第10章抗胆碱药物课件.ppt

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1、第10章抗胆碱药物第1页，此课件共65页哦抗胆碱药抗胆碱药抗胆碱药通过抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，抗胆碱药通过抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，及阻断乙酰胆碱同受体的作用，来治疗胆碱能及阻断乙酰胆碱同受体的作用，来治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态。神经过度兴奋引起的病理状态。目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体胆碱受体拮抗剂拮抗剂（cholinoceptor antagonists）。从而干从而干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能。扰由胆碱能神经传递引起的生理功能。它并不抑制乙酰胆碱在神经末梢的

2、释放。它并不抑制乙酰胆碱在神经末梢的释放。第2页，此课件共65页哦抗胆碱药抗胆碱药根根据据药药物物的的作作用用部部位位及及对对胆胆碱碱受受体体亚亚型型选选择择性的不同，抗胆碱药可分为：性的不同，抗胆碱药可分为：M受体拮抗剂受体拮抗剂N受体拮抗剂受体拮抗剂N1受体拮抗剂受体拮抗剂N2受体拮抗剂受体拮抗剂 第3页，此课件共65页哦M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂M受体拮抗剂（受体拮抗剂（muscarinic antagonists）能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体，产生扩大瞳孔，加快心率，的胆碱受体，产生扩大瞳孔，加快心率，抑制腺体分泌，松驰平滑肌等效应

3、。抑制腺体分泌，松驰平滑肌等效应。临床上主要用于解痉，也可散瞳，扩张临床上主要用于解痉，也可散瞳，扩张支气管。支气管。临床最早使用的临床最早使用的M受体拮抗剂是以阿托受体拮抗剂是以阿托品为代表的颠茄生物碱。品为代表的颠茄生物碱。对阿托品的结构改造和优化也得到了大对阿托品的结构改造和优化也得到了大量合成抗胆碱药。量合成抗胆碱药。第4页，此课件共65页哦M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂按结构可分为：按结构可分为：颠茄生物碱类颠茄生物碱类M胆碱受体拮抗剂：胆碱受体拮抗剂：以阿以阿托品为代表托品为代表合成类合成类M胆碱受体拮抗剂：胆碱受体拮抗剂：对阿托品的对阿托品的结构改造和优化结构改造和优化第5页，此

4、课件共65页哦一、一、颠茄生物碱类抗胆碱药颠茄生物碱类抗胆碱药Belladonna Alkaloids Anticholinergic Agents 颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄、曼陀罗、颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生莨菪、东莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生物碱，物碱，具有对具有对M受体阻断作用。受体阻断作用。在临床上使用的主要有在临床上使用的主要有阿托品阿托品（Atropine）、东莨菪碱东莨菪碱（Scopolamine）、山莨菪碱山莨菪碱（Anisodamine）和和樟柳碱樟柳碱（Anisodine）等。等。第6页，此课件共65页哦第7页

5、，此课件共65页哦硫酸阿托品硫酸阿托品（Atropine Sulfate）阿托品阿托品是茄科植物中普遍存在的生物碱是茄科植物中普遍存在的生物碱（）莨菪碱的外消旋体，现已采用全合（）莨菪碱的外消旋体，现已采用全合成法制备，临床用其硫酸盐，主要用于治成法制备，临床用其硫酸盐，主要用于治疗各种疗各种内脏绞痛内脏绞痛和散瞳和散瞳等。等。对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。第8页，此课件共65页哦虽虽然然天天然然存存在在的的（）-莨莨菪菪碱碱的的抗抗毒毒蕈蕈碱碱样样作作用用比比外外消消旋旋的的阿阿托托品品强强2倍倍，但但左左旋旋体体的的中中枢枢兴兴奋奋作作用用比比右右旋旋体体

6、强强810倍倍，所所以以供临床使用的为阿托品。供临床使用的为阿托品。本本品品是是选选择择性性的的M受受体体阻阻断断剂剂，但但对对M1和和M2受体缺乏选择性。受体缺乏选择性。具具有有兴兴奋奋中中枢枢神神经经、散散瞳瞳、解解痉痉和和抑抑制制腺腺体体分泌等广泛的药理作用，副作用较多。分泌等广泛的药理作用，副作用较多。第9页，此课件共65页哦溴甲阿托品溴甲阿托品Atropine Methobromide又名胃疡平（又名胃疡平（Tropin），），为阿托品的为阿托品的N-甲基溴化物。甲基溴化物。其其作作用用与与阿阿托托品品相相似似，因因其其化化学学结结构构属属季季铵铵盐盐结结构构，不不易易通通过过血血脑

7、脑屏屏障障，对对中中枢神经系统几乎没有影响。枢神经系统几乎没有影响。用用于于治治疗疗胃胃及及十十二二指指肠肠溃溃疡疡，胃胃酸酸过过多多，胃炎等。胃炎等。第10页，此课件共65页哦异丙托溴铵异丙托溴铵Ipratropium Bromide又又名名异异丙丙基基阿阿托托品品，为为阿阿托托品品的的N-异异丙丙基基溴溴化化物物，具具有有较较强强的的松松驰驰支支气气管管平平滑滑肌肌作作用用，用用于于治治疗疗支支气气管管哮喘。哮喘。第11页，此课件共65页哦噻托溴铵噻托溴铵Atropine Methobromide是是一一种种新新型型的的吸吸入入型型长长效效支支气气管管扩扩张张剂剂，治治疗疗慢慢性性阻阻塞塞

8、性性呼呼吸吸道道疾疾病病疗疗效效显显著著；2002年年在在国国外外上上市市，为阿托品的类似物；为阿托品的类似物；与与异异丙丙托托溴溴铵铵分分子子相相比比因因其其分分子子位位空空间间位位阻阻较较大大而而部部分分影影响响药药物物与与受受体体的的结结合合，因因而而选选择择性性好，作用时间持久，不良反应轻微。好，作用时间持久，不良反应轻微。第12页，此课件共65页哦东莨菪碱东莨菪碱为为左左旋旋体体，临临床床常常用用其其氢氢溴溴酸酸盐盐，其其解解痉痉作作用用和和阿阿托品类似；托品类似；是是选选择择性性M1受受体体阻阻断断剂剂，对对中中枢枢神神经经的的抑抑制制作作用用、扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。扩

9、瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。用用于于麻麻醉醉前前给给药药、眩眩晕晕病病、震震颤颤麻麻痹痹、精精神神病病和狂躁症等。和狂躁症等。第13页，此课件共65页哦东莨菪碱的东莨菪碱的N-氧化物为氧化东莨菪碱氧化物为氧化东莨菪碱（Genoscopolamine），进入体内转变成东莨），进入体内转变成东莨菪碱，故毒性减小。菪碱，故毒性减小。因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的前药。因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的前药。第14页，此课件共65页哦甲溴东莨菪碱甲溴东莨菪碱 Scopolamine Methobromide丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide季铵盐，极性增

10、加，故无中枢抑制作用。季铵盐，极性增加，故无中枢抑制作用。前者用于溃疡和胃肠道痉挛等，后者除具有平滑前者用于溃疡和胃肠道痉挛等，后者除具有平滑肌解痉作用外，尚有神经肌肉接头和神经节阻滞肌解痉作用外，尚有神经肌肉接头和神经节阻滞作用，可作胃肠道内窥镜检查的术前用药。作用，可作胃肠道内窥镜检查的术前用药。第15页，此课件共65页哦樟柳碱樟柳碱 Anisodine 是我国从唐古特莨菪中分离出的生物碱，是我国从唐古特莨菪中分离出的生物碱，解痉作用与山莨菪碱相似，对有机磷农解痉作用与山莨菪碱相似，对有机磷农药中毒有明显的解毒作用药中毒有明显的解毒作用。第16页，此课件共65页哦山莨菪碱山莨菪碱Aniso

11、damine Hydrobromide 是是20世纪世纪60年代从年代从从茄科植物山莨菪根中提取得从茄科植物山莨菪根中提取得到到分离得到的天然产物，为左旋体，人工合成的分离得到的天然产物，为左旋体，人工合成的为外消旋体。为外消旋体。山莨菪碱山莨菪碱的作用弱于阿托品，但毒性较低；的作用弱于阿托品，但毒性较低；临床适用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑血管痉临床适用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑血管痉挛等症的治疗。挛等症的治疗。其天然品称为其天然品称为“6541”；用人工合成称用人工合成称“6542”。第17页，此课件共65页哦颠茄类生物碱的构效关系颠茄类生物碱的构效关系 第18页，此课件共65页哦阿

12、阿托托品品、东东莨莨菪菪碱碱、山山莨莨菪菪碱碱、樟樟柳柳碱碱的的化化学学结结构构非非常常相相似似，均均是是由由二二环环氨氨基基醇醇（亦亦称称莨莨菪菪醇醇）和和莨莨菪菪酸酸所所成成的的酯酯，所所不不同同的的只只是是6、7位位氧氧桥桥、6位位羟羟基基或或莨莨菪菪酸酸位羟基的有无。位羟基的有无。东东莨莨菪菪碱碱和和樟樟柳柳碱碱的的6、7位位间间有有一一个个取取向向的的氧氧桥桥基基团团，山山莨莨菪菪碱碱含含有有6羟羟基基，樟柳碱的莨菪酸部分多一个樟柳碱的莨菪酸部分多一个位羟基。位羟基。构效关系构效关系第19页，此课件共65页哦构效关系构效关系当分子中存在环氧基时，由于脂溶性增大，易当分子中存在环氧基时

13、，由于脂溶性增大，易进入中枢，产生中枢样副作用；若环氧基开环，进入中枢，产生中枢样副作用；若环氧基开环，形成羟基，则由于极性较大，而使中枢作用减形成羟基，则由于极性较大，而使中枢作用减弱。东莨菪碱有环氧基，其产生精神样副作用弱。东莨菪碱有环氧基，其产生精神样副作用强于阿托品。强于阿托品。第20页，此课件共65页哦构效关系构效关系将其环氧基开环形成羟基，即为山莨菪碱，中将其环氧基开环形成羟基，即为山莨菪碱，中枢作用显著减弱。樟柳碱的结构中同时具有环枢作用显著减弱。樟柳碱的结构中同时具有环氧基及羧酸氧基及羧酸位羟基，其中枢作用弱于东莨菪碱，位羟基，其中枢作用弱于东莨菪碱，但比山莨菪碱强。但比山莨菪

14、碱强。这说明在东莨菪碱的托品酸这说明在东莨菪碱的托品酸位，或在托品烷位，或在托品烷环上环上6位引入羟基均能减小中枢作用。位引入羟基均能减小中枢作用。第21页，此课件共65页哦东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强；东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强；樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸位还有位还有羟基，综合影响的结果是中枢作用弱于阿羟基，综合影响的结果是中枢作用弱于阿托品；山莨菪碱托品；山莨菪碱6位多一羟基，因此中位多一羟基，因此中枢作用最弱（枢作用最弱（东莨菪碱东莨菪碱阿托品阿托品樟柳樟柳碱碱山莨菪碱山莨菪碱）。）。构效关系构效关系第22页，此课件共65页哦含季铵氮原子含季铵

15、氮原子的药物如溴甲的药物如溴甲阿托品、异丙阿托品、异丙托溴铵、噻托托溴铵、噻托溴铵、甲溴东溴铵、甲溴东莨菪碱、丁溴莨菪碱、丁溴东莨菪碱和东莨菪碱和曲曲司氯铵等中枢司氯铵等中枢作用很小。作用很小。构效关系构效关系 第23页，此课件共65页哦二、二、合成抗胆碱药合成抗胆碱药Synthetic Anticholinergic Agents颠颠茄茄生生物物碱碱类类抗抗胆胆碱碱药药由由于于药药理理作作用用广广泛泛，临临床床应应用用时时常常引引起起多多种种不不良良反反应应，如如口口干干、视力模糊、心悸等。视力模糊、心悸等。因因此此对对阿阿托托品品进进行行结结构构改改造造，目目的的是是寻寻找找选选择择性性高

16、高、作作用用强强、毒毒性性低低的的合合成成类抗胆碱药。类抗胆碱药。第24页，此课件共65页哦M受体拮抗剂受体拮抗剂合成合成M受体拮抗剂根据氨基醇酯类的氨基受体拮抗剂根据氨基醇酯类的氨基不同，可分为不同，可分为叔胺叔胺和和季铵季铵两类。两类。第25页，此课件共65页哦1.叔胺类叔胺类叔胺类叔胺类M受体拮抗剂口服较易吸收，解痉作用受体拮抗剂口服较易吸收，解痉作用较明显，也具胃酸分泌的抑制作用。较明显，也具胃酸分泌的抑制作用。临床上主要有两种：临床上主要有两种：(1)二环丙醇胺类二环丙醇胺类(2)取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类 第26页，此课件共65页哦二环丙醇胺类因疏水性较大，更易进入中枢，被列为中

17、因疏水性较大，更易进入中枢，被列为中枢性抗胆碱药，用以抑制中枢内乙酰胆碱枢性抗胆碱药，用以抑制中枢内乙酰胆碱的作用，改善多巴胺含量减少而失调的状的作用，改善多巴胺含量减少而失调的状态；用于治疗帕金森症引起的震颤、肌肉态；用于治疗帕金森症引起的震颤、肌肉强直和运动功能障碍强直和运动功能障碍。第27页，此课件共65页哦盐酸苯海索盐酸苯海索Benzhexol hydrochloride1-1-环己基环己基-1-1-苯基苯基-3-(1-3-(1-哌啶基哌啶基)-1-)-1-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐3-(1-Piperidyl)-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-propanol hydroc

18、hloride，又名安坦（Artane）。能阻断中枢神经系统和周围神经系统中的能阻断中枢神经系统和周围神经系统中的M M受体，且对前者有较好的选择性，外周作用受体，且对前者有较好的选择性，外周作用较弱。故临床主要用于治疗震颤麻痹（详见较弱。故临床主要用于治疗震颤麻痹（详见第第7 7章）章）。第28页，此课件共65页哦盐酸苯海索盐酸苯海索以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进行进行Mannich反应得反应得-哌啶基苯丙酮盐酸盐，哌啶基苯丙酮盐酸盐，再与氯代环己基镁进行再与氯代环己基镁进行Grignard反应而得到苯反应而得到苯海索。海索。第29页，此课

19、件共65页哦取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类贝那替秦贝那替秦（Benactyzine）又名胃复康。具有又名胃复康。具有阿托品样的解痉作用，强度为阿托品的阿托品样的解痉作用，强度为阿托品的1/41/5。也有抑制胃酸分泌作用，尚有中。也有抑制胃酸分泌作用，尚有中枢安定作用。枢安定作用。可用于胃酸过多症、胃和十二指肠溃疡可用于胃酸过多症、胃和十二指肠溃疡病等。病等。可出现妄想、幻觉、感觉迟钝等拟精神可出现妄想、幻觉、感觉迟钝等拟精神等较强的副作用。等较强的副作用。第30页，此课件共65页哦取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类贝那替秦用溴甲烷季铵化成贝那替秦用溴甲烷季铵化成季铵类季铵类药物甲溴药物甲溴贝那替秦贝那

20、替秦Benactyzine methobromide，则不仅则不仅能增强解痉作用，还因不易透过血脑屏障，能增强解痉作用，还因不易透过血脑屏障，能减弱中枢副作用。能减弱中枢副作用。第31页，此课件共65页哦虽然在化学结构上与抗抑郁药丙虽然在化学结构上与抗抑郁药丙咪咪嗪相似，但仅有嗪相似，但仅有毒蕈碱样作用而无丙毒蕈碱样作用而无丙咪咪嗪样其他药理作用。嗪样其他药理作用。该化合物七元环结构中该化合物七元环结构中-NHCO-和侧链酰基是对和侧链酰基是对M受体有高度选择性的重要因素，并且侧链的哌嗪乙酰受体有高度选择性的重要因素，并且侧链的哌嗪乙酰基由于柔性较差，增加了对基由于柔性较差，增加了对M1受体的

21、选择性。受体的选择性。哌仑西平丙咪嗪第32页，此课件共65页哦哌仑西平（哌仑西平（Pirenzepine）是一是一种种选择性选择性M1受体拮抗剂。受体拮抗剂。而当侧链为高度自由柔性的烷氨丙基而当侧链为高度自由柔性的烷氨丙基-CH2CH2CH2N(CH3)2时，则对时，则对M1受体没有选受体没有选择性。择性。第33页，此课件共65页哦哌仑西平哌仑西平哌仑西平西平对胃黏膜的胃黏膜的M1受体有高度受体有高度亲和力，和力，而而对平滑肌、心肌和唾液腺等平滑肌、心肌和唾液腺等M M受体受体亲和力低。和力低。在一般治在一般治疗剂量量时，能，能显著抑制胃酸分泌和著抑制胃酸分泌和减少胃蛋白减少胃蛋白酶原和胃蛋白

22、原和胃蛋白酶的分泌，而很少的分泌，而很少有有扩瞳、心悸、口干、排尿困瞳、心悸、口干、排尿困难等副作用。等副作用。还具有还具有H2受体拮抗作用，也可减少胃酸分泌，受体拮抗作用，也可减少胃酸分泌，起到双重阻滞作用。起到双重阻滞作用。治疗胃溃疡疗效与治疗胃溃疡疗效与H2受体拮抗剂西咪替丁相受体拮抗剂西咪替丁相仿。仿。第34页，此课件共65页哦由于该药由于该药不能透过血脑屏障，故无中枢作不能透过血脑屏障，故无中枢作用。用。哌仑西平分子中含有哌仑西平分子中含有2 2个酰胺键，易在酸个酰胺键，易在酸或碱催化下水解而失效。或碱催化下水解而失效。Pirenzepine第35页，此课件共65页哦2.季铵类季铵类

23、季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发生季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发生中枢作用，对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，中枢作用，对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不同程度的神经节阻断作用。并有不同程度的神经节阻断作用。中毒量时可致神经肌肉传递阻断，引起呼吸中毒量时可致神经肌肉传递阻断，引起呼吸麻痹。麻痹。本类药物口服吸收较差。本类药物口服吸收较差。如如格隆溴铵格隆溴铵Glycopyrronium Bromide、奥芬溴铵奥芬溴铵Oxyphenonium Bromide、溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide等。等。第36页，此课件共65页哦第37页，此课件共65页哦溴丙胺

24、太林溴丙胺太林Propantheline Bromide溴化溴化N-甲基甲基-N-(1-甲基乙基甲基乙基)-N-2-(9H-呫呫吨吨-9-基甲酰氧基基甲酰氧基)乙基乙基-2-丙铵；丙铵；N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2-ropaninium bromide，又名普鲁本辛（又名普鲁本辛（Probanthine）。第38页，此课件共65页哦溴丙胺太林溴丙胺太林本品具有胃肠道选择性，抑制胃肠本品具有胃肠道选择性，抑制胃肠道平滑肌的作用较强，且较持久，道平滑肌的作用较强，且较持久，很少发生中枢作用。很少

25、发生中枢作用。适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗等。娠呕吐及多汗等。第39页，此课件共65页哦溴丙胺太林溴丙胺太林合成的关键是构造呫吨酮环，可以水杨合成的关键是构造呫吨酮环，可以水杨酸苯酯为原料经高温裂解环合制成，也酸苯酯为原料经高温裂解环合制成，也可将邻氯苯甲酸与苯酚在氢氧化钠和铜可将邻氯苯甲酸与苯酚在氢氧化钠和铜粉催化下制成邻苯氧基苯甲酸，再用浓粉催化下制成邻苯氧基苯甲酸，再用浓硫酸加热环合制得。硫酸加热环合制得。第40页，此课件共65页哦溴丙胺太林溴丙胺太林第41页，此课件共65页哦溴丙胺太

26、林溴丙胺太林第42页，此课件共65页哦三、M胆碱受体拮抗剂的构效关系胆碱受体拮抗剂的构效关系Structure-Activity Relationships of Muscarinic Antagonists M受体拮抗剂的基本结构为：受体拮抗剂的基本结构为：第43页，此课件共65页哦构效关系构效关系（1）R1和和R2必须是饱和的或芳香的碳环或杂环，必须是饱和的或芳香的碳环或杂环，但环太大会增加立体位阻，妨碍与但环太大会增加立体位阻，妨碍与M受体的结合而受体的结合而降低活性。降低活性。R1与与R2可以相同，也可不同，可以相同，也可不同，R1和和R2还可稠合成三元环。还可稠合成三元环。这些环状基

27、团与这些环状基团与M受体上相应的亲脂性区域通过疏受体上相应的亲脂性区域通过疏水键或范德华力发生附加结合，阻断乙酰胆碱对受水键或范德华力发生附加结合，阻断乙酰胆碱对受体的作用。体的作用。（2）R3可以是可以是H，OH，-CH2OH或或-CONH2。当。当R3为为-OH或或-CH2OH时，成为与时，成为与M受体结合的定位受体结合的定位基团，与受体形成有利的氢键作用力，而使活性增基团，与受体形成有利的氢键作用力，而使活性增大。大。第44页，此课件共65页哦构效关系构效关系（3）X部分可以无，此时为二环丙醇部分可以无，此时为二环丙醇胺类；也可以是酯键结构，则为取代胺类；也可以是酯键结构，则为取代苯乙酸

28、酯类。苯乙酸酯类。（4）氮原子可以为叔胺，也可以为季）氮原子可以为叔胺，也可以为季铵，后者活性更大。质子化的叔胺或季铵，后者活性更大。质子化的叔胺或季铵可以与铵可以与M受体的负离子结合部位结合。受体的负离子结合部位结合。第45页，此课件共65页哦构效关系构效关系（5）一般碳链长度）一般碳链长度n=24，但，但n=2时活性最时活性最大。大。取代苯乙酸酯类拮抗剂（取代苯乙酸酯类拮抗剂（n=2），质子化氮原子），质子化氮原子和苯环相距约和苯环相距约5个原子，但采取扭曲型构象，拮个原子，但采取扭曲型构象，拮抗活性大；抗活性大；二环丙醇胺类拮抗剂（二环丙醇胺类拮抗剂（n=2）仅相距）仅相距3个原子，个原

29、子，仍有较强的拮抗活性；仍有较强的拮抗活性；如果为取代苯丙酸酯类（如果为取代苯丙酸酯类（n=3），苯环和质），苯环和质子化氮原子相距子化氮原子相距6个原子，拮抗活性较小。个原子，拮抗活性较小。第46页，此课件共65页哦M胆碱受体拮抗剂的胆碱受体拮抗剂的结构特征结构特征分分子子具具含含氮氮正正离离子子基基团团，与与M受受体体负负离离子子结合部位作用；结合部位作用；具具有有较较大大的的阻阻断断基基团团，与与M受受体体上上相相应应的的亲脂性结合部位作用；亲脂性结合部位作用；正正电电基基团团和和阻阻断断基基团团借借连连接接链链以以合合适适的的间间距距相相连连；环环状状基基团团附附近近的的羟羟基基可可增

30、增加加与与受受体的作用力。体的作用力。第47页，此课件共65页哦四、四、N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂Nicotinic Antagonists N1受体拮抗剂受体拮抗剂 (神经节阻滞药神经节阻滞药)N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 N2受体阻断剂受体阻断剂 (骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药)第48页，此课件共65页哦N1受体拮抗剂受体拮抗剂type-1 nicotinic antagonists 又称神经节阻又称神经节阻滞滞药，在交感和副交感神经节药，在交感和副交感神经节能选择性地占据能选择性地占据N1受体控制的离子通道，或与受体控制的离子通道，或与N1受体结合，稳定突触后膜，阻碍递质乙酰受体结合，

31、稳定突触后膜，阻碍递质乙酰胆碱与受体结合，从而阻断神经冲动在神经胆碱与受体结合，从而阻断神经冲动在神经节中的传递，导致血管舒张，血压降低。节中的传递，导致血管舒张，血压降低。临床上主要用于高血压危象的治疗，如美卡临床上主要用于高血压危象的治疗，如美卡拉明（拉明（Mecamylamine，又称美加明）和六甲，又称美加明）和六甲溴铵（溴铵（Hexamethonium Bromide）（参见第）（参见第13章章）。第49页，此课件共65页哦N2受体拮抗剂受体拮抗剂type-2 nicotinic antagonists又称神经肌肉又称神经肌肉松弛松弛药，能阻止乙酰胆碱与骨骼肌神经肌药，能阻止乙酰胆碱

32、与骨骼肌神经肌肉接头处（运动终板）上的肉接头处（运动终板）上的N2受体结合，阻碍神经冲受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛。临床上作为全麻辅动的传递，引起骨骼肌的松弛。临床上作为全麻辅助药助药。骨骼肌松弛药按阻断方式分为两类：骨骼肌松弛药按阻断方式分为两类：非去极化型（非去极化型（nondepolarizing）去极化型（去极化型（depolarinzing）第50页，此课件共65页哦1、非去极化型药物、非去极化型药物nondepolarizing skeletal muscular relaxants 又称竞争型肌松药，能与运动终板膜的又称竞争型肌松药，能与运动终板膜的N2胆碱受体

33、相结合，但结合后它们本身并不胆碱受体相结合，但结合后它们本身并不能产生去极化作用，而且由于与乙酰胆碱能产生去极化作用，而且由于与乙酰胆碱竞争同一受体，故能阻止神经冲动时所释竞争同一受体，故能阻止神经冲动时所释放的乙酰胆碱对运动终板膜所引起的去极放的乙酰胆碱对运动终板膜所引起的去极化作用，结果使骨骼肌松弛。化作用，结果使骨骼肌松弛。在临床使用中，非去极化型肌松药容易调在临床使用中，非去极化型肌松药容易调控，较安全。控，较安全。第51页，此课件共65页哦非去极化型药物非去极化型药物这类肌松药可被乙酰胆碱酯酶抑制，如新这类肌松药可被乙酰胆碱酯酶抑制，如新斯的明等所拮抗。斯的明等所拮抗。此类药物按化学

34、结构可分为苄基异喹啉此类药物按化学结构可分为苄基异喹啉和氨基甾体两大类。和氨基甾体两大类。第52页，此课件共65页哦(1)苄基异喹啉类最早应用于临床的肌松药是从防己科植物中提最早应用于临床的肌松药是从防己科植物中提取出的有效成分右旋氯筒箭毒碱（取出的有效成分右旋氯筒箭毒碱（d-Tubocurarine Chloride），广泛用作肌松剂及），广泛用作肌松剂及辅助麻醉药。辅助麻醉药。我国药学工作者从防己科植物中发现几种肌松我国药学工作者从防己科植物中发现几种肌松作用良好的药物，如左旋箭毒碱（作用良好的药物，如左旋箭毒碱（l-Tubocurarine）经季铵化制成的氯甲左箭毒）经季铵化制成的氯甲左

35、箭毒碱（碱（l-Tubocurarine Methochloride），肌松），肌松作用与右旋氯筒箭毒碱相似，可代替右旋氯筒作用与右旋氯筒箭毒碱相似，可代替右旋氯筒箭毒碱使用。箭毒碱使用。第53页，此课件共65页哦右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱（d-Tubocurarine Chloride）右旋氯筒箭毒碱作用较强，主要用于外科手右旋氯筒箭毒碱作用较强，主要用于外科手术时增加肌肉的松弛。术时增加肌肉的松弛。将右旋氯筒箭毒碱甲基化，得到双季铵结构将右旋氯筒箭毒碱甲基化，得到双季铵结构的生物碱，其肌松作用更强。氯甲左箭毒碱的生物碱，其肌松作用更强。氯甲左箭毒碱（l-Tubocurarine Meth

36、ochloride）作用比右）作用比右旋氯筒箭毒碱强旋氯筒箭毒碱强1.54倍。倍。氯甲左箭毒碱起效快，维持时间长，临床上氯甲左箭毒碱起效快，维持时间长，临床上可代替右旋氯筒箭毒碱。可代替右旋氯筒箭毒碱。第54页，此课件共65页哦右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱含苄基四氢异喹啉结构的天然生物碱类肌松含苄基四氢异喹啉结构的天然生物碱类肌松药的特征为双季铵，两个季铵氮原子间隔药的特征为双季铵，两个季铵氮原子间隔1012个原子。以此结构为先导，设计合成了个原子。以此结构为先导，设计合成了一系列苄基四氢异喹啉类肌松药一系列苄基四氢异喹啉类肌松药 第55页，此课件共65页哦(2)氨基甾体类 在在20世世纪纪6

37、0年年代代初初，发发现现一一些些具具有有雄雄烷烷母母核核的的季季铵铵生生物物碱碱具具有有肌肌肉肉松松弛弛作作用用，经经结结构构改改造造，得得到到泮泮库库溴溴铵铵（Pancuronium Bromide），其其肌肌松松作作用用为为氯氯化化筒筒箭箭毒毒碱碱的的5倍，起效快，持续时间长。倍，起效快，持续时间长。此此 类类 药药 物物 如如 维维 库库 溴溴 铵铵（Vecuronium Bromide）、哌哌 库库 溴溴 铵铵 Pipecuronium Bromide）等陆续问世。等陆续问世。虽然然此此类药物物属属雄雄甾甾烷衍衍生生物物，但但无无雄雄性性激素激素样作用，也无神作用，也无神经节阻滞作用。

38、阻滞作用。第56页，此课件共65页哦泮库溴铵泮库溴铵（Pancuronium Bromide）属非去极化型肌肉松弛药，起效快，无激素样作用，属非去极化型肌肉松弛药，起效快，无激素样作用，亦无乙酰胆碱样作用，因此对心血管系统作用小，亦无乙酰胆碱样作用，因此对心血管系统作用小，不释放组胺，无明显副作用。不释放组胺，无明显副作用。其作用强度约为右旋氯筒箭毒碱的其作用强度约为右旋氯筒箭毒碱的510倍，作用持倍，作用持续时间与右旋氯筒箭毒碱相近。续时间与右旋氯筒箭毒碱相近。由于季铵盐由于季铵盐位有吸电子基团取代，因此容易发生位有吸电子基团取代，因此容易发生Hofmann消除反应，受热不稳定。消除反应，受

39、热不稳定。本品约本品约30%在肝脏内分解失活，主要代谢物为在肝脏内分解失活，主要代谢物为3-脱乙酰脱乙酰基物及少量的基物及少量的17-脱乙酰基物和脱乙酰基物和3,17-双脱乙酰基物，大双脱乙酰基物，大部分以原形经肾脏排出。部分以原形经肾脏排出。适用于外科手术麻醉的辅助用药，也可用于惊厥疾适用于外科手术麻醉的辅助用药，也可用于惊厥疾病导致的肌肉痉挛。病导致的肌肉痉挛。第57页，此课件共65页哦第58页，此课件共65页哦氨基甾体类维库溴铵维库溴铵是泮库溴铵的单季铵盐，是泮库溴铵的单季铵盐，作用与泮作用与泮库溴铵和右旋氯筒箭毒碱相似，作用持续时库溴铵和右旋氯筒箭毒碱相似，作用持续时间较短，不诱发组胺

40、释放，无支气管痉挛和间较短，不诱发组胺释放，无支气管痉挛和血压下降等副作用，对心血管系统几乎无影血压下降等副作用，对心血管系统几乎无影响。响。哌库溴铵哌库溴铵的持续时间适中，的持续时间适中，副作用较小副作用较小，对，对心血管系统无不良反应。心血管系统无不良反应。这类药物分子结构中两个季铵基的间距这类药物分子结构中两个季铵基的间距 1 nm，显现了较好的肌松作用。，显现了较好的肌松作用。第59页，此课件共65页哦2.去极化型骨骼肌松弛药去极化型骨骼肌松弛药depolarizing skeletal muscular relaxants能与运动终板膜上的能与运动终板膜上的N2胆碱受体牢固而胆碱受体

41、牢固而持久地结合，产生持久的去极化状态，持久地结合，产生持久的去极化状态，并使运动终板膜对乙酰胆碱的反应性降并使运动终板膜对乙酰胆碱的反应性降低，阻断神经冲动的传递，使骨骼肌张低，阻断神经冲动的传递，使骨骼肌张力下降而产生肌肉松弛。力下降而产生肌肉松弛。乙酰胆碱酯酶抑制剂不仅不能对抗这类乙酰胆碱酯酶抑制剂不仅不能对抗这类肌松药的作用，反而能加强之，因此不肌松药的作用，反而能加强之，因此不能用新斯的明来解毒。能用新斯的明来解毒。第60页，此课件共65页哦药理作用与两个季铵基的距离关系：药理作用与两个季铵基的距离关系：当当n=912时，呈现箭毒样作用，如十烃时，呈现箭毒样作用，如十烃溴铵（溴铵（D

42、ecamethonium Bromide），临床用），临床用作肌肉松弛剂；作肌肉松弛剂；n 12时，箭毒样作用减弱；时，箭毒样作用减弱；当当n=56时，为时，为N1受体拮抗剂，用于治受体拮抗剂，用于治疗高血压症，如六甲溴铵。疗高血压症，如六甲溴铵。第61页，此课件共65页哦十烃溴铵分子碳链中的次甲基被氧原子十烃溴铵分子碳链中的次甲基被氧原子或硫原子取代的双季铵盐也都有肌肉松或硫原子取代的双季铵盐也都有肌肉松弛作用，如常用的氯琥珀胆碱。弛作用，如常用的氯琥珀胆碱。说明拮抗作用主要取决于季铵基间的距说明拮抗作用主要取决于季铵基间的距离。离。第62页，此课件共65页哦氯琥珀胆碱（氯琥珀胆碱（Suxa

43、methonium Chloride）为目前常用的去极化类肌松药，能与为目前常用的去极化类肌松药，能与N2胆碱受体相结合，产生与乙酰胆碱相胆碱受体相结合，产生与乙酰胆碱相似且持久而稳定的去极化作用。似且持久而稳定的去极化作用。氯琥珀胆碱肌肉松弛作用快，持续时间短，氯琥珀胆碱肌肉松弛作用快，持续时间短，易于控制。临床静注用于气管内插管，静易于控制。临床静注用于气管内插管，静滴用于手术肌松。滴用于手术肌松。第63页，此课件共65页哦氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱又名司可林（又名司可林（Scoline）。）。氯琥珀胆碱是一个典型的软药，易在体内氯琥珀胆碱是一个典型的软药，易在体内代谢为无活性和无毒的代谢物，因此作用代谢为无活性和无毒的代谢物，因此作用时间短，可控性好，副作用少。时间短，可控性好，副作用少。第64页，此课件共65页哦 本品分子中有酯键，水溶液不稳定，易本品分子中有酯键，水溶液不稳定，易发生发生水解反应水解反应，pH和温度是主要影响因和温度是主要影响因素。素。pH 35时较稳定，时较稳定，pH 7.4时缓慢水解，时缓慢水解，碱性条件下很快被水解。此外，温度升碱性条件下很快被水解。此外，温度升高，水解也加快。水解产物为一分子的高，水解也加快。水解产物为一分子的琥珀酸琥珀酸和两分子的和两分子的氯化胆碱氯化胆碱。第65页，此课件共65页哦