HIV合并AIDS抗病毒治疗.pptx

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1、到到20042004年底估计现存的成人和儿童年底估计现存的成人和儿童艾滋病病毒感染者人数艾滋病病毒感染者人数 北美北美:100万万（54160万）万）加勒比地区：加勒比地区：44万万（2778万）万）拉丁美洲：拉丁美洲：170万万（130220万）万）西欧：61万（4876万）北非和中东:54万（23150万）次撒哈拉非洲：2540万（23402840万）东欧和中亚：140万（92万210万）东亚:110万（56180万）南亚和东南亚:710万（4401060万）大洋州：3.5万（2.54.8万）共计：共计：3940万（万（35904430万）万）第1页/共65页2003年专家估计我国现有HI

2、V存活者84万（65120万），其中AIDS病人12万。联合国和中国政府预计到2010年感染者数将达1000万。中国目前中国目前HIV/AIDSHIV/AIDS存活数存活数第2页/共65页免疫功能与机会性感染的相关性免疫功能与机会性感染的相关性 years200CD4 counts白念菌白念菌Zona卡波济肉瘤卡波济肉瘤淋巴瘤淋巴瘤卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫弓型体弓型体CMV非典型分枝杆菌非典型分枝杆菌48艾滋病期艾滋病期HIV load210第3页/共65页艾滋病的综合治疗艾滋病的综合治疗机会性感染的预防与治疗机会性感染的预防与治疗抗逆转录病毒治疗抗逆转录病毒治疗中医中药的研究与治疗中医中药的

3、研究与治疗心理及营养支持治疗心理及营养支持治疗治疗性疫苗的研究治疗性疫苗的研究第4页/共65页抗病毒治疗概念 1.Cocktail therapy 鸡尾酒疗法2.Combination therapy联合疗法3 3.HAART(Highly Active Anti-Retroviral Therapy)(Highly Active Anti-Retroviral Therapy)高效抗逆转录病毒治疗 第5页/共65页第6页/共65页Months%of patients progressingJAMA 1998&CMAJ 1999No therapyMono-therapyDual-therap

4、yTriple therapyWhy NOT to use dual and monotherapyProgression to AIDS/Death第7页/共65页HAART治疗目标治疗目标 最大限度地抑制病毒复制保存和恢复免疫功能降低病死率和HIV相关性疾病的发病率提高患者的生活质量减少艾滋病的传播第8页/共65页ARVs的作用机制及分类 1.核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)2.非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)3.蛋白酶抑制剂(Pis)第9页/共65页抗逆转录酶抑制剂RTIsNRTIs能竞争性地掺入新合成核苷链，并终止链的继续合成，HIVRNA不能逆转录成前病毒DNANNRTIs与

5、HIV逆转录酶催化活性部位的邻近区域结合而抑制酶的活性特点:半哀期长且可以进入脑脊液第10页/共65页蛋白酶抑制剂PIsHIV进入淋巴细胞的染色体内形成前病毒，经蛋白酶作用而成为完善的病毒。PIs阻断HIV复制过程中所需蛋白酶活性而抑制病毒复制。PIs可进入包括外周血在内的多种组织器官而发挥抗病毒作用，因而疗效持久而深入第11页/共65页HAART的益处19951997年，在美国，由于普遍实施HAART治疗，最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%80%，住院人数下降了60%80%，死亡率下降了44%HIV的流行率降低第12页/共65页Reduced morbidity and mortal

6、ity related to AIDS since HAART1994199519961997%40302010DeathsMACCMVPneumoc.from Palella,98第13页/共65页Antiretroviral Drugs 2004NsRTINNRTIPIzidovudine(ZDV)nevirapine(NVP)saquinavir(SQV)didanosine(ddI)efavirenz(EFV)ritonavir(RTV)zalcitabine(ddC)delavirdine(DLV)indinavir(IDV)stavudine(d4T)Entryinhibitorn

7、elfinavir(NFV)lamivudine(3TC)enfuvirtide(T20)amprenavir(APV)abacavir(ABC)FTClopinavir/r(LPV/r)Tenofovir(TFV)atazanavir(ATV)Fosamprenavir第14页/共65页核苷类逆转录酶抑制剂NRTIs：通通用用名名 注注册册名名 中文名中文名Zidovudine(ZDV或AZT)Retrovir立妥威Didanosine(ddI)Videx 惠妥滋Zalcitabine(ddC)HIVIDStavudine (d4T)Zerit 赛瑞特Lamivudine(3TC)Epivi

8、r 益平维Abacavir (ABC)Ziagen 赛进Combivir (AZT+3TC)Combivir 双汰芝Trizivir(AZT+3TC+ABC)Trizivir三协维Tenofovir（TNV）Viread第15页/共65页非核苷类逆转录酶抑制剂NNRTIs：通用名注册名中文名Nevirapine(NVP)Viramune维乐命DelavirdineResciptorEfavirenz(EFV)Stocrin施多宁第16页/共65页蛋白酶抑制剂PIs：通用名注册名中文名SaquinavirFortovas(软胶囊)沙奎那维Invirase(硬 胶 囊)沙奎那维Indinavir

9、Crixivan 佳息患RitonavirNorvirNelfinavirViraceptAmprenavirAgeneraseLopinavir/RitonavirKaletraAtazanavir第17页/共65页融合抑制剂（Fusion InhibitorFusion Inhibitor）通用名注册名EnfuvirtideFuzeon90mg/1ml，皮下注射，每日2次第18页/共65页何时开始治疗?ClinicallylatentperiodHIV RNA loadCD4lymphocytes0.515(?)years23years624weeksInfection with HIVC

10、linical symptoms198719962001第19页/共65页 延迟治疗的益处避免影响生活质量(如，不方便)避免药物不良反应延缓耐药的产生当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地第20页/共65页 延迟治疗的危险可导致免疫系统的损害不可逆转抑制病毒的复制可能更困难可能增加HIV传播的危险性第21页/共65页 早期治疗的益处较早控制并维持病毒的低复制延缓或防止免疫系统的破坏降低病毒完全耐药的危险性可能会减少HIV传播的危险第22页/共65页 早期治疗的危险因药物治疗导致的生活质量下降药物副反应的累积如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药未来抗病毒治疗的选择余地有限抑制了机体的特

11、异性免疫反应第23页/共65页Indication of antiretroviral treatment CD4 count TreatementSymptomatic any value Recommanded CD4 500/mm3 No treatment.第24页/共65页临床临床分期分期CD4CD4 T T细胞计数细胞计数 推荐意见推荐意见急性期急性期无无论论CD4CD4 T T细细胞胞计计数数为为多少多少考虑治疗考虑治疗无症状期无症状期 350/mm350/mm3 3，无无论论血血浆浆病病毒载量检测值为多少毒载量检测值为多少定期复查，暂不治疗定期复查，暂不治疗200200350/

12、mm350/mm3 3定定期期复复查查，出出现现以以下下情情况况之之一一即即进进行行治疗：治疗：CD4CD4 T T细细胞胞计计数数1 1年年内内下下降降30%30%；血浆病毒载量血浆病毒载量100 000/ml100 000/ml；病病人人迫迫切切要要求求治治疗疗，且且保保证证有有良良好的依从性好的依从性艾滋病期艾滋病期无无论论CD4CD4 T T细细胞胞计计数数为为多少多少进行治疗进行治疗第25页/共65页如果无法检测CD4CD4 T T细胞数并且出现临床 症状的时候，外周血淋巴细胞总数1200/mm1200/mm3 3时可以开始HAHAARTART。在开始进行HAART前，如果病人存在严

13、重的机会性感染，应控制感染后再开始治疗。第26页/共65页婴幼儿和儿童HIV/AIDS病人 考虑到婴幼儿病情进展要比大龄的儿童和成人快，对于1212月龄的婴儿，可不考虑病毒学、免疫学指标及是否伴有临床症状的改变，建议治疗。1岁以上的儿童 处于艾滋病期或CD4+百分比15%，建议治疗；CD4+T淋巴细胞百分比介于15%20%之间，推荐治疗；CD4+21%25%之间，建议延迟治疗，但须密切监测 CD4+T淋巴细胞百分比的变化；无临床症状，CD4+T淋巴细胞的百分比25%，建议延 迟治疗、定期随访，监测临床表现、免疫学及病毒学指 标的变化。第27页/共65页药物组合原则药物组合原则 2NRTIs+1

14、NNRTI 2NRTIs+1PI 3NRTIs(A few regimes)NRTI:Nucleoside reverse transcriptase inhibitorsNNRTI:Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsPI:Protease inhibitors第28页/共65页美国DHHS 2004年9月发布的治疗指南推荐的治疗方案以NNRTI为基础的组合每天服药粒数首选 EFV+3TC(TNF或AZT或d4T)3-5次选EFV+3TCddI3-5NVP+3TC+(AZT或d4T或ddI)4-6第29页/共65页以PI为基础的组合每

15、天服药粒数首选 Kaletra+3TC+(TNF or AZT or d4T)810 次选 APV+RTV+3TC(AZT or d4T)1214 IDV+3TC+(AZT or d4T)810 IDV+RTV+3TC+(AZT or d4T)812 NFV+3TC+(AZT or d4T)614 SQV+RTV+3TC+(AZT or d4T)1416 第30页/共65页3NRTI的组合每天服药粒数次选 ABC+AZT+3TC2ABC+d4T+3TC4-6第31页/共65页20052005年4 4月美国卫生部 一线选择含NNRTINNRTI：EFVEFV3TC3TC（或FTCFTC）AZTA

16、ZT（或TDFTDF）含PI:PI:KaletraKaletra3TC3TC（或FTCFTC）AZTAZT第32页/共65页 国内现有抗逆转录病毒药物国内现有抗逆转录病毒药物目前国内有前3 3类ARVARV药物共1212种 NRTINRTI：ZDVZDV，AZTAZT，DDIDDI，D4TD4T，ABCABC，Combivir Combivir （AZT+3TCAZT+3TC），TrizivirTrizivir（AZT+3TC+ABCAZT+3TC+ABC）NNRTI:NNRTI:NVPNVP，EFV EFV PI:PI:IDV IDV，R RTV TV，LPV/RTVLPV/RTV （Kal

17、etraKaletra）中文名、英文名、英文缩写、用法与剂量、主要毒副作用、与其它ARVARV药物间相互作用和注意事项、备注第33页/共65页目前我国目前我国HIV/AIDS病人的病人的HAART 按我国已有药物为基础推荐以下几种组合方案一线推荐方案 AZTAZT（或d4Td4T）3TC3TCEFVEFV（或NVPNVP）。替代方案 AZTAZT（或d4Td4T）3TC3TCIDVIDV ddI ddId4Td4TEFVEFV（或NVPNVP）AZTAZTddIddIEFVEFV（或NVPNVP）第34页/共65页AIDS 合并TB感染时的HAART第35页/共65页多种治疗方案的病毒抑制作用

18、多种治疗方案的病毒抑制作用周 Ref:K.Squire et al.IATEC,199991%82%67%第36页/共65页不推荐使用：1.单一药物。2.ddc+ddI、ddc+d4T、ddc+3TC因抑制HIV差、毒副作用叠加、代谢相互干扰。3.一般不推荐2个NRTIS因不能达到持久抑制HIV复制的目的。第37页/共65页 疗效评估 病毒学指标 治疗有效的病人血浆中病毒载量的水平4 4周内应下降1 1个 lg c/mllg c/ml以上，3 36 6个月内应达到检测不出的水平。免疫学指标 治疗3 3个月后CD4+TCD4+T淋巴细胞计数与治疗前相比增加30%30%，或治疗1 1年后CD4+T

19、CD4+T淋巴细胞计数增长100/mm100/mm3 3，提示治疗 有效。临床症状 治疗有效时临床症状能够缓解，机会性感染的发生率降低。第38页/共65页换药的指征换药的指征治疗失败 治疗8 8周后血浆中病毒载量比治疗前降低没有超过1 lg 1 lg copies/mlcopies/ml，或治疗6 6个月后血浆中病毒载量没有降至“测 不出”的水平。血浆中病毒载量经HAARTHAART治疗已达到“测不出”的水平后又 出现明显反跳。CD4+CD4+T T淋巴细胞计数不升高或治疗过程中出现CD4+CD4+T T淋 巴细胞计数下降且低于治疗前的水平。HAARTHAART过程中，病人仍反复发生机会性感染

20、和/或HIVHIV相关 性疾病。第39页/共65页换药的指征换药的指征出现ARVARV药物的严重毒副作用 如骨髓抑制、胰腺炎、重症皮疹、高脂血症、严重的肝功能异常等。第40页/共65页换药的原则换药的原则 治疗失败的换药原则 根据耐药试验结果进行分析后，对出现耐药的 药物进行更换。无法进行耐药试验，在可能的条件下应更换所 有的治疗药物。因药物毒副作用换药的原则和方案 第41页/共65页依从性依从性 在开始HAARTHAART之前应与病人有充分的交流，让他们了解治疗的必要性、治疗后可能出现的不适、坚持规律用药和服药后必须进行定期检测的重要性，以及在发生任何不适时应及时与医务人员联系。同时要得到其

21、家属或朋友的支持，以提高病人的依从性。第42页/共65页依从性与治疗成功的关系依从性与治疗成功的关系From Peterson et al,6th Conf ROI 1999 abstr#92From Peterson et al,6th Conf ROI 1999 abstr#9270%90-95%95%70-80%80-90%依从性的百分比依从性的百分比患者患者VL低于低于400拷贝的百分比拷贝的百分比第43页/共65页药物的毒副作用与监测药物的毒副作用与监测ARV的毒性包括:线粒体的毒性:NRTI超敏反应:NNRTI代谢异常:PI第44页/共65页线粒体毒性全身症状：进行性体重下降、疲乏

22、、血乳酸升高、AG上升肌肉：可以发生肌病、肌痛、肌肉消耗、虚弱、疲乏和CPK升高。心脏：可以发生心肌病神经系统：疼痛、感觉消失、反射消失和肌无力肝脏：肝肿大、转氨酶升高和乳酸酸中毒胰腺：胰腺炎、血淀粉酶升高脂肪组织：周围脂肪减少第45页/共65页代谢异常成分的变化：中心脂肪堆积/肥胖周围脂肪萎缩/脂肪消耗高脂血症胰岛素抵抗/2型糖尿病第46页/共65页脂肪萎缩包括面部的、腿的、臀部的、上肢的脂肪萎缩。静脉显露，呈假性恶液质第47页/共65页第48页/共65页脂肪萎缩第49页/共65页肥胖腹内脂肪堆积、颈背部的脂肪堆积（水牛背）、乳房增大第50页/共65页脂肪堆积第51页/共65页处理相当困难身

23、体组成的变化不知道怎么治疗对一些特殊的药物效果不清楚如降糖药、降血脂药物。临床上可以做的：停用相关的药物、饮食和锻炼或什么也不要做NVP可以逆转异常第52页/共65页超敏反应临床表现:皮疹,肝炎,黏膜炎症发热和不适NNRTI的经常自限可以用抗组织胺药物第53页/共65页Hypersensitivity reaction-mild第54页/共65页第55页/共65页Hypersensitivity reaction-moderate第56页/共65页Hypersensitivity reaction-severe（Stevens-Johnson syndrome）第57页/共65页Steven-

24、Johnson 综合征第58页/共65页 HAART存在的问题存在的问题1费用高2毒副作用较大3需长期用药4可出现药物抗性第59页/共65页 正在研究的新一代药物正在研究的新一代药物进入抑制剂（Entry Inhibitor）整合酶抑制剂（Integrase Inhibitor）第60页/共65页RTProvirusProteinsRNADNARNADNADNARTViral regulatoryproteinsViral proteaseReversetranscriptaseViral integraseRNARNABinding,fusionand entryDNADNADNAViral

25、 zinc-fingernucleocapsid proteinsPotential new targets第61页/共65页Entry Inhibitors OverviewInhibitorMoleculeTargetROAStatusPOCCD4 AttachmentPro-542(Progenics)sCD4-IgG2ViralInjectablePhase IIYesFP-21399(Lexigen)bis-azo cmpdViralInjectablePhase IIYesBMS Entry InhibitorsAza-indoleViralOralPreclinicalNoCCR-5/CXCR4 BindingSCH-C(Schering)SCH-351125CCR-5OralPhase IIYesPRO-140(Progenics)MabCCR-5InjectablePhase INoAMD-3465(AnorMED)CyclamCXCR4InjectablePhase IIMaybeFusion T-1249(Trimeris)39 aa peptideViralInjectablePhase IIYes第62页/共65页第63页/共65页谢谢！谢谢！第64页/共65页感谢您的观看！第65页/共65页