生物技术药物.ppt

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1、生物技术药物1现在学习的是第1页，共51页生物技术药物制剂生物技术药物制剂一、概述一、概述二、二、蛋白类药物制剂的处方与工艺蛋白类药物制剂的处方与工艺三、三、蛋白类药物制剂蛋白类药物制剂新型新型释药系统释药系统四、四、质量质量评价评价现在学习的是第2页，共51页概述概述一一.生物技术生物技术基本概念基本概念生物技术或称生物工程生物技术或称生物工程(biotechnology)，是应用生，是应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技

2、术。值的产物或进行有益过程的技术。现代生物技术：现代生物技术：基因工程基因工程细胞工程细胞工程酶工程酶工程发酵工程（微生物工程）发酵工程（微生物工程）生化工程生化工程现在学习的是第3页，共51页基因工程技术基因工程技术基因工程技术是生物技术的核心技术基因工程技术是生物技术的核心技术基因工程：基因工程：就是将重组对象的就是将重组对象的目的基因目的基因插入载体，插入载体，拼接后转入新的宿主细胞，构建成拼接后转入新的宿主细胞，构建成工程工程菌菌（或细胞），实现遗传物质的重新组（或细胞），实现遗传物质的重新组合，并使目的基因在工程菌内进行复制合，并使目的基因在工程菌内进行复制和表达的技术和表达的技术现

3、在学习的是第4页，共51页细胞工程细胞工程以以细细胞胞为为单单位位，应应用用细细胞胞生生物物学学、分分子子生生物物学学等等理理论论和和技技术术有有目目的的地地设设计计、操操作作，使使细细胞胞的的某某些些遗遗传传特特性性发发生生改改变变，从从而而达达到到改改良良或或产产生生新新品品种种的的目目的的及及使使细细胞胞增增加加或或重重新新获获得得产产生生某某种种特特定定产产物物的的能能力力，在在离离体体条条件件下下大大量量培培养养、增增殖殖、并提取出对人类有益的产品。并提取出对人类有益的产品。细胞工程是生产单克隆抗体类试剂或药细胞工程是生产单克隆抗体类试剂或药物的主要手段。物的主要手段。现在学习的是第

4、5页，共51页酶工程酶工程酶工程（酶工程（EnzymeEngineering）:是是酶酶和和工工程程学学相相互互渗渗透透结结合合、发发展展而而形形成成的的一一门门新新的的技技术术科科学学，它它是是从从应应用用目目的的出出发发，研研究究和和应应用用酶酶的的特特异异性性催催化化功功能能，并并通通过过工工程程化化将将相相应应原原料转化成有用物质的技术。料转化成有用物质的技术。现在学习的是第6页，共51页生物技术药物生物技术药物:采用现代生物技术，借助于某些微生物、采用现代生物技术，借助于某些微生物、植物或动物来生产所需药品植物或动物来生产所需药品采用采用DNA重组技术重组技术单克隆抗体技术单克隆抗体

5、技术其它新生物技术其它新生物技术研制的蛋白质、抗体或核酸类药物研制的蛋白质、抗体或核酸类药物现在学习的是第7页，共51页三三.生物技术药物产品生物技术药物产品已批准上市生物技术药物产品已批准上市生物技术药物产品p469干扰素干扰素人生长激素人生长激素环孢素环孢素A降钙素降钙素促黄体生成素释放激素类似物促黄体生成素释放激素类似物催产素催产素加压素加压素-现在学习的是第8页，共51页四、生物技术药物特点四、生物技术药物特点 药理学特征：药理学特征：药理活性强药理活性强/剂量小剂量小/毒副作用小毒副作用小 生产、制备特性：生产、制备特性：提取、纯化工艺复杂，药物稳定性差；提取、纯化工艺复杂，药物稳定

6、性差；生物大分子药物生物大分子药物-特定的活性部位特定的活性部位/空间构象空间构象极易染菌、腐败而失活，并产生热原或致敏物质极易染菌、腐败而失活，并产生热原或致敏物质生产过程要求低温、无菌操作生产过程要求低温、无菌操作现在学习的是第9页，共51页 检验特性：检验特性：生物药物具有特殊的生理功能生物药物具有特殊的生理功能 理化检验指标理化检验指标 生物活性检验指标生物活性检验指标 体内特点：体内特点：分子量大，生物膜穿透性差，吸收困难，分子量大，生物膜穿透性差，吸收困难，生物利用度低生物利用度低 -研发关键：跨越屏障研发关键：跨越屏障 生物半衰期短生物半衰期短/体内清除率高，需频繁给药体内清除率

7、高，需频繁给药 易于降解失活易于降解失活-体内、外稳定性体内、外稳定性 蛋白、肽类药物制剂的研究开发蛋白、肽类药物制剂的研究开发-挑战挑战现在学习的是第10页，共51页 研制开研制开发发关关键键：处处理蛋白理蛋白质类药质类药物的物的不不稳稳定性定性-注射注射给药给药-低温或冷低温或冷冻冻保存保存蛋白蛋白质稳质稳定性定性-制制剂剂研究、生研究、生产产、贮贮存存蛋白质类药物的结构特点与稳定性蛋白质类药物的结构特点与稳定性（一）蛋白质类药物的组成和结构（一）蛋白质类药物的组成和结构p470（二）（二）蛋白质的理化性质蛋白质的理化性质 一般理化性质一般理化性质 蛋白质的不稳定性蛋白质的不稳定性现在学习

8、的是第11页，共51页 蛋白质的不稳定性蛋白质的不稳定性 天然蛋白质天然蛋白质变性变性变性变性-失去原始结构失去原始结构失去原始结构失去原始结构 失去活性失去活性失去活性失去活性聚集聚集聚集聚集-分子间相互作用分子间相互作用分子间相互作用分子间相互作用 表面折叠结构变化表面折叠结构变化表面折叠结构变化表面折叠结构变化沉淀沉淀表面吸附表面吸附表面吸附表面吸附-管道管道管道管道 容器瓶塞等容器瓶塞等容器瓶塞等容器瓶塞等解折叠解折叠解折叠解折叠-原有折叠结构解离原有折叠结构解离原有折叠结构解离原有折叠结构解离A水解水解去酰胺化去酰胺化分子内氨基分解分子内氨基分解肽键转移、断裂肽键转移、断裂B氧化氧化

9、C外消旋外消旋D-消除消除E二硫键的转变二硫键的转变 化学稳定性化学稳定性-共价结构的稳定性共价结构的稳定性 物理稳定性物理稳定性-蛋白三维结构的稳定性蛋白三维结构的稳定性-影响因素：影响因素：温度、温度、pHpH、蛋白浓度、离子蛋白浓度、离子环境、表面作用、机械力等环境、表面作用、机械力等-温度、温度、pHpH、氧、金属离子等、氧、金属离子等 现在学习的是第12页，共51页第二节第二节蛋白质类药物制剂的处方与工艺蛋白质类药物制剂的处方与工艺p476解决药物的解决药物的稳定性稳定性采用适当的辅料、设计合理的处方与工艺采用适当的辅料、设计合理的处方与工艺解决生物利用度问题解决生物利用度问题研制关

10、键研制关键注射给药注射给药注射给药注射给药非注射给药注射给药注射给药注射给药现在学习的是第13页，共51页蛋白质类药物制剂的处方与工艺蛋白质类药物制剂的处方与工艺蛋白质类药物蛋白质类药物液体状态液体状态固体状态固体状态溶液型注射剂溶液型注射剂冷冻干燥冷冻干燥喷雾干燥制剂喷雾干燥制剂（对热敏感）（对热敏感）（对热不敏感）（对热不敏感）加入稳定剂加入稳定剂离子强度调节剂离子强度调节剂pH调节剂等调节剂等现在学习的是第14页，共51页液体型蛋白质类药物的稳定化液体型蛋白质类药物的稳定化改变蛋白质结构改变蛋白质结构方法：改变蛋白质一级序列方法：改变蛋白质一级序列/取代反应官能团取代反应官能团/化学修饰

11、化学修饰 提高蛋白质伸展自由能，改变与溶剂接触的性质提高蛋白质伸展自由能，改变与溶剂接触的性质制剂学方法：制剂学方法：加入辅料、附加剂，改变液体蛋白类药物溶剂的性质加入辅料、附加剂，改变液体蛋白类药物溶剂的性质稳定化机理有两种：稳定化机理有两种：加强蛋白质稳定作用力加强蛋白质稳定作用力 使其变性状态不稳定使其变性状态不稳定现在学习的是第15页，共51页液体蛋白质药物一般处方组成及工艺液体蛋白质药物一般处方组成及工艺液体型制剂处方组成：液体型制剂处方组成：活性成分活性成分增溶剂、缓冲剂增溶剂、缓冲剂抗吸附和抗聚集剂抗吸附和抗聚集剂抗氧剂抗氧剂等渗调节剂等渗调节剂剂型载体材料剂型载体材料现在学习的

12、是第16页，共51页 稳定剂稳定剂 作用或用途作用或用途大分子化合物大分子化合物(表面活性表面活性/空间隐蔽空间隐蔽/提高粘度提高粘度)优先表面吸附，结构稳定优先表面吸附，结构稳定 人血清白蛋白人血清白蛋白 络合剂、保护剂络合剂、保护剂氨基酸：氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、增溶剂、缓冲剂增溶剂、缓冲剂亮氨酸、谷氨酸、天冬氨酸亮氨酸、谷氨酸、天冬氨酸 抑制聚集、热稳定剂、异构抑制剂抑制聚集、热稳定剂、异构抑制剂表面活性剂表面活性剂-非离子型：非离子型：聚山梨酯聚山梨酯80各种两相界面、溶液表面、容器内表面各种两相界面、溶液表面、容器内表面 泊洛沙姆泊洛沙姆 占据界面占据

13、界面 阻止聚集，防止变性阻止聚集，防止变性 磷脂：磷脂：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺 稳定剂稳定剂聚合物：聚合物：PEG、PVP防止聚集防止聚集 低温保护剂低温保护剂蛋白质制剂中常用稳定剂及作用现在学习的是第17页，共51页蛋白类药物蛋白类药物-稳定剂及作用稳定剂及作用抗氧剂：抗氧剂：抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、单巯基甘油醇、单巯基乙醇酸、单巯基甘油醇、单巯基乙醇酸、防止氧化防止氧化 单巯基山梨醇、谷胱甘肽单巯基山梨醇、谷胱甘肽还原剂：还原剂：硫醇类硫醇类 抑制二硫键形成、阻止聚集抑制二硫键形成、阻止聚集络合物络合物：EDTA盐、谷氨酸、天冬氨酸盐、谷氨

14、酸、天冬氨酸 除去金属离子、抑制氧化除去金属离子、抑制氧化金属离子：金属离子：Ca2+,Ni2+,Mg2+,Mn2+稳定蛋白质构象稳定蛋白质构象糖糖/多元醇：多元醇：山梨醇、甘露醇、甘油、山梨醇、甘露醇、甘油、防止变性、聚集防止变性、聚集 蔗糖、葡萄糖、丙二醇、蔗糖、葡萄糖、丙二醇、冷冻干燥剂冷冻干燥剂 乙二醇、乳糖、海藻糖、乙二醇、乳糖、海藻糖、稳定构象、防止聚集、稳定构象、防止聚集、防止氧化防止氧化 现在学习的是第18页，共51页其它：其它：包装容器、过滤膜的选择、振荡、剪切应力包装容器、过滤膜的选择、振荡、剪切应力容器、滤膜的吸附容器、滤膜的吸附剪切应力剪切应力-蛋白质的稳定性蛋白质的稳

15、定性 蛋白类药物蛋白类药物-稳定剂及作用稳定剂及作用溶液溶液pHpH：调整适宜调整适宜pHpH范围范围-化学稳定性化学稳定性 物理稳定性物理稳定性 聚集聚集 溶解度溶解度-pI-pI 沉淀沉淀缓冲盐：缓冲盐：种类、浓度、离子相互作用、蛋白质电荷种类、浓度、离子相互作用、蛋白质电荷 -使水分子聚集在蛋白质周围，优先水化；使水分子聚集在蛋白质周围，优先水化；-提高蛋白质变性温度、热焓；提高蛋白质变性温度、热焓；-化学稳定性化学稳定性 现在学习的是第19页，共51页三、固态蛋白质类药物的稳定性三、固态蛋白质类药物的稳定性 与工艺与工艺常用的蛋白和多肽药物干燥方法：常用的蛋白和多肽药物干燥方法：冷冻干

16、燥冷冻干燥 喷雾干燥喷雾干燥应用：应用：热敏感药物热敏感药物处方和工艺参数优化：处方和工艺参数优化：干燥过程中干燥过程中-保持理化稳定性保持理化稳定性现在学习的是第20页，共51页冷冻干燥冷冻干燥蛋白多肽类药物制剂蛋白多肽类药物制剂组成：选择适宜辅料组成：选择适宜辅料提高干燥过程提高干燥过程/贮藏中稳定性贮藏中稳定性 赋形剂：赋形剂：成形：易于升华，避免药物损失；成形：易于升华，避免药物损失；保护作用：液态保护作用：液态-固态相变过程中蛋白质失活固态相变过程中蛋白质失活附加剂：高浓度的盐、缓冲组分的结晶或缓冲液附加剂：高浓度的盐、缓冲组分的结晶或缓冲液pHpH的改的改变、蛋白质浓缩溶解度有限等

17、变、蛋白质浓缩溶解度有限等工艺：工艺参数优化工艺：工艺参数优化 -如最低、最高干燥温度，干燥时间、真空度等如最低、最高干燥温度，干燥时间、真空度等冷冻过程：控制速率冷冻过程：控制速率-减少冰晶产生，微环境变化减少冰晶产生，微环境变化干燥过程：蛋白质失水干燥过程：蛋白质失水-氢键失去，保护剂替代氢键失去，保护剂替代现在学习的是第21页，共51页喷雾干燥喷雾干燥蛋白质类制剂蛋白质类制剂过程：过程：喷雾干燥工艺是将液体经雾化后，与热空喷雾干燥工艺是将液体经雾化后，与热空 气接触，由于表面积很大，水分迅速汽化气接触，由于表面积很大，水分迅速汽化特点：特点：干燥时间短干燥时间短 粒子大小可控制粒子大小可

18、控制 流动性较好流动性较好稳定剂的加入：稳定剂的加入：应用：应用：已广泛用于吸入途径给药的蛋白质制剂中；已广泛用于吸入途径给药的蛋白质制剂中；新型给药系统，制备蛋白质类药物控释制剂等新型给药系统，制备蛋白质类药物控释制剂等现在学习的是第22页，共51页蛋白质类药物制剂的处方组成蛋白质类药物制剂的处方组成例例1.-2b干扰素（商品名干扰素（商品名IntronA）剂型：注射用冷冻干燥产品剂型：注射用冷冻干燥产品处方组成：每瓶含蛋白质处方组成：每瓶含蛋白质5mg、Na2HPO49mg、NaH2PO42.25mg、NaCl43mg、聚山梨酯、聚山梨酯801.0mg贮存条件：临用时用注射用水配制，可在贮

19、存条件：临用时用注射用水配制，可在28下保存一个月下保存一个月例例2.OKT3单抗（商品名单抗（商品名Orthoclone）剂型：溶液型注射液剂型：溶液型注射液处方组成：每处方组成：每5ml含蛋白质含蛋白质0.0150.24mg、甘氨酸、甘氨酸20mg、Na2HPO42.3mg、NaH2PO40.55mg、HSA（人血清白蛋白）（人血清白蛋白）1.0mg贮存条件：贮存条件：28治疗乙型肝炎治疗乙型肝炎急性肝移植排斥反应急性肝移植排斥反应急性肝移植排斥反应急性肝移植排斥反应通过非特异性静电作用提高蛋白质稳定性通过非特异性静电作用提高蛋白质稳定性排列于气排列于气-液界面，抑制蛋白质变液界面，抑制蛋

20、白质变性；抑制蛋白质聚集；性；抑制蛋白质聚集；抗吸附：优先吸附于大分子起稳定作用抗吸附：优先吸附于大分子起稳定作用抗凝聚：蛋白质间相互作用、抗凝聚：蛋白质间相互作用、提高粘度、大分子的表面活性等提高粘度、大分子的表面活性等现在学习的是第23页，共51页多肽多肽/蛋白类药物蛋白类药物-新型给药系统新型给药系统蛋白多肽类蛋白多肽类-注射的长效注射的长效/缓释制剂缓释制剂 分子量大、稳定性差、半衰期短分子量大、稳定性差、半衰期短-频繁给药频繁给药 -长效长效/缓释制剂缓释制剂l 蛋白多肽蛋白多肽-直接直接PEGPEG化：化：分子量增加，减少肾清除，延长体内驻留时间分子量增加，减少肾清除，延长体内驻留

21、时间空间位阻空间位阻-阻滞酶解、补体系统的快速清除阻滞酶解、补体系统的快速清除l 糖基修饰、药物糖基修饰、药物-白蛋白融合分子等白蛋白融合分子等l 微晶缓释微晶缓释-如锌胰岛素微晶制剂，如锌胰岛素微晶制剂，24-36hr24-36hrl 高分子材料包载高分子材料包载-如微球如微球 关键关键-药物的稳定性、材料的生物相容性、释药速率等药物的稳定性、材料的生物相容性、释药速率等现在学习的是第24页，共51页 控释微球制剂控释微球制剂生物可降解材料生物可降解材料-蛋白质类微球制剂蛋白质类微球制剂聚乳酸（聚乳酸（PLA）聚丙交酯聚丙交酯-乙交酯（乙交酯（PLGA）（聚乳酸乙醇酸共聚物）（聚乳酸乙醇酸共

22、聚物）注射注射(植入植入)长效缓释制剂长效缓释制剂现在学习的是第25页，共51页多肽蛋白类药物给药系统多肽蛋白类药物给药系统注射途径注射途径/控释微球制剂控释微球制剂醋酸亮丙瑞林醋酸亮丙瑞林-PLGA-PLGA微球微球 p478p478 （首次经（首次经FDAFDA批准的蛋白质类药物微球制剂）批准的蛋白质类药物微球制剂）制备方法制备方法-复乳液中干燥法复乳液中干燥法：醋酸亮丙瑞林醋酸亮丙瑞林500mg明胶明胶80mg水水1ml内水相内水相PLGA400mg二氯甲烷二氯甲烷5.5ml油相油相W/O型型乳剂乳剂400ml0.5%PVA水溶液水溶液W/O/W型乳剂型乳剂蒸去二氯甲烷蒸去二氯甲烷硬化硬

23、化-微球微球现在学习的是第26页，共51页注射途径给药系统注射途径给药系统/控释微球制剂控释微球制剂醋酸亮丙瑞林醋酸亮丙瑞林-PLGA微球微球微球平均粒径：微球平均粒径：20m;药物含量药物含量10%；微球的体内外释放与微球的体内外释放与PLGA（73/23）-12000的关系的关系随随PLGA降解，分子量下降药物不断释放，体内外基本降解，分子量下降药物不断释放，体内外基本一致，体内可维持一个月；一致，体内可维持一个月；释药速率控制释药速率控制：丙交酯与乙交酯的比例、分子量丙交酯与乙交酯的比例、分子量现在学习的是第27页，共51页28现在学习的是第28页，共51页多肽蛋白类药物给药系统多肽蛋白

24、类药物给药系统脉冲式给药系统脉冲式给药系统疫苗、类毒素等蛋白类制剂：疫苗、类毒素等蛋白类制剂：破伤风类毒素疫苗破伤风类毒素疫苗-一次注射，全程免疫一次注射，全程免疫114天天12月月912月月现在学习的是第29页，共51页多肽蛋白类药物给药系统多肽蛋白类药物给药系统非注射途径给药系统非注射途径给药系统特点特点增加病人用药顺从性增加病人用药顺从性使用方便使用方便有利于开拓蛋白质类药物的新用途与市场有利于开拓蛋白质类药物的新用途与市场非注射给药方式非注射给药方式鼻腔给药、口服给药、肺部吸入、鼻腔给药、口服给药、肺部吸入、直肠给药、透皮给药直肠给药、透皮给药现在学习的是第30页，共51页蛋白质类药物

25、给药系统蛋白质类药物给药系统非注射途径给药系统非注射途径给药系统存在问题存在问题o药物分子量大，透过粘膜能力差药物分子量大，透过粘膜能力差o药物易受酶降解药物易受酶降解药物生物利用度低药物生物利用度低采取措施采取措施v药物化学修饰药物化学修饰/制成前体药物制成前体药物v吸收促进剂吸收促进剂v酶抑制剂酶抑制剂v皮肤给药皮肤给药-离子电渗法离子电渗法现在学习的是第31页，共51页非注射途径给药系统非注射途径给药系统鼻腔给药系统鼻腔给药系统鼻腔粘膜生理特征鼻腔粘膜生理特征q动静脉动静脉/毛细淋巴管毛细淋巴管-丰富丰富q鼻腔呼吸区细胞表面鼻腔呼吸区细胞表面-大量微小绒毛大量微小绒毛q粘膜穿透性较高粘膜

26、穿透性较高/酶相对较少酶相对较少q直接进入体内血液循环直接进入体内血液循环上市产品上市产品布舍瑞林、去氨加压素、降钙素、催产素等布舍瑞林、去氨加压素、降钙素、催产素等现在学习的是第32页，共51页 非注射途径给药系统非注射途径给药系统吸收促进剂吸收促进剂n种类：胆酸盐、脂肪酸及其酯种类：胆酸盐、脂肪酸及其酯n作用机制作用机制增加药物热力学运动，减少药物聚集，溶解性增加，增加药物热力学运动，减少药物聚集，溶解性增加，易于吸收易于吸收；改变上皮细胞的体积，使细胞间转运更易进行改变上皮细胞的体积，使细胞间转运更易进行（月桂月桂酸、癸酸使作用部位膜孔径从酸、癸酸使作用部位膜孔径从0.80.9nm增加到

27、增加到1.41.6nm）；）；增加生物膜流动性，引起膜磷脂排列的混乱增加生物膜流动性，引起膜磷脂排列的混乱（油酸、（油酸、辛酸）辛酸）使药物容易透过；使药物容易透过；抑制药物的水解抑制药物的水解（胆酸盐、梭链孢酸）胆酸盐、梭链孢酸）；现在学习的是第33页，共51页非注射途径给药系统非注射途径给药系统/鼻腔给药系统鼻腔给药系统例：胰岛素鼻腔给药系统例：胰岛素鼻腔给药系统胰岛素胰岛素不加促进剂，不加促进剂，F1%葡萄糖胆酸酯，葡萄糖胆酸酯，F:10%30%鼻腔给药存在的问题鼻腔给药存在的问题-安全性：安全性：局部刺激性局部刺激性/纤毛运动妨碍纤毛运动妨碍/长期用长期用 药毒性药毒性 -吸收不规则吸

28、收不规则 -透过性差透过性差 -生物利用度低生物利用度低现在学习的是第34页，共51页 口服给药系统口服给药系统存在问题存在问题酸催化降解酸催化降解酶解酶解（胃蛋白酶（胃蛋白酶/肽肽酶，肠内蛋白酶酶，肠内蛋白酶/肽酶）肽酶）对胃肠道粘膜的穿透性差对胃肠道粘膜的穿透性差肝脏首过效应肝脏首过效应非注射途径非注射途径现在学习的是第35页，共51页非注射途径非注射途径/口服给药系统口服给药系统 胰岛素胰岛素 微乳制剂微乳制剂 纳米囊纳米囊/纳米粒纳米粒 肠溶肠溶软胶囊软胶囊 生物粘附材料生物粘附材料+肠溶材料肠溶材料 脂质体脂质体新型吸收促进剂应用新型吸收促进剂应用现在学习的是第36页，共51页非注射

29、途径非注射途径/口服给药系统口服给药系统v 胰岛素口服胰岛素口服-微乳制剂微乳制剂蛋黄磷脂、甘油单油酸酯、蛋黄磷脂、甘油单油酸酯、胆固醇、油酸、防腐剂胆固醇、油酸、防腐剂胰岛素、枸橼酸、抑肽酶胰岛素、枸橼酸、抑肽酶聚氧乙烯聚氧乙烯(40)硬脂酸酯硬脂酸酯油相油相水相水相W/O微乳微乳 自乳化胰岛素油溶液自乳化胰岛素油溶液喷于喷于HPCCMC干燥干燥现在学习的是第37页，共51页非注射途径非注射途径/口服给药系统口服给药系统v 胰岛素口服胰岛素口服-纳米囊纳米囊 聚氰基丙烯酸异丁酯纳米囊聚氰基丙烯酸异丁酯纳米囊 平均粒径平均粒径220nm;220nm;包封率包封率54.9%54.9%-可防止胃肠

30、酶的水解可防止胃肠酶的水解 -可通过肠上皮细胞可通过肠上皮细胞 可被肠粘膜内可被肠粘膜内PeyerPeyer氏淋巴结中氏淋巴结中M M细胞摄取细胞摄取现在学习的是第38页，共51页非注射途径非注射途径/口服给药系统口服给药系统v 胰岛素口服给药胰岛素口服给药-肠溶软胶囊肠溶软胶囊胰岛素胰岛素肠溶软胶囊肠溶软胶囊胰岛素胰岛素8IU，十六醇，十六醇16mg，花生油，花生油100mg等装入软胶囊等装入软胶囊EudragitRS/EdragitS/EudragitRS/EdragitL包衣包衣 胰岛素口服给药胰岛素口服给药-生物粘附材料生物粘附材料+肠溶材料肠溶材料现在学习的是第39页，共51页非注射

31、途径非注射途径/口服给药系统口服给药系统v胰岛素口服给药胰岛素口服给药-胰岛素胰岛素脂质体脂质体v新型吸收促进剂的应用新型吸收促进剂的应用现在学习的是第40页，共51页非注射途径非注射途径/直肠给药系统直肠给药系统直肠生理特征直肠生理特征q水解水解酶酶活性低活性低qpH值值近中性近中性-药物破坏较少药物破坏较少q药物不受胃排空及食物的影响药物不受胃排空及食物的影响q避免首过效应避免首过效应现在学习的是第41页，共51页非注射途径非注射途径/直肠给药系统直肠给药系统提高药物直肠吸收促进剂提高药物直肠吸收促进剂水杨酸、水杨酸、5-甲氧基水杨酸、去氧胆酸钠、甲氧基水杨酸、去氧胆酸钠、DL-苯基苯胺乙

32、酰乙酸乙酯苯基苯胺乙酰乙酸乙酯聚氧乙烯聚氧乙烯(9)月桂基醚月桂基醚烯胺衍生物等烯胺衍生物等现在学习的是第42页，共51页-胰岛素偶氮芳香聚合物包衣制剂胰岛素偶氮芳香聚合物包衣制剂胰岛素用蔗糖粉稀释装入胶囊胰岛素用蔗糖粉稀释装入胶囊偶氮芳香聚合物偶氮芳香聚合物包衣包衣包衣层受大肠内生菌丛包衣层受大肠内生菌丛包衣层受大肠内生菌丛包衣层受大肠内生菌丛作用而分解，胰岛素进作用而分解，胰岛素进作用而分解，胰岛素进作用而分解，胰岛素进入结肠被吸收入结肠被吸收入结肠被吸收入结肠被吸收非注射途径非注射途径/结肠给药系统结肠给药系统现在学习的是第43页，共51页蛋白质类药物新型给药系统蛋白质类药物新型给药系统

33、非注射途径非注射途径/口腔粘膜给药系统口腔粘膜给药系统口腔粘膜的生理特征：口腔粘膜的生理特征：口腔粘膜无角质层口腔粘膜无角质层面颊部血管丰富面颊部血管丰富药物能直接进入全身循环，避免胃肠消药物能直接进入全身循环，避免胃肠消化液破坏化液破坏/肝首过效应肝首过效应现在学习的是第44页，共51页现在学习的是第45页，共51页蛋白质类药物新型给药系统蛋白质类药物新型给药系统非注射途径非注射途径经皮给药系统经皮给药系统皮肤生理特征皮肤生理特征表层角质化表层角质化,穿透性低穿透性低皮肤的水解酶活性低皮肤的水解酶活性低离子导入技术：大分子、荷电离子导入技术：大分子、荷电/亲水性亲水性蛋白和多肽导入蛋白和多肽

34、导入现在学习的是第46页，共51页非注射途径非注射途径/肺部给药系统肺部给药系统肺部生理特征肺部生理特征q肺泡表面积大肺泡表面积大q肺泡上皮细胞通透性高肺泡上皮细胞通透性高q生物代谢酶活性远比肝脏低生物代谢酶活性远比肝脏低q药物能直接进入全身循环，避免胃肠消化液药物能直接进入全身循环，避免胃肠消化液的破坏和肝的首过效应的破坏和肝的首过效应如：如：亮丙瑞林、胰岛素亮丙瑞林、胰岛素和和生长激素生长激素-肺部吸收肺部吸收，F为为10%25%，超过不加促进剂鼻腔给药系统，超过不加促进剂鼻腔给药系统F现在学习的是第47页，共51页肺部给药系统存在问题肺部给药系统存在问题长期用药的安全性长期用药的安全性分

35、子大小吸收限制分子大小吸收限制促进吸收的措施促进吸收的措施处方设计等处方设计等现在学习的是第48页，共51页蛋白质类药物制剂的评价蛋白质类药物制剂的评价化学药品：化学药品：可以通过对最终产品的质量检测可以通过对最终产品的质量检测实实现对产品的全面质量控制：现对产品的全面质量控制：化学药品一般纯度很高；化学药品一般纯度很高；终产品中的杂质可以分析、确定且可制定终产品中的杂质可以分析、确定且可制定 限量限量生物药物：生物药物：必须从原料（包括菌、毒种）、生产工艺、半成必须从原料（包括菌、毒种）、生产工艺、半成品到成品进行全程的质量控制品到成品进行全程的质量控制 -以保证生物药物产品的安全、有效、可

36、控以保证生物药物产品的安全、有效、可控现在学习的是第49页，共51页蛋白质类药物制剂的评价方法蛋白质类药物制剂的评价方法药物活性测定药物活性测定制剂中药物含量测定制剂中药物含量测定体外释药速率体外释药速率聚合物组成与结构、分子量；微球的形态聚合物组成与结构、分子量；微球的形态聚合物与药物的相互作用聚合物与药物的相互作用药物的载药量与稳定性药物的载药量与稳定性工艺的影响工艺的影响附加剂的影响附加剂的影响制剂稳定性制剂稳定性体内药动学研究体内药动学研究刺激性与生物相容性刺激性与生物相容性现在学习的是第50页，共51页本章要求：生物技术药物制剂本章要求：生物技术药物制剂掌握生物技术的基本概念及生物技术药掌握生物技术的基本概念及生物技术药物的性质、特点；物的性质、特点；掌握蛋白质类药物制剂的一般处方组掌握蛋白质类药物制剂的一般处方组成与工艺和稳定性一般规律；成与工艺和稳定性一般规律；掌握蛋白与多肽类药物新型给药系统掌握蛋白与多肽类药物新型给药系统的特点；的特点；了解蛋白质类药物制剂评价方法；了解蛋白质类药物制剂评价方法；现在学习的是第51页，共51页