神经退行性疾病治疗药物.ppt

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1、神经退行性疾病治疗药物现在学习的是第1页，共24页前言n n神经退行性疾病是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，主要包括帕金森病，阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症等。现在学习的是第2页，共24页第一节 抗帕金森病药n n简介：1.1.帕金森病（parkisons disease,PD)又称震颤麻痹，是一种多发于老年人的慢性，进行性神经系统变性疾病。临床表现为经典的三联征：静止性震颤，肌肉强直和运动缓慢，并伴有知觉，识别和记忆障碍。现在学习的是第3页，共24页发病机制：纹状体中的多巴胺合成减少，含量下降，使多巴胺与乙酰胆碱平衡破坏，导致肌张力亢进等运动障碍。此外，患者脑内其他神经

2、递质如去甲状腺素，5-羟色胺，-氨基丁酸等也与PD有关。现在学习的是第4页，共24页n n多巴胺在体内生物合成和代谢途径现在学习的是第5页，共24页n n抗帕金森病药物分类：n n1）多巴胺替代物n n2）外围脱羧酶抑制药n n3）多巴胺释放药n n4）多巴胺受体激动药n n5）单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制药，儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂n n6）辅助治疗药（包括抗胆碱药，抗组胺药和抗抑郁药）现在学习的是第6页，共24页多巴胺替代物n n由于多巴胺碱性较强，在体内pH条件下以质子化形式存在，不能透过血-脑屏障进入中枢，因此不能直接供药用。本类药代表药物左旋多巴。化学名：3-羟基

3、-L-酪氨酸别名L-多巴（L-dopa）现在学习的是第7页，共24页n n1 1）有一个手性中心，临床用有一个手性中心，临床用L-L-左旋体。左旋体。用于帕金森症用于帕金森症的治疗。的治疗。n n2 2）本品具有邻苯二酚（儿茶酚）结构，极易被氧化变色。）本品具有邻苯二酚（儿茶酚）结构，极易被氧化变色。注射液常加注射液常加L-L-半胱氨酸盐酸盐做抗氧化剂。半胱氨酸盐酸盐做抗氧化剂。n n3 3）左旋多巴在体内透过血）左旋多巴在体内透过血-脑屏障进入脑中，经代谢脑屏障进入脑中，经代谢转化为多巴胺，发挥药效。转化为多巴胺，发挥药效。口服左旋多巴只有不到口服左旋多巴只有不到1%1%能进入到中枢神经系统

4、，因此多与外周酶抑制能进入到中枢神经系统，因此多与外周酶抑制剂药如卡比多巴和苄丝肼合用剂药如卡比多巴和苄丝肼合用现在学习的是第8页，共24页外周脱羧酶抑制剂n n卡比多巴和苄丝肼是外围脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，他们抑制外周多巴胺脱酸酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循环中的左旋多巴的量增加510倍，促使多巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。与左旋多巴合用，既可减少其用量，又可降低对心血管系统的不良反应。现在学习的是第9页，共24页多巴胺D受体激动剂n n多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。代表药物有溴隐亭，培高利特，阿扑吗啡，普拉克索和罗匹尼罗。现在学

5、习的是第10页，共24页盐酸罗匹尼罗现在学习的是第11页，共24页合成路线：罗匹尼罗罗匹尼罗现在学习的是第12页，共24页盐酸普拉克索n n化学名：:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-正丙氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物n n普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择性的作用于多巴胺受体，可以单独使用治疗早期，也可与合用治疗晚期症状。现在学习的是第13页，共24页合成路线现在学习的是第14页，共24页其他酶抑制剂n n.单胺氧化酶单胺氧化酶B(MAO-B)B(MAO-B)抑制剂。抑制剂。如如司来吉米司来吉米（左旋体）（左旋体）雷雷沙吉兰沙吉兰（第二代）（第二代）n n2.2.多巴胺多巴胺-羟基

6、化酶抑制药。羟基化酶抑制药。如如镰孢菌素镰孢菌素（强效抑制药）（强效抑制药）n n3.3.儿茶酚儿茶酚-O-O-甲基转移酶（甲基转移酶（COMTCOMT）抑制药。）抑制药。如如恩他卡朋恩他卡朋，托卡朋托卡朋。现在学习的是第15页，共24页谷氨酸受体拮抗剂n n美金刚和利鲁唑为谷氨酸受体拮抗药。美金刚美金刚 利鲁唑利鲁唑现在学习的是第16页，共24页其他药物1.抗胆碱药（二线药物）帕金森病是由于中枢的多巴胺和乙酰胆碱平衡被打破所致。抗胆碱药物常与左旋多巴合用。合成的中枢性药有盐酸苯海索，环丙定，比哌立登，苯扎托品。现在学习的是第17页，共24页2.抗抑郁药n n阿米替林对帕金森病的治疗作用与抗胆

7、碱有关，也可能阿米替林对帕金森病的治疗作用与抗胆碱有关，也可能抑制儿茶酚胺的再摄取有关抑制儿茶酚胺的再摄取有关n n苯乙肼，反苯环丙胺，异卡波肼为单胺氧化酶苯乙肼，反苯环丙胺，异卡波肼为单胺氧化酶-A-A抑制药抑制药现在学习的是第18页，共24页3.腺苷受体拮抗剂n n伊曲茶碱是选择性的腺苷伊曲茶碱是选择性的腺苷A2aA2a受体拮抗药，能通过改变神受体拮抗药，能通过改变神经元的活动而改善经元的活动而改善PDPD患者的运动功能，临床用于治疗患者的运动功能，临床用于治疗PDPD和改善和改善PDPD初期的运动障碍。初期的运动障碍。4.5-羟色胺激动剂 n nPDPD患者神经中枢会出现患者神经中枢会出

8、现5-5-羟色胺引起的神经传递功能不羟色胺引起的神经传递功能不良。良。代表药物沙立左坦为代表药物沙立左坦为5-HA5-HA1A1A受体激动剂受体激动剂5.多巴胺再摄取抑制剂：代表药物为布地品代表药物为布地品现在学习的是第19页，共24页第二节 抗阿尔茨海默病药物n n阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（alzheimers disease,ADalzheimers disease,AD）是老年痴）是老年痴呆的常见形式，是最常见的神经系统退行性疾病。呆的常见形式，是最常见的神经系统退行性疾病。其其发病机制尚不完全清楚，发病机制尚不完全清楚，胆碱能损伤学说胆碱能损伤学说和和-淀粉样淀粉样蛋白蛋白(A)(A

9、)异常沉积学说异常沉积学说影响力最大。影响力最大。n n（一）抑制A形成和沉积的药物n n 分泌酶抑制药的研究起步较晚，但由于其具有良好的选分泌酶抑制药的研究起步较晚，但由于其具有良好的选择性，不易产生不良反应，目前已经成为治疗药最为择性，不易产生不良反应，目前已经成为治疗药最为热门的领域。热门的领域。现在学习的是第20页，共24页n n（二）胆碱能系统改善药物n n根据胆碱能损伤学说，胆碱能神经元的损伤，脑内乙酰胆碱的运输，合成，释放，摄取减少，是造成AD患者学习和记忆力衰退的重要病因。n n1.乙酰胆碱酶抑制剂（AChEI），是目前临床上主要用于治疗AD的药物，其疗效最明确，应用最广泛，代

10、表药物有他克林，石杉碱甲，氢溴酸加兰他敏，盐酸多奈哌齐，利凡斯的明等。现在学习的是第21页，共24页n n（1 1）他克林：可逆的乙酰胆碱酶抑制剂，第一个）他克林：可逆的乙酰胆碱酶抑制剂，第一个ADAD治疗药物，毒性大。治疗药物，毒性大。n n（2 2）石杉碱甲：我国科学家从石杉属植物中分离得到的生）石杉碱甲：我国科学家从石杉属植物中分离得到的生物碱，为高效，物碱，为高效，高选择性的乙酰胆碱酶抑制剂。高选择性的乙酰胆碱酶抑制剂。n n（3 3）氢溴酸加兰他敏：）氢溴酸加兰他敏：可逆的脑乙酰胆碱酯酶抑制剂。可逆的脑乙酰胆碱酯酶抑制剂。还还可改善学习能力，记忆和认知能力。可改善学习能力，记忆和认知

11、能力。他克林他克林 石杉碱甲石杉碱甲 氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏 现在学习的是第22页，共24页n n（4）盐酸多奈哌齐：n n化学名化学名：化学名：化学名：2-2-（1-1-苄基哌啶基苄基哌啶基-4-4-基）甲基基）甲基-5-5，6-6-二甲氧基二甲氧基-2-2，3-3-二氢二氢-1-1-茚酮盐酸盐茚酮盐酸盐n n盐酸多奈哌齐是苄基哌啶类衍生物，为盐酸多奈哌齐是苄基哌啶类衍生物，为高选择性高选择性，可逆可逆的乙酰胆碱酶抑制剂。的乙酰胆碱酶抑制剂。n n合成路线合成路线：现在学习的是第23页，共24页n n（5）利凡斯的明n n化学名化学名：化学名：（化学名：（S S）-N-N-乙基乙基-N-N-甲基甲基-31-31-（二甲胺基）乙基（二甲胺基）乙基 氨基甲酸苯酯氨基甲酸苯酯n n本品为氨基甲酸酯类化合物。结构与乙酰胆碱类似本品为氨基甲酸酯类化合物。结构与乙酰胆碱类似n n利凡斯的明不仅抑制脑内的乙酰胆碱酯酶活性，并且对脑内丁酰利凡斯的明不仅抑制脑内的乙酰胆碱酯酶活性，并且对脑内丁酰胆碱酯酶也显出高的抑制活性，胆碱酯酶也显出高的抑制活性，而对纹状体和心脏中的丁酰胆碱而对纹状体和心脏中的丁酰胆碱酯酶抑制力很小。对轻中度早老年痴呆症患者耐受性较好。酯酶抑制力很小。对轻中度早老年痴呆症患者耐受性较好。合成路线：合成路线：现在学习的是第24页，共24页