCT2 或可能通过TRPV1 进入细胞。近期报道顺铂可以通过 MRP2 出胞，但 MRP2 未见到在耳蜗报道。OCT2 是 OCT 家族（OCT1，OCT2，OCT3）中的一员，其借助有机阳离子的电化学梯度也参与了对顺铂的转运，主要表达于少数类型细胞如肾脏、耳蜗及神经细胞。韩淼淼.顺铂耳毒性的离体实验研究D.上海交通大学,2015.顺铂通过哺乳动物铜离子转运蛋白转运机制第5页/共16页顺铂耳毒性预防Callejo A,Sed Cabezn

7、L,Domnech Juan I,et al.Cisplatin-Induced Ototoxicity:Effects,Mechanisms and Protection Strategies:J.Toxics,2015,3(3):268.Sheth S,Mukherjea D,Rybak L P,et al.Mechanisms of Cisplatin-Induced Ototoxicity and Otoprotection.J.Frontiers in Cellular Neuroscience,2017,11:338.A1AR激活的耳蜗保护作用是通过激活抗氧化酶（AOE）和/或通过

8、抑制诱导而减少耳蜗中的氧化应激。EGCG，已知的STAT1抑制剂，已被证明能预防顺铂引起的听力损失。第6页/共16页每日口服EGCG保护顺铂引起的ABR阈值位移在所有测试频率。与载体和顺铂相比，P0.05与对照组相比差异有统计学意义（P0.05）（n4）。第7页/共16页上表为顺铂耳毒性的靶向机制药物，但研究仍处于实验动物阶段，还需要在人类临床试验中加以验证。第8页/共16页从2007到2014，共有116名儿童参加了12个国家的52个中心。共有113名儿童接受随机化，4名儿童被认为是不合格的，所以意向治疗的人口包括109名儿童。总共有101名儿童可以评估主要终点。共101名儿童评估绝对听力阈

9、值。在顺铂-硫代硫酸钠组的55名儿童中，有18人（33）听力丧失1级，而顺铂组的46名中有29人（63）听力丧失。任何听力丧失与顺铂-硫代硫酸钠治疗的相对风险为0.52（95CI,0.33-0.81，P=0.002），这意味着加入硫代硫酸钠可以使顺铂导致的听力损失发生率降低48。第9页/共16页患者的中位随访时间为52个月。3年的总生存率和无事件生存率与先前报道的数据相似。顺铂硫代硫酸钠组患儿的3年生存率为98%（95%CI，88100），顺铂组为92%（95%CI，8197）。3年无事件生存率分别为82%（95%CI，6990）和79%（95%CI，6588）。第10页/共16页共报告严重不

10、良事件68例，严重不良反应16例。一个意外的严重不良反应报告为硫代硫酸钠输注期间发生了代谢性酸中毒。硫代硫酸钠输注停止，患儿恢复，并没有进一步的硫代硫酸钠给药在随后的周期，52个月还活着，但4级听力损失已经发生。在16个严重的不良反应中，8个被认为可能的、很可能的或绝对与硫代硫酸钠有关的，包括两个儿童的3级感染、两个儿童发生了3级中性粒细胞减少症、一个孩子发生3级贫血导致输血和肿瘤进展。在一个孩子发生2级恶心和呕吐后拒绝进一步治疗。因此，在顺铂化疗后6小时给予硫代硫酸钠，可以降低顺铂引起的听力损失发生率较低，而不危及总体或无事件生存期。第11页/共16页硫代硫酸钠：可借助其巯基基团与顺铂形成复

11、合物使顺铂失活；或直接终止 ROS 活性；或保持抗氧化物酶活性等方法拮抗顺铂耳毒性N-乙酰半胱氨酸：通过多种途径抑制顺铂引起的耳毒性，具备双重抗氧化活性，包括直接与顺铂形成复合物或与胞质内顺铂水解复合物结合使其失活。同时，NAC 通过抑制 JNK,p38 MAPK 和 NF-k B 转录因子激活提高细胞存活，激活 ERK 途径抑制细胞凋亡。D-甲硫酸钠：过直接与顺铂形成复合物使其失活、保护内源性抗氧化物酶活性发挥顺铂耳毒性保护作用。LOREM於得红,汪雪玲,陈聿名,等.顺铂耳毒性机制及抗氧化药物局部应用的预防作用J.中华耳科学杂志(英文版),2018(2).抗氧化药物局部应用预防顺铂耳毒性由于

12、硫代硫酸钠、N-乙酰半胱氨酸、D-甲硫酸钠均有拮抗顺铂的抗肿瘤疗效，局部鼓室内给药可以达到预防顺铂耳毒性并不降低顺铂疗效。第12页/共16页小 结顺铂是当前临床上最有效和最常用的抗肿瘤药物之一，约4080%接受顺铂治疗的成年肿瘤患者和2274%儿童肿瘤患者出现永久性听力损伤。对于耳毒性，高累积剂量的顺铂和噪声暴露的历史已被确立为重要的危险因素。顺铂耳毒性的致病机制尚不十分清楚，目前认为通过顺铂通过铜离子转运蛋白转运机制、顺铂引起内耳ROS累积诱发细胞毒性及顺铂促进细胞炎症因子释放。顺铂经静脉注射后，在大多数器官中数天或数周内即被清除，然而在耳蜗组织中却会持续滞留数月甚至数年。目前预防顺铂耳毒性

13、的措施：防止活性氧的产生；中和毒性产物，可用自由基消除剂或用病毒载体进行基因治疗增加抗氧化酶和谷胱甘肽在耳蜗的表达；抑制凋亡途径等。有针对顺铂耳毒性的靶向机制药物研究，但仍处于实验动物阶段，还需要在人类临床试验中加以验证。临床前研究和期试验表明，硫代硫酸钠有潜在的耳保护作用，在顺铂后48小时内给予硫代硫酸钠时可发挥最大功效。药代动力学数据和进一步分析表明，在顺铂后6小时是一个安全的时机，延迟服用硫代硫酸钠可以避免肿瘤保护作用。在期SIOPEL 6试验表明，硫代硫酸钠可以降低顺铂引起的听力损失发生率较低，而不危及总体或无事件生存期。第13页/共16页1、Karasawa T,Steyger P

14、S.An integrated view of cisplatin-induced nephrotoxicity and ototoxicity.J.Toxicology Letters,2015,237(3):219.2、於得红,汪雪玲,陈聿名,等.顺铂耳毒性机制及抗氧化药物局部应用的预防作用J.中华耳科学杂志(英文版),2018(2).3、廖英俊,汤浩.抗癌药顺铂耳毒性机制及防治方法的研究进展J.生理科学进展,2003,34(3):266-269.4、韩淼淼.顺铂耳毒性的离体实验研究D.上海交通大学,2015.5、Callejo A,Sed Cabezn L,Domnech Juan I,

15、et al.Cisplatin-Induced Ototoxicity:Effects,Mechanisms and Protection Strategies:J.Toxics,2015,3(3):268.6、Sheth S,Mukherjea D,Rybak L P,et al.Mechanisms of Cisplatin-Induced Ototoxicity and Otoprotection.J.Frontiers in Cellular Neuroscience,2017,11:338.7、Brock P R,Maibach R,Childs M,et al.Sodium Thiosulfate for Protection from Cisplatin-Induced Hearing LossJ.New England Journal of Medicine,2018,378(25).参考文献参考文献第14页/共16页第15页/共16页感谢您的观看！第16页/共16页