药物制剂稳定性.ppt

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1、关于药物制剂稳定性现在学习的是第1页，共101页第一节第一节概概述述药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。性、生物稳定性三个方面。化学稳定性化学稳定性物理稳定性物理稳定性生物学稳定性生物学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降是指药物由于水解、氧化等化学降是指药物由于水解、氧化等化学降是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量解反应，使药物含量解反应，使药物含量解反应，使药物含量(或效价）、色泽或效价）、色泽或效价）、色泽或效价）、色泽产生变化。产生变化。产生变化。产生变化。如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，如混悬剂中药物颗

2、粒结块、结晶生长，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。是制剂的物理性能发生变化。是制剂的物理性能发生变化。是制剂的物理性能发生变化。一般指药物制剂由于受微生物的污染，一般指药物制剂由于受微生物的污染，一般指药物制剂由于受微生物的污染，一般指药物制剂由于受微生物的污染，而

3、使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。现在学习的是第2页，共101页一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失现在学习的是第3页，共101页二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制剂稳定性的任务制订药物产品的有效期，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。为新产品提供稳定性依据。筛选出最佳处方筛选出最佳处方筛选出最佳处方筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。药物制

4、剂。现在学习的是第4页，共101页第二节第二节药物稳定性的化学药物稳定性的化学动力学基础动力学基础一、反应级数一、反应级数反反应应级级数数有有零零级级、一一级级、伪伪一一级级及及二二级级反反应应；此此外外还有分数级反应。还有分数级反应。现在学习的是第5页，共101页降解速度与浓度的关系：降解速度与浓度的关系：dC/dtdC/dt为降解速度；为降解速度；k反应速度常数；反应速度常数；反应速度常数；反应速度常数；C反应物的反应物的浓度；浓度；nn反应级数；反应级数；反应级数；反应级数；n=0为零级反应；为零级反应；n=n=1为一级反为一级反为一级反为一级反应；应；应；应；n=2为二级反应，以此类推

5、。为二级反应，以此类推。为二级反应，以此类推。为二级反应，以此类推。-dC/dt=kCn现在学习的是第6页，共101页（一）零级反应（一）零级反应零级反应的微分速率方程为：零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0积分得：积分得：C=C0-k0 tu复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。学。现在学习的是第7页，共101页（二）一级反应（二）一级反应其速率方程为：其速率方程为：-dC/dt=kC积分式为积分式为:lgC=kt/2.303+lgCot1/2=0.693/kt1/2=0.693/kt0.9=0.1054/kt0.9=0.1054/k

6、现在学习的是第8页，共101页如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二二二二级反应级反应级反应级反应。1/C=kt+1/C0若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出其中一

7、种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，一级反应的特征，一级反应的特征，一级反应的特征，故称为故称为故称为故称为伪一级反应伪一级反应伪一级反应伪一级反应。例如酯的水解，在酸。例如酯的水解，在酸。例如酯的水解，在酸。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。或碱的催化下，可用伪一级反应处理。或碱的催化下，可用伪一级反应处理。或碱的催化下，可用伪一级反应处理。（三）二级反应（三）二级反应现在学习的是第9页，共101页 d酯酯酯酯/dt-k-k2 2 酯酯HH+dd酯酯/dt-k-k2 酯酯酯酯OHOH-故为二级反应。但

8、如故为二级反应。但如故为二级反应。但如故为二级反应。但如HH+或或或或OHOH-酯酯酯酯，或用缓冲盐保，或用缓冲盐保，或用缓冲盐保，或用缓冲盐保持持持持H-H-或或或或OH+OH+于几乎不变，于几乎不变，于几乎不变，于几乎不变，k=kk=k2 2H+或或或或k=kk=k2 2OH-，则：则：则：则：d酯酯酯酯/dt/dt-k酯酯酯酯故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反应但有时是二故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反应但有时是二故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反应但有时是二故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反应但有时是二级反应。级反应。级反应。级

9、反应。现在学习的是第10页，共101页级数级数微分式微分式积分式积分式 0 0 1 1 2 2 现在学习的是第11页，共101页级数级数t0.9（有效期有效期）t0.5（半衰期半衰期）是否与是否与C0有关有关0C0 010KC0 02K有关有关10.1054K0.693K无关无关21C0K19C0K有关有关现在学习的是第12页，共101页第三节第三节制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径降解反应降解反应水解水解氧化氧化其他其他异构化异构化聚聚 合合脱脱 羧羧主要是酯类，酰胺类主要是酚类，烯醇类，芳胺类，吡唑酮类，噻吩类现在学习的是第13页，共101页一、水解一、水解水解是药物降解的主

10、要途径，此类药物主要有酯水解是药物降解的主要途径，此类药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。1、酯类药物的水解、酯类药物的水解酸酸性性碱碱性性现在学习的是第14页，共101页酰酰胺胺类类药药物物水水解解以以后后生生成成酸酸与与胺胺。属属这这类类的的药药物物有有氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比比妥妥类类等等药药物物。此此外外如如利利多多卡卡因因、对对乙乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解现在学习的是第15页，共101页（1 1）氯霉素）氯霉素l氯

11、霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：的影响：lpH27，pH对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；lpH6，最稳定；最稳定；lpH8，水解加速，水解加速。脱氯的水解作用脱氯的水解作用现在学习的是第16页，共101页温度的影响温度的影响氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加热，氨基物可能进一加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响光的影响光的影响光的影响水溶液对光敏感，在水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，暴露于日光下，变成黄色沉淀。变成黄色沉淀。（1

12、 1）氯霉素）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。原和缩合反应产生的。现在学习的是第17页，共101页青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的 -内酰胺环，在内酰胺环，在内酰胺环，在内酰胺环，在HH+或或或或OHOH-影影影影响下，很易裂环失效。响下，很易裂环失效。响下，很易裂环失效。响下，很易裂环失效。青霉素最稳定青霉素最稳定青霉素最稳定青霉素最稳定pH5.8,10%pH5.8,10%葡萄糖注射液对葡萄糖注射液对葡萄糖注射液对葡萄糖

13、注射液对本品有一定影响，最好避免合用（合用时间本品有一定影响，最好避免合用（合用时间本品有一定影响，最好避免合用（合用时间本品有一定影响，最好避免合用（合用时间1h1h）；乳酸钠注射液）；乳酸钠注射液）；乳酸钠注射液）；乳酸钠注射液对本品水剂有显著催化作用，不能合用对本品水剂有显著催化作用，不能合用对本品水剂有显著催化作用，不能合用对本品水剂有显著催化作用，不能合用。头孢菌素类药物分子中同样含有头孢菌素类药物分子中同样含有头孢菌素类药物分子中同样含有头孢菌素类药物分子中同样含有 -内酰胺环，易于水解。内酰胺环，易于水解。内酰胺环，易于水解。内酰胺环，易于水解。（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉

14、素和头孢菌素类现在学习的是第18页，共101页也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。由于空间效应，故不易水解。由于空间效应，故不易水解。由于空间效应，故不易水解。（3 3）巴比妥类）巴比妥类现在学习的是第19页，共101页 阿糖胞苷在酸性溶液中

15、，脱氨水解为阿糖脲苷。阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用降解，主要也是水解作用。3.其他药物的水解其他药物的水解现在学习的是第20页，共101页氧化也是药物变质最常见的反应。氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子失去电子失去电子失去电子为氧化，为氧化，在有机化学中常把在有机化学中常把脱氢脱氢脱氢脱氢称氧化。药物氧化分解常是自称氧化。药物氧化分解常是自称氧化。药物氧化分解常是自称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在

16、大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。化分解、水解等过程同时存在。二、氧化二、氧化现在学习的是第21页，共101页药物氧化分解常是自动氧化，多为游离的链式反应。药物氧

17、化分解常是自动氧化，多为游离的链式反应。药物氧化分解常是自动氧化，多为游离的链式反应。药物氧化分解常是自动氧化，多为游离的链式反应。第一步第一步第一步第一步 链开始形成链开始形成链开始形成链开始形成 这一过程需下列条件引发：这一过程需下列条件引发：这一过程需下列条件引发：这一过程需下列条件引发：光照射：光照射：光照射：光照射：紫外线照射下药物的碳氢键发生均裂紫外线照射下药物的碳氢键发生均裂紫外线照射下药物的碳氢键发生均裂紫外线照射下药物的碳氢键发生均裂过渡金属的催化氧化：过渡金属的催化氧化：过渡金属的催化氧化：过渡金属的催化氧化：过渡金属使碳氢键氧化成烃基自由基和氢离子过渡金属使碳氢键氧化成烃

18、基自由基和氢离子过渡金属使碳氢键氧化成烃基自由基和氢离子过渡金属使碳氢键氧化成烃基自由基和氢离子引发剂的存在与产生：引发剂的存在与产生：引发剂的存在与产生：引发剂的存在与产生：一些过氧化物和偶氮化合物极易分解而产生自一些过氧化物和偶氮化合物极易分解而产生自一些过氧化物和偶氮化合物极易分解而产生自一些过氧化物和偶氮化合物极易分解而产生自由基，继而导致药物碳氢键均裂由基，继而导致药物碳氢键均裂由基，继而导致药物碳氢键均裂由基，继而导致药物碳氢键均裂现在学习的是第22页，共101页R+O2ROOROO+RHROOH+RROO+X非活性产物ROO+RROO+ROOR+R非活性产物第二步第二步链链的的传

19、传播播第三步第三步链链反反应应的的终终止止现在学习的是第23页，共101页这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。1.1.酚类药物酚类药物2.2.烯醇类烯醇类维生素维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。化过程较为复杂。维生素维生素C去氢抗坏血酸去氢抗坏血

20、酸2,3二酮古罗糖二酮古罗糖酸酸草酸草酸+L+L丁糖酸丁糖酸丁糖酸丁糖酸O水解水解现在学习的是第24页，共101页在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。快，实验中证实有二氧化碳气体产生。现在学习的是第25页，共101页芳胺类芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。安乃近。噻嗪类噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药

21、物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。复杂，常生成有色物质。含有碳含有碳-碳双键的药物碳双键的药物如维生素如维生素A或或D的氧化，是典型的游离基链式的氧化，是典型的游离基链式反应。反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。他们的影响，以保证产品质量。3.3.其他类药物其他类药物现在学习的是第26页，共101页三、三、光解光解许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物。许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物。许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等

22、药物。许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物。光解光解光解光解(photodegration)(photodegration)是指化合物在光的作用下所发生的是指化合物在光的作用下所发生的降解反应。光解反应有不同的类型。羰基化合物在光降解反应。光解反应有不同的类型。羰基化合物在光照下，发生照下，发生碳基与碳基与 碳之间的键裂碳之间的键裂，这类光解反应称为，这类光解反应称为norrish型裂解型裂解。现在学习的是第27页，共101页光化产物发生光化产物发生，裂解称裂解称为为norrishnorrish反应。反应式如反应。反应式如下：下：温度对光解反应速率影响较小，温度每增加10，光解的反

23、应速率仅为原来的1.0-1.8倍。现在学习的是第28页，共101页1.异构化异构化光学异构光学异构光学异构光学异构几何异构几何异构几何异构几何异构(opticalisomerization)(opticalisomerization)(geometricisomerization)(geometricisomerization)四、其他反应四、其他反应是指化合物的光学是指化合物的光学是指化合物的光学是指化合物的光学特性发生了变化，特性发生了变化，特性发生了变化，特性发生了变化，一般是指化合物的一般是指化合物的一般是指化合物的一般是指化合物的光活性异构体之间光活性异构体之间光活性异构体之间光活性

24、异构体之间发生了相互的转变。发生了相互的转变。发生了相互的转变。发生了相互的转变。是指化合物的顺反是指化合物的顺反是指化合物的顺反是指化合物的顺反式之间发生了转变，式之间发生了转变，式之间发生了转变，式之间发生了转变，从而使药物的纯度从而使药物的纯度从而使药物的纯度从而使药物的纯度及生理活性发生了及生理活性发生了及生理活性发生了及生理活性发生了变化。变化。变化。变化。现在学习的是第29页，共101页光学异构化可分为光学异构化可分为外消旋化作用外消旋化作用(racemization)和和差向异构差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在左旋肾上腺素具有生理活性

25、，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有有50%的活性。因此，应选择适宜的的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。学研究系一级反应。（1 1）光学异构化）光学异构化现在学习的是第30页，共101页差向异构化差向异构化差向异构化差向异构化指含有两个或两个以上手性中心的化合物分子中某手指含有两个或两个以上手性中心的化合物分子中某手指含有两个或两个以上手性中心的化合物分子中某手指含有两个或两个以上手性中心的化合物分子中某手性中心的构型通过化学反应转

26、换成其相反构型的过程。性中心的构型通过化学反应转换成其相反构型的过程。性中心的构型通过化学反应转换成其相反构型的过程。性中心的构型通过化学反应转换成其相反构型的过程。（1 1）光学异构化）光学异构化四环素四环素四环素四环素在酸性条件下，在在酸性条件下，在在酸性条件下，在在酸性条件下，在4 4位上碳原子出现差向异位上碳原子出现差向异位上碳原子出现差向异位上碳原子出现差向异构形成构形成构形成构形成4 4差向四环素，治疗差向四环素，治疗差向四环素，治疗差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香活性比四环素低。毛果芸香活性比四环素低。毛果芸香活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性碱在碱性碱在碱性碱在碱性pHp

27、H时，时，时，时，-碳原子碳原子碳原子碳原子也存在差向异构化作用，生也存在差向异构化作用，生也存在差向异构化作用，生也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级成异毛果芸香碱，为伪一级成异毛果芸香碱，为伪一级成异毛果芸香碱，为伪一级反应。反应。反应。反应。现在学习的是第31页，共101页有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素性有差别。维生素性有差别。维生素性有差别。维生素A的活性形式是全反式的活性形式是全反式(all-tr

28、ans)(all-trans)。在。在多种维生素制剂中，维生素多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构除了氧化外，还可异构化，在化，在2,62,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。式低。式低。式低。（2 2）几何异构化）几何异构化现在学习的是第32页，共101页聚聚合合是是两两个个或或多多个个分分子子结结合合在在一一起起形形成成的的复复杂杂分子。分子。2.聚合聚合(polymerization)已经证明已经证明已经证明已经证明氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素氨

29、苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的应，一个分子的应，一个分子的应，一个分子的 -内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。

30、青霉素产生过敏反应。青霉素产生过敏反应。青霉素产生过敏反应。噻替派噻替派噻替派噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400400为溶剂制成为溶剂制成为溶剂制成为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。现在学习的是第33页，共101页对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠在在在在光光光光、热热热热、水水水水分分分分存存存存在在在在的的的的条条条条件件件件下下下下很很很很易易易易

31、脱脱脱脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普普普普鲁鲁鲁鲁卡卡卡卡因因因因水水水水解解解解产产产产物物物物对对对对氨氨氨氨基基基基苯苯苯苯甲甲甲甲酸酸酸酸，也也也也可可可可慢慢慢慢慢慢慢慢脱脱脱脱羧羧羧羧生生生生成成成成苯苯苯苯胺胺胺胺，苯苯苯苯胺胺胺胺在在在在光光光光线线线线影影影影响响响响下下下下氧氧氧氧化化化化生生生生成成成成有有有有色色色色物物物物质质质质，这这这这就就就就是是是是盐盐盐盐酸酸酸酸普鲁卡因注射液变黄的原因。普鲁卡因注射液变黄的原因。普鲁卡

32、因注射液变黄的原因。普鲁卡因注射液变黄的原因。3.脱羧脱羧现在学习的是第34页，共101页制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。响很大，因此，首先要进行处方设计。响很大，因此，首先要进行处方设计。响很大，因此，首先要进行处方设计。pHpH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料剂

33、、某些辅料剂、某些辅料剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。定性。一、处方因素的影响及解决方法一、处方因素的影响及解决方法第四节第四节 影响药物制剂降解的影响药物制剂降解的因素及稳定化方法因素及稳定化方法现在学习的是第35页，共101页许许多多酯酯类类、酰酰胺胺类类药药物物常常受受HH+或或OHOH-催催化化水水解解、这这种种催催化化作作用用也也叫叫专专属属酸酸碱碱催催化化(specific acid-basecatalysis)或或或或特特特特殊殊殊殊酸酸酸酸碱碱碱碱催催催催化化化化，此此此此类类类类药药药药物物物物的的的的水水水水解解解解速速速速

34、度度度度，主主主主要要要要由由由由pHpH决定。决定。pHpH对速度常数对速度常数对速度常数对速度常数K的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-式式式式中中中中，k0 0参参参参与与与与反反反反应应应应的的的的水水水水分分分分子子子子的的的的催催催催化化化化速速速速度度度度常常常常数数数数；kHH+，kOHOH-HH+和和OH-离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。（一）（一）pH的影响的影响现在学习的是第36页，共101页 在在在在pHpH很低时很低时很低时很低时：主要是主要是酸催化酸催化，则上式可表示为：则上式可表

35、示为：则上式可表示为：则上式可表示为：k=kH+H+lgk k=lgkH+pHpH以以lgk对对对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为-1-1。在在在在pHpH较高时：较高时：设设设设KKw为水的离子积即：为水的离子积即：K Kw=H+OH-，k=kOH-OH-lglgk=lg=lgk kOH-+lgKw+pH 以以以以lgk对对对对pH作作作作图图图图得得得得一一一一直直直直线线线线，斜斜斜斜率率率率为为为为+1，在在在在此此此此范范范范围围围围内内内内主主主主要由要由要由要由OH-催化催化催化催化。现在学习的是第37页，共101页pH速度图速度图lgkpHmm根据上述动力学方程可

36、以得到反应速度常数与根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pHpH关系的图形，这关系的图形，这关系的图形，这关系的图形，这样图形叫样图形叫样图形叫样图形叫pH-pH-速度图速度图速度图速度图。在。在。在。在pH-pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，速度曲线图最低点所对应的横座标，速度曲线图最低点所对应的横座标，速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定即为最稳定即为最稳定即为最稳定pHpH，以，以，以，以pHmpHm表示。表示。表示。表示。现在学习的是第38页，共101页一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH药物

37、药物药物药物最稳定最稳定最稳定最稳定pHpH药物药物药物药物最稳定最稳定最稳定最稳定pHpH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基本甲酸乙酯对羟基本甲酸乙酯对羟基本甲酸乙酯对羟基本甲酸乙酯对羟基本甲酸丙酯对羟基本甲酸丙酯对羟基本甲酸丙酯对羟基本甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素甲氧苯青

38、霉素3.83.83.54.03.54.03.383.383.33.39.09.04.04.04.05.04.05.04.05.04.05.02.52.53.08.03.08.06.57.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果靶香碱毛果靶香碱毛果靶香碱毛果靶香碱氯氮氯氮氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素维生素维生素B1B1吗啡吗啡吗啡吗啡维生素维生素维生素维生素C C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(扑热息痛扑热息痛扑热息痛扑热息痛)6 65.125.122.03.52.

39、03.54.04.05.05.02.52.52.02.04.04.06.06.56.06.55.07.05.07.0现在学习的是第39页，共101页（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响按照按照按照按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫叫广义的酸碱催化广义的酸碱催化广义的酸碱催化广义的酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)(Generalacid-ba

40、secatalysis)或或或或一一般酸碱催化般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。酸碱。酸碱。酸碱。现在学习的是第40页，共101页（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响溶剂的极性常用溶剂的极性常用溶剂的极性常用溶剂的极性常用介电常数介电常数介电常数介电常

41、数 或或或或偶极矩偶极矩表示。表示。溶剂的极性溶剂的极性溶剂的极性溶剂的极性增加增加增加增加，介电常数增大介电常数增大。非极性溶剂介电常数小于。非极性溶剂介电常数小于15，这类溶剂不给出质子，与溶质的作用力弱。随溶剂的这类溶剂不给出质子，与溶质的作用力弱。随溶剂的介电常数增大溶质分子解离倾向增加。介电常数增大溶质分子解离倾向增加。对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。甘油等而使其稳定。现在学习的是第41页，共101页（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响uu在在在在制制制制剂剂剂剂处处处处方方方方中中中中，往往往往往

42、往往往加加加加入入入入电电电电解解解解质质质质调调调调节节节节等等等等渗渗渗渗，或或或或加加加加入入入入盐盐盐盐（如如如如一一一一些些些些抗抗抗抗氧氧氧氧剂剂剂剂）防防防防止止止止氧氧氧氧化化化化，加加加加入入入入缓缓缓缓冲冲冲冲剂剂剂剂调调调调接接接接pHpH。因因因因而而而而存存存存在在在在离离离离子子子子强强强强度度度度对对对对降降降降解解解解速速速速度度度度的的的的影响，这种影响可用下式说明：影响，这种影响可用下式说明：影响，这种影响可用下式说明：影响，这种影响可用下式说明：式式式式中中中中，kk降降降降解解解解速速速速度度度度常常常常数数数数；k ko o溶溶溶溶液液液液无无无无限限

43、限限稀稀稀稀(=0)=0)时时时时的的的的速速速速度度度度常常常常数数数数；离子强度；离子强度；离子强度；离子强度；Z ZA AZ ZB B溶液中药物所带的电荷。溶液中药物所带的电荷。溶液中药物所带的电荷。溶液中药物所带的电荷。uu以以以以lgklgk对对对对 1/21/2 作作作作图图图图可可可可得得得得一一一一直直直直线线线线，其其其其斜斜斜斜率率率率为为为为1.02Z1.02ZA AZ ZB B，外外外外推推推推到到到到 =0=0可可可可求求求求得得得得k ko o。现在学习的是第42页，共101页离子强度对反速度的影响离子强度对反速度的影响lgk-lgk0相同电荷相同电荷,，k,相反电

44、荷相反电荷,，k,现在学习的是第43页，共101页（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响一一一一些些些些容容容容易易易易水水水水解解解解的的的的药药药药物物物物，加加加加入入入入表表表表面面面面活活活活性性性性剂剂剂剂可可可可使使使使稳稳稳稳定定定定性性性性的的的的增增增增加加加加，这这这这是是是是因因因因为为为为表表表表面面面面活活活活性性性性剂剂剂剂在在在在溶溶溶溶液液液液中中中中形形形形成成成成胶胶胶胶束束束束（胶胶胶胶团团团团），阻阻阻阻止止止止OHOH-进进进进入入入入胶胶胶胶束束束束，而而而而减减减减少少少少其其其其对对对对酯酯酯酯键键键键的的的的攻攻攻攻击击击击，因因因因而

45、而而而增增增增加加加加药物的稳定性。药物的稳定性。药物的稳定性。药物的稳定性。但但要要注注意意，表表面面活活性性剂剂有有时时使使某某些些药药物物分分解解速速度度反反而而加加快快，如如吐吐温温80（聚聚聚聚山山山山梨梨梨梨酯酯酯酯8080）可可使使维维生生素素D D稳稳定定性性下降。下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。故须通过实验，正确选用表面活性剂。现在学习的是第44页，共101页（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响一一一一些些些些半半半半固固固固体体体体剂剂剂剂型型型型如如如如软软软软膏膏膏膏、霜霜霜霜剂剂剂剂，药药药药物物物物的的的的稳稳稳稳定定定定性性性性与与

46、与与制制制制剂剂剂剂处方的基质有关。处方的基质有关。处方的基质有关。处方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对有人评价了一系列商品基质对氢化可的松氢化可的松的稳定性的稳定性的稳定性的稳定性的关系，结果的关系，结果的关系，结果的关系，结果聚乙二醇聚乙二醇能促进该药物的分解，有效能促进该药物的分解，有效期只有期只有6个月。个月。个月。个月。栓剂基质栓剂基质栓剂基质栓剂基质聚乙二醇聚乙二醇也可使也可使乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸分解，产生水杨分解，产生水杨分解，产生水杨分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。酸和乙酰聚乙二醇。酸和乙酰聚乙二醇。酸和乙酰聚乙二醇。现在学习的是第45页，共101页3

47、0 C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响润滑剂润滑剂润滑剂润滑剂pHpH每小时产生的水杨酸每小时产生的水杨酸每小时产生的水杨酸每小时产生的水杨酸mgmg数数数数硬脂酸硬脂酸硬脂酸硬脂酸滑石粉滑石粉滑石粉滑石粉硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸镁硬脂酸镁硬脂酸镁硬脂酸镁2.622.622.712.713.753.754.144.140.1330.1330.1330.1330.9860.9861.3141.314现在学习的是第46页，共101页外界因素外界因素二、外界因素对药物制剂稳定性的影响二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法及解决方法温度温度光线光

48、线空气（氧）空气（氧）金属离子金属离子湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径（如各种降解途径（如水解、氧化等）水解、氧化等）易氧化物易氧化物固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产品现在学习的是第47页，共101页（一）温度的影响（一）温度的影响一一一一般般般般来来来来说说说说，温温温温度度度度升升升升高高高高，反反反反应应应应速速速速度度度度加加加加快快快快。根根根根据据据据VantVantHoffHoff规规规规则则则则，温温温温度度度度每升高每升高每升高每升高1010 C C，反应速度约增加，反应速度约增加，反应速度约增加，反应速度约增加2424倍。倍。倍。倍。温温温温度度度

49、度对对对对于于于于反反反反应应应应速速速速度度度度常常常常数数数数的的的的影影影影响响响响，ArrheniusArrhenius提提提提出出出出的的的的方方方方程程程程定定定定量量量量地地地地描描描描述述述述了了了了温温温温度度度度与与与与反反反反应应应应速速速速度度度度之之之之间间间间的的的的关关关关系系系系，是是是是药药药药物物物物稳稳稳稳定定定定性性性性预预预预测测测测的的的的主主主主要要要要理理理理论论论论依依依依据。据。据。据。现在学习的是第48页，共101页光光能能激激发发氧氧化化反反应应，加加速速药药物物的的分分解解。波波长长越越短短能能量量越越大大，因因此此，紫紫外外线线更更易

50、易激激发发化化学学反反应应，加加速速药药物物的的分解。分解。有有有有些些些些药药药药物物物物分分分分子子子子受受受受辐辐辐辐射射射射（光光光光线线线线）作作作作用用用用使使使使分分分分子子子子活活活活化化化化而而而而产产产产生生生生分分分分解解解解的的的的反反反反应应应应叫叫叫叫光光光光化化化化降降降降解解解解(photodegradation)，其其其其速速速速度度度度与与与与系系系系统统统统的温度无关。这种易被光降解的物质叫的温度无关。这种易被光降解的物质叫的温度无关。这种易被光降解的物质叫的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质光敏感物质。（二）光线的影响（二）光线的影响现在学习的是