甾体激素药物课件.ppt

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1、关于甾体激素药物现在学习的是第1页，共48页第一节第一节 概述概述甾体激素指含有甾体母核结构的激素类物质，包括性激素和肾上腺皮质激素，是维持生命、调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。现在学习的是第2页，共48页一、甾体化合物的结构类型与命名一、甾体化合物的结构类型与命名 纸平面上方或前方为纸平面上方或前方为-面面（其上取代基用（其上取代基用实线实线表示）；表示）；纸平纸平面下方或后方为面下方或后方为-面面（其上基团用（其上基团用虚线虚线表示）。表示）。现在学习的是第3页，共48页5-系5-系：甾类化合物中A/B为反式稠合，5H为型，该类甾类化合物称为5-系

2、。反式反式AB现在学习的是第4页，共48页5-系5-系：甾类化合物中，A/B为顺式稠合，5H为型，称为5-系。BA顺式顺式现在学习的是第5页，共48页结构分类和命名结构分类和命名母核名母核名 5-孕甾烷孕甾烷 Pregnane 5-雄甾烷雄甾烷 Androstane5-雌甾烷雌甾烷 Estrane结构结构特征特征C17乙基乙基C10角甲基角甲基C13角甲基角甲基现在学习的是第6页，共48页 可的松可的松（Cortisone）RH 17，2121二羟基孕甾二羟基孕甾 4 4烯烯3 3，1111，2020三酮三酮R=CH3CO 17a，21二羟基孕甾二羟基孕甾 4烯烯3，11，20三酮三酮 21-

3、醋酸酯醋酸酯 黄体酮黄体酮（Progesterone）孕甾孕甾4烯烯3，20二酮二酮现在学习的是第7页，共48页 睾酮睾酮（Testosterone）17羟基雄甾羟基雄甾4 4烯烯3 3酮酮 雌二醇雌二醇（Estradiol）雌甾雌甾1，3，5（10）三烯）三烯3，17二醇二醇现在学习的是第8页，共48页9第二节 雌激素及抗雌激素 雌激素是一种女性激素，由卵巢和胎盘产生。肾上腺皮质也产生少数雌激素是一种女性激素，由卵巢和胎盘产生。肾上腺皮质也产生少数雌激素。雌激素。雌激素的作用：雌激素的作用：1.控制雌性性器官的发育和维持：促进阴道、子宫、输卵管和控制雌性性器官的发育和维持：促进阴道、子宫、输

4、卵管和卵巢本身的发育，同时子宫内膜增生而产生月经。卵巢本身的发育，同时子宫内膜增生而产生月经。2.雌性副性征的发育和维持：还能促使皮下脂肪富集，体雌性副性征的发育和维持：还能促使皮下脂肪富集，体态丰满；乳腺增生，乳头、乳晕颜色变深。态丰满；乳腺增生，乳头、乳晕颜色变深。3.产生性欲。产生性欲。4.促使体内钠和水的潴留，骨中钙的沉积等。促使体内钠和水的潴留，骨中钙的沉积等。现在学习的是第9页，共48页雌激素的治疗作用雌激素主要用于治疗更年期综合征、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病和骨质疏松症等，还用作女性避孕药的配伍成分。现在学习的是第10页，共48页一、甾体雌激素一、甾体雌激素 雌酮雌酮

5、 1/3 雌二醇雌二醇 雌三醇雌三醇1/10结构特点：结构特点：1.雌甾烷母核（雌甾烷母核（18-甲基）甲基）2.A环芳构化，环芳构化，17-OH现在学习的是第11页，共48页雌二醇雌二醇雌甾雌甾-1，3，5（10）-三烯三烯-3，17-二醇二醇作用特点：生物活性极强，治疗剂量极小(10-810-10M)。不宜口服（口服后在肠道和肝脏迅速代谢失活）。作用时间短（17-OH氧化代谢）。酚羟基弱酸性，溶于氢氧化钠溶液。酚羟基弱酸性，溶于氢氧化钠溶液。不稳定，易代谢，不稳定，易代谢，口服无效。口服无效。用途：雌激素，治疗卵巢功能不全所引起的疾病用途：雌激素，治疗卵巢功能不全所引起的疾病现在学习的是第

6、12页，共48页（一）炔雌醇及其醚（一）炔雌醇及其醚解决雌二醇口服问题的成功方法是在17位引入乙炔基来稳定17羟基。尼尔雌醇尼尔雌醇现在学习的是第13页，共48页炔雌醇（Ethinylestradiol）19-去甲17孕甾1，3，5（10）三烯20炔3，17二醇。酚羟基和炔基弱酸性，溶于氢氧化钠溶液；酚羟基和炔基弱酸性，溶于氢氧化钠溶液；能与硝酸银产生白色沉淀（乙炔基）。作用特点：强效（是雌二醇的作用特点：强效（是雌二醇的15-2015-20倍）、长效（可维持一月以强上）；可口服倍）、长效（可维持一月以强上）；可口服(17-(17-羟基代谢受阻）。羟基代谢受阻）。炔雌醇比雌二醇在17位增加了乙

7、炔基，增加了C17-OH的空间位阻，使叔醇较难氧化，且17-羟基的硫酸酯结合受阻，增加了稳定性，延长了时效，所以口服有效。本品口服活性是雌二醇的本品口服活性是雌二醇的1020倍，与孕激素合用抑制排卵，可以和炔诺酮倍，与孕激素合用抑制排卵，可以和炔诺酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕药。或甲地孕酮配伍制成口服避孕药。现在学习的是第14页，共48页（二）雌二醇的酯（二）雌二醇的酯 雌二醇的雌二醇的3和和17都有羟基，通过都有羟基，通过成酯成酯修饰，使成修饰，使成为为长效长效肌肉注射药物。肌肉注射药物。当其肌注给药时，其作用可持续4周。现在学习的是第15页，共48页16雌激素的结构特征雌激素的结构特征（1

8、）雌激素的骨架特征）雌激素的骨架特征是是A环为芳香环，没有环为芳香环，没有C10角甲基。角甲基。（2）3-位上均有一个酚羟位上均有一个酚羟基，在基，在17位必须具有含氧位必须具有含氧功能团，以功能团，以C17-羟基效力羟基效力最强。最强。现在学习的是第16页，共48页17二、非甾体雌激素二、非甾体雌激素 OHC H3 R2RR1O0.855nm1.45nm0.388nm强效(R）可口服的雌激素类药物长效（R1、R2）的雌激素类药物现在学习的是第17页，共48页己烯雌酚己烯雌酚结构：结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效反式有效，平面结构，双键氢化无效 2.酚羟基酸性酚羟基酸性用途：用途：1

9、.同雌二醇，口服有效，活性高同雌二醇，口服有效，活性高 2.应急事后避孕药应急事后避孕药己烯雌酚己烯雌酚 雌二醇雌二醇 现在学习的是第18页，共48页3.抗雌激素药物（三苯乙烯类）抗雌激素药物（三苯乙烯类）o氯米酚：卵巢，抑制雌二醇负反馈作用，治疗不孕症。氯米酚：卵巢，抑制雌二醇负反馈作用，治疗不孕症。o他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌。他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌。o雷洛昔芬：骨骼（激动剂），治疗骨质疏松。雷洛昔芬：骨骼（激动剂），治疗骨质疏松。类似己烯雌酚的反式结构他莫昔酚他莫昔酚现在学习的是第19页，共48页第三节第三节 雄性激素、同化激素和抗雄性激素雄性激素、同

10、化激素和抗雄性激素雄激素的作用：雄激素的作用：1.控制雄性性器官的发育和维持：包括输精管、前列腺、精控制雄性性器官的发育和维持：包括输精管、前列腺、精囊和阴茎，促进精子的生成囊和阴茎，促进精子的生成。2.雄性副性征的发育和维持：如胡须、阴毛和毛发的男性雄性副性征的发育和维持：如胡须、阴毛和毛发的男性分布形式，出现喉结，声带变宽变长，声音由细变粗。分布形式，出现喉结，声带变宽变长，声音由细变粗。3.同化作用：促进蛋白质的合成特别是肌肉和骨用力以及生同化作用：促进蛋白质的合成特别是肌肉和骨用力以及生殖器官的蛋白质合成，使骨胳粗壮，肌肉发达。殖器官的蛋白质合成，使骨胳粗壮，肌肉发达。现在学习的是第2

11、0页，共48页21雄激素的临床用途用于内源性激素分泌不足的补充疗法。用于内源性激素分泌不足的补充疗法。当睾丸功能低下时，如无睾症和隐睾症等，可用雄激素补充治疗。临床上常用雄激素类药物治疗慢性消耗性疾病及再生障碍性贫血。现在学习的是第21页，共48页22一、雄性激素一、雄性激素1931年，Butenandt 从15吨男性尿中分离出15毫克 雄素酮，但其效力太弱，无实用价值。1935年，David从雄仔牛的睾丸中提取到作用较强的内源性激素：睾丸素 （睾 酮）。特 点：天然中活性最强，但短效、口服（几乎不吸收）无效。现在学习的是第22页，共48页23（一）合成雄激素（一）合成雄激素1.为增加睾酮的作

12、用持续时间，将为增加睾酮的作用持续时间，将17羟基酯化羟基酯化，脂溶性脂溶性增强，使代谢缓慢，增强，使代谢缓慢，得到得到睾酮的睾酮的长效长效衍生物。衍生物。前药注射一次延效24天环戊丙酸 注射一次维持一个月以上2.在17位增加一个甲基，不易代谢，可以口服。甲睾酮具有口服活性。现在学习的是第23页，共48页甲睾酮甲睾酮（MethyltestosteroneMethyltestosterone）1717羟基羟基17 17 甲基雄甾甲基雄甾4 4烯烯3 3酮酮用途：用途：1.男性缺乏睾丸素的补充疗法男性缺乏睾丸素的补充疗法 2.女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌现在学习

13、的是第24页，共48页25（二）同化激素（二）同化激素2.10位无甲基的雄激素苯丙酸诺龙19去甲基 1.2，3位并入五元杂环的甲睾酮同化作用是甲睾酮的30倍雄激素作用其为1/4同化作用与母体相同雄激素作用大为降低司坦唑醇现在学习的是第25页，共48页三、抗雄激素类药物非那雄胺 达那唑 5-还原酶抑制剂 雄激素抑制剂治疗前列腺增生现在学习的是第26页，共48页27第四节第四节 孕激素孕激素（Progestins）化学名：化学名：孕甾孕甾-4-4-烯烯-3,20-3,20-二酮二酮结构：结构：孕甾烷母核（孕甾烷母核（10,13位甲基；位甲基；17为乙基）为乙基）鉴定：甲基酮与高铁离子络合；与亚硝基

14、铁氰化钠生成紫蓝鉴定：甲基酮与高铁离子络合；与亚硝基铁氰化钠生成紫蓝色。代谢：色。代谢：6OH；16,17-氧化；氧化；3,20-二酮还原。二酮还原。用途：注射，用于黄体功能不足引起的先兆流产，习惯性流用途：注射，用于黄体功能不足引起的先兆流产，习惯性流产，月经不调等。产，月经不调等。作用特点作用特点:活性强、短效、口服无效（肝内代谢失活）。（只能制成活性强、短效、口服无效（肝内代谢失活）。（只能制成油剂供注射使用）油剂供注射使用）黄体酮现在学习的是第27页，共48页孕激素药物孕激素药物现在学习的是第28页，共48页29一、孕酮类孕激素乙酰羟孕酮，注射一次/月（口服活性低：妊娠素的1/2，炔诺

15、酮的1/100）1.长效类 17-酯类（低口服活性）现在学习的是第29页，共48页302.2.强效口服类强效口服类17-17-酯类及酯类及B B环的取代环的取代口服：炔诺酮的20倍 炔诺酮的50倍，长效口服为黄体酮的75倍注射为其50倍 在B环的6-引入双键、卤素或甲基，都使口服作用 增强数十倍。肌注：2030倍，长效现在学习的是第30页，共48页31二、19-去甲孕酮类孕激素口服活性为炔孕酮的5倍雄激素活性为睾酮的1/201944年，口服孕激素口服活性为黄体酮的15倍雄激素活性为睾酮的1/10现在学习的是第31页，共48页性质：性质：1.3位羰基被位羰基被3-还原酶还原成还原酶还原成OH，每

16、日口服。，每日口服。2.前药前药17庚酸炔诺酮庚酸炔诺酮，长效，一月注射一次，长效，一月注射一次 3.能与硝酸银产生白色沉淀（炔基）。用途：口服，抑制排卵作用强于孕酮用途：口服，抑制排卵作用强于孕酮 用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位等。用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位等。孕激素活性强，但维持妊娠作用弱。孕激素活性强，但维持妊娠作用弱。炔诺酮炔诺酮17-羟基羟基-19-去甲去甲-17-孕甾孕甾-4-烯烯-20-炔炔-3-酮酮结构：结构：17乙炔基乙炔基 孕甾烷母核，孕甾烷母核，19去甲去甲 3-酮酮4-烯烯-17羟基羟基20炔炔现在学习的是第32页，共48页炔诺酮的合成现在学习的是第

17、33页，共48页34 炔诺孕酮炔诺孕酮（18甲基炔诺酮）甲基炔诺酮）孕二烯酮活性是炔诺酮58倍炔诺孕酮的右旋体无效，左旋体活性是炔诺酮100倍活性是左炔诺孕酮2倍去氧孕烯口服，活性是炔诺酮18倍现在学习的是第34页，共48页35三、抗三、抗孕激素孕激素孕激素拮抗剂与孕激素竟争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素。孕激素拮抗剂是终止早孕的重要药物，代表药米非司酮。现在学习的是第35页，共48页36米非司酮结构类型结构类型：19-19-去甲去甲-17-17-孕甾孕甾结构：拮抗基团为结构：拮抗基团为11-11-对二甲氨苯基；药对二甲氨苯基；药 动动 团为团为9 9（1010）-烯；烯；17-丙炔基

18、（口服，稳定）丙炔基（口服，稳定）用途：竞争性作用于孕激素受体和皮质激素受体，用途：竞争性作用于孕激素受体和皮质激素受体，与前列腺素类药物合用，与前列腺素类药物合用，抗早孕。抗早孕。现在学习的是第36页，共48页37第五节第五节 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素1.来源：来源：髓质分泌：儿茶酚胺髓质分泌：儿茶酚胺 肾上腺肾上腺 皮质皮质合成：合成：肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 2.分类（按生理作用特点分类）分类（按生理作用特点分类）盐皮质激素：主要影响水盐代谢和维持电盐皮质激素：主要影响水盐代谢和维持电 解质平衡。解质平衡。本身的临床用途不确切，其代谢拮抗物作为本身的临床用途不确切，其代谢拮抗物作

19、为 利尿剂。利尿剂。糖皮质激素糖皮质激素：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等 有密切关系，有密切关系，是一类重要药物是一类重要药物，它们或多或，它们或多或 少还保留有影少还保留有影 响响 水、盐代谢作用，使钠离子水、盐代谢作用，使钠离子 从体内排出困难发生水肿，此为其副反应。从体内排出困难发生水肿，此为其副反应。现在学习的是第37页，共48页氢化可的松（活性最强）可的松天然糖皮质激素天然糖皮质激素氢化可的松和可的松调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，氢化可的松和可的松调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，有抗炎活性，由于糖代谢发现较早，称为糖皮质激

20、素。有抗炎活性，由于糖代谢发现较早，称为糖皮质激素。这类化合物的基本结构为孕甾这类化合物的基本结构为孕甾-4-烯烯-3,20-二酮二酮-21-羟基，羟基，同时具有17-羟基和11-羟基，或11-羰基-羟基酮的鉴定：与碱性酒石酸酮反应生成橙红色沉淀羟基酮的鉴定：与碱性酒石酸酮反应生成橙红色沉淀从肾上腺提出物中，分离得到47个化合物现在学习的是第38页，共48页39皮质酮去氢皮质酮去氧皮质酮17OH去氧皮质酮醛固酮盐皮质激素盐皮质激素盐皮质激素留钠排钾作用，具有影响体内盐水平衡有的17-羟基，有的仅有11位含氧基团，有的两者都没有现在学习的是第39页，共48页40糖皮质激素的发展结构特征：氢化可的

21、松结构特征：氢化可的松作用作用 特点特点：抗炎、抗过敏、抗休克、抗毒素等，是天：抗炎、抗过敏、抗休克、抗毒素等，是天 然皮质激然皮质激 素中药理作用最强的活性成分。素中药理作用最强的活性成分。不良反应：长期使用易产生不良反应，如：水盐代谢不良反应：长期使用易产生不良反应，如：水盐代谢 紊乱（主要）、紊乱（主要）、诱发和加重感染或使体内诱发和加重感染或使体内 潜在的病灶扩散（抗炎不抗菌，降低机体潜在的病灶扩散（抗炎不抗菌，降低机体 防御功能的原因）、防御功能的原因）、诱发精神症状等。诱发精神症状等。结构改造目的：主要集中在如何将糖、盐两种活性分结构改造目的：主要集中在如何将糖、盐两种活性分 开，

22、以减少副作用。开，以减少副作用。现在学习的是第40页，共48页411.1衍生物衍生物构象由椅式变为船式，使A环变形，加强了与受体的亲和力醋酸氢化可的松抗炎活性增大4倍，钠储留作用不增加。A环引入双键是一种成功的手段，后来发展的有效皮质激素分子中A环均带双键。现在学习的是第41页，共48页422.6和9氟衍生物9氟氢化可的松活性增加11倍，盐皮质激素副作用增加300800倍故其只可外用。引入9-氟原子，通过诱导作用和防止11OH氧化，抗炎作用明显增强，但盐代谢作用增加更大。现在学习的是第42页，共48页436引入氟原子可阻滞C-6氧化失活，活性显著增强。在甾体激素中引入氟原子，已成为获得强效糖皮

23、质激素类药物的最重要手段。6氟代泼尼松6氟代氢化可的松现在学习的是第43页，共48页44曲安西龙和曲安奈德曲安西龙和曲安奈德在C-9位引入氟原子的同时，再在C-16位上引入羟基，可消除9-氟所致钠储留作用。减少水钠储留作用厌食、体重减轻现在学习的是第44页，共48页45氟轻松氟轻松 6、9同时引入氟原子抗炎及钠储留活性均大幅增加，而后者增加更多，因而只能外用（皮肤抗过敏药）。现在学习的是第45页，共48页463.16甲基衍生物甲基衍生物 C-16位甲基的存在可增加稳定性（17-羟基、C-20-羰在血浆中的稳定性），抗炎活性比氢可大20倍、抗风湿活性比氢可大30倍，钠潴留作用减少。抗炎作用较16

24、-甲基强23倍用途：强效、长效糖皮质激素，用途：强效、长效糖皮质激素，21位醋酸酯位醋酸酯-醋酸地塞米松适用于各种严重的炎症、休醋酸地塞米松适用于各种严重的炎症、休克和过敏性疾病等危重患者，不宜替代疗法。克和过敏性疾病等危重患者，不宜替代疗法。现在学习的是第46页，共48页474.21酯化衍生物酯化衍生物特点：特点：它的作用时间延长、稳定性增加。它的作用时间延长、稳定性增加。为改变此类药物疏水性强、水中溶解度小的缺点，为改变此类药物疏水性强、水中溶解度小的缺点，利用利用C-21羟基制备其铵盐、琥珀酸脂钠盐或磷酸脂钠盐，羟基制备其铵盐、琥珀酸脂钠盐或磷酸脂钠盐，便于制成便于制成水溶液供注射用。水溶液供注射用。现在学习的是第47页，共48页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第48页，共48页