药物代谢酶基因检测指导个体化用药.ppt

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1、关于药物代谢酶基因检测指导个体化用药现在学习的是第1页，共21页是药三分毒？是药三分毒？你你吃错药吃错药啦啦!你你药吃多药吃多啦！啦！现在学习的是第2页，共21页不合理用药导致严重不良反应不合理用药导致严重不良反应 全球死亡患者中，三分之一是由于不合理用药，而并非死于自全球死亡患者中，三分之一是由于不合理用药，而并非死于自然疾病本身。然疾病本身。WHO（联合国世界卫生组织）（联合国世界卫生组织）美国每年有美国每年有10万人死于药物不良反应，直接和间接经济损失达万人死于药物不良反应，直接和间接经济损失达120亿美元。亿美元。FDA(美国食品和药物管理局美国食品和药物管理局)根据药监局和食品药品管

2、理局等机构的统计：根据药监局和食品药品管理局等机构的统计：1、中国每年有、中国每年有5000万的住院病人，其中至少万的住院病人，其中至少250万与药物不良万与药物不良反应有关，反应有关，20多万人因此而死亡。多万人因此而死亡。2、我国住院病人中有、我国住院病人中有20是由于不合理用药造成二次住院。是由于不合理用药造成二次住院。现在学习的是第3页，共21页传统用药的弊端传统用药的弊端 症状体征及仪器检查症状体征及仪器检查诊断诊断药物治疗药物治疗经验处方经验处方药物治疗药物治疗A药药B药药C药药D药药传统经验性用药代价1、耗时多2、花费大3、疗效差4、不良反应多5、毒副作用几率大现在学习的是第4页

3、，共21页药物代谢因人而异药物代谢因人而异生物转化生物转化肝脏肝脏药物药物药物重吸收药物重吸收代谢产物代谢产物排泄排泄药物重吸收药物重吸收肾脏肾脏药物毒性但有效药物毒性但有效药物毒性且无效药物毒性且无效药物无毒性且有效药物无毒性且有效药物无毒性也无效药物无毒性也无效同种同量同种同量药物治疗药物治疗一种类型的药并不适合所有人一种类型的药并不适合所有人药物代谢酶药物代谢酶现在学习的是第5页，共21页决定药物反应的因素决定药物反应的因素 体重体重/身高身高性别性别老人老人/小孩小孩/孕妇孕妇病史病史并发症并发症环境因素环境因素遗传因素（基因）遗传因素（基因）不同人群不同人群现在学习的是第6页，共21

4、页药代动力学药代动力学药效动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异药物疗效和毒性的个体差异基因组基因组基因变异基因变异(单核苷酸多态性单核苷酸多态性)药物靶点药物靶点药物转运体药物转运体药物代谢酶药物代谢酶约约59%的药物不良反应与遗传相关的药物不良反应与遗传相关基因变异决定药物反应个体差异基因变异决定药物反应个体差异 决定性因素决定性因素现在学习的是第7页，共21页单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNP）导致人类遗传易感性的重要因素导致人类遗传易感性的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的关键因素导致人类药物代谢和反应差异的关键因素由单个核苷酸的变异所由单个核苷酸的变异所引起的引起的DNA序列

5、多态性序列多态性现在学习的是第8页，共21页FDA确认受基因多态性影响的药物确认受基因多态性影响的药物 基因或基因或变变异名称异名称个体化个体化应应用的用的药药物物CYP2C19氯氯吡格雷吡格雷、伏立康、伏立康唑唑、奥美拉、奥美拉唑唑、泮托拉、泮托拉唑唑、艾美拉、艾美拉唑唑、雷雷贝贝拉拉唑唑、地西泮、那非那、地西泮、那非那韦韦CYP2C9塞来考昔、塞来考昔、华华法林法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利阿托西汀、文拉法辛、利哌哌利利酮酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗噻吗洛洛尔尔、氟西汀、奥氮平、西、氟西汀、奥氮平、西维维美林、托特美林、托特罗罗定、特比定、特比萘萘芬、芬

6、、曲曲马马多、多、氯氯氮平、阿立氮平、阿立哌唑哌唑、美托洛、美托洛尔尔、普、普萘萘洛洛尔尔、卡卡维维地洛、普地洛、普罗罗帕帕酮酮、硫利达、硫利达嗪嗪、普、普罗罗替林、可待因替林、可待因DPYD卡培他卡培他滨滨、氟尿、氟尿嘧啶嘧啶乳膏和外用液乳膏和外用液G6PD拉布立拉布立酶酶、氨苯、氨苯砜砜、伯氨、伯氨喹喹、氯喹氯喹NAT利福平、异烟利福平、异烟肼肼、吡、吡嗪酰嗪酰胺胺TPMT硫硫唑唑嘌嘌呤、硫呤、硫鸟鸟嘌嘌呤、呤、6-巯巯基基嘌嘌呤呤UGT1A1(*28)依立替康依立替康(Irinotecan)ALDH2VKORC1硝酸甘油硝酸甘油华华法林法林现在学习的是第9页，共21页氯吡格雷代谢受氯吡格

7、雷代谢受CYP2C19基因调控基因调控氯吡格雷一种新型氯吡格雷一种新型的血小板聚集抑制的血小板聚集抑制剂，抗凝血作用，剂，抗凝血作用，广泛应用于心血管广泛应用于心血管疾病的防治，以其疾病的防治，以其卓越的安全性和有卓越的安全性和有效性很快风靡全球。效性很快风靡全球。氯吡格雷氯吡格雷 药物代谢酶药物代谢酶（基因正常）（基因正常）生物转化生物转化正常代谢正常代谢发挥作用发挥作用CYP2C19CYP2C19*2CYP2C19*3 药物代谢酶药物代谢酶（基因突变）（基因突变）无法转化无法转化代谢异常代谢异常药物无效药物无效现在学习的是第10页，共21页基因型图示备注代谢速度中国人频率(n=200)*1

8、/*1EM强代谢42.4%*1/*2IM中等代谢43.4%*1/*3*2/*2PM弱代谢14.2%*3/*3*2/*3CYP2C19基因突变与药物代谢速度基因突变与药物代谢速度弱代谢型弱代谢型人群：人群：常规剂量的药物使用会在人体内造成代谢产物堆积，产生药物性肝常规剂量的药物使用会在人体内造成代谢产物堆积，产生药物性肝炎或药物中毒等不良反应。炎或药物中毒等不良反应。强强代谢型人群代谢型人群：因为药物代谢过快，一是药物达不到有效血药浓度，造成药效因为药物代谢过快，一是药物达不到有效血药浓度，造成药效不佳不佳或无效。或无效。现在学习的是第11页，共21页CYP2C19基因检测指导氯吡格雷个体化用药

9、基因检测指导氯吡格雷个体化用药个体化用药个体化用药强代谢者强代谢者中等代谢者中等代谢者弱代谢者弱代谢者 CYP2C19 *1/*1CYP2C19*1/*2*1/*3 CYP2C19*2/*2*2/*3*3/*3 基基因因检检测测分分型型增加用药量或者换药增加用药量或者换药常规用药常规用药减少用药或者换药减少用药或者换药PS：美国FDA强烈建议患者服用氯吡格雷前需检测CYP2C19基因型现在学习的是第12页，共21页华法林是临床上常用的抗凝华法林是临床上常用的抗凝药物，是深静脉血栓、心房药物，是深静脉血栓、心房纤颤、心脏瓣膜置换术和肺纤颤、心脏瓣膜置换术和肺栓塞等疾病的一线用药，其栓塞等疾病的一

10、线用药，其临床疗效和不良反应存在很临床疗效和不良反应存在很大的个体差异，大的个体差异，血药浓度过血药浓度过高或敏感性增加可导致严重高或敏感性增加可导致严重出血事件。出血事件。华法林华法林 药物代谢酶药物代谢酶（基因正常）（基因正常）正常代谢正常代谢有效清除华有效清除华法林法林药物安全药物安全CYP2C9CYP2C9*3 药物代谢酶药物代谢酶（基因突变）（基因突变）代谢异常代谢异常无法清除无法清除华法林华法林毒副作用毒副作用CYP2C9基因检测指导华法林个体化用药基因检测指导华法林个体化用药现在学习的是第13页，共21页 华法林华法林维生素维生素K氧氧 化还原酶化还原酶 TTVKORC1编码基因

11、编码基因突变位点突变位点 TC CC常规用药常规用药剂量增加剂量增加52%剂量增加剂量增加102%美国FDA于2007年批准修改华法林的产品说明书，推荐在使用华法林前对VKORC1进行基因检测；2010年再次修改说明书，建议结合VKORC1和CYP2C9基因型考虑华法林的初始用药剂量。VKORC1基因检测指导华法林个体化用药基因检测指导华法林个体化用药现在学习的是第14页，共21页酒精代谢受酒精代谢受ALDH2基因调控基因调控GGAAGAPS：携带ALDH2*2等位基因的个体酒精代谢能力下降，少量饮酒即出现脸红、心跳加速等不适.ALDH2*2：rs671现在学习的是第15页，共21页常见血管扩

12、张药，作用迅速而短暂，常见血管扩张药，作用迅速而短暂，治疗冠状动脉狭窄引起的心绞痛。治疗冠状动脉狭窄引起的心绞痛。基因型备注图示代谢活力中国人频率(n=200)ALDH2*2 GG野生型标准42.4%ALDH2*2 GA杂合子10%43.4%ALDH2*2 AA纯合子完全失活14.2%ALDH2基因检测指导硝酸甘油个体化用药基因检测指导硝酸甘油个体化用药现在学习的是第16页，共21页个体化用药是必然趋势个体化用药是必然趋势 个体化用药个体化用药药物代谢差异药物代谢差异基因检测基因检测基因差异基因差异不良反应不良反应传统用药传统用药选择合适选择合适药物和剂量药物和剂量优化治疗方案优化治疗方案优优

13、点点现在学习的是第17页，共21页政府：和谐的医疗氛围，良好的医疗环境医生：精准的用药指导，不必要的医患纠纷患者：更好的治疗效果，不必要的副作用企业：提供用药指导，提高企业效益精准医疗中的各方需求精准医疗中的各方需求现在学习的是第18页，共21页ATCGQVFVIC DyeFAM DyeQuencherMGBMinor GrooveBinderTaq 酶酶53(C/T)DNA Template(G/A)Forward primerReverse primerProbeQFMGBTaq 酶酶VQProbeMGBVQProbeMGBVTaqTaqMan荧光基因分型技术荧光基因分型技术现在学习的是第19页，共21页GGAAGA药物代谢酶基因检测试剂盒开发药物代谢酶基因检测试剂盒开发优缺点传统测序荧光分型试剂盒时间2天（步骤繁多）2h（一步到位）金钱相对昂贵便宜准确率金标准99.9%便捷性只能在公司做任何拥有荧光PCR仪的医院市场。卖给全世界现在学习的是第20页，共21页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第21页，共21页