生物药剂学讲稿.ppt

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1、关于生物药剂学第一页，讲稿共一百一十五页哦主 要 内 容n生生物物药药剂剂学学概概述述n药药物物吸吸收收（口服药物（口服药物、非口服药物）、非口服药物）n药药物物分分布布n药药物物代代谢谢n药药物物排排泄泄n药药物物相相互互作作用用n生生物物利利用用度度与与生生物物等等效效性性第二页，讲稿共一百一十五页哦n研研究究药药物物吸吸收收（absorption)，分分布布（distribution)，代代 谢谢(metabolism)，排排泄泄（excretion)过过程程，阐阐明明药药物物的的剂剂型型因因素素、机机体体的的生生物物因因素素和和药药物物疗疗效效之间相互关系的科学。之间相互关系的科学。生

2、物药剂学定义（biopharmaceutics,biopharmacy)第三页，讲稿共一百一十五页哦定义n吸吸收收-药药物物用用药药部部位位向向体体循循环环转转化化的的过过程。程。n分分布布-指指进进入入体体循循环环的的药药物物随随血血液液向向组组织和脏器转运。织和脏器转运。n代代谢谢-指指一一种种化化学学结结构构的的物物质质转转变变成成另另一一种种化化学学结结构构的的物物质质。这这个个过过程程在在酶酶的的参与下进行，又称生物转化。参与下进行，又称生物转化。n排泄排泄-指药物或代谢物排出体外。指药物或代谢物排出体外。第四页，讲稿共一百一十五页哦其它生物药剂学术语n转转运运(transport）

3、（吸吸收收、分分布布、排排泄）泄）n消除（消除（elimination)（代谢、排泄）（代谢、排泄）n处处置置(disposition)（分分布布、代代谢谢、排泄）排泄）第五页，讲稿共一百一十五页哦研究生物药剂学的目的研究生物药剂学的目的n正确评价药剂质量正确评价药剂质量n设计合理的剂型、处方及生产工艺设计合理的剂型、处方及生产工艺n为临床合理用药提供科学依据为临床合理用药提供科学依据n使药物发挥最佳的治疗作用使药物发挥最佳的治疗作用第六页，讲稿共一百一十五页哦生生物物药药剂剂学学研研究究内内容容n固体制剂的溶出速率与生物利用度研究。固体制剂的溶出速率与生物利用度研究。n研究改进药物溶出速率与

4、提高生物利用研究改进药物溶出速率与提高生物利用度的方法。度的方法。n研究生物药剂学的研究方法。研究生物药剂学的研究方法。n根据机体的生理功能设计控释制剂。根据机体的生理功能设计控释制剂。n研究微粒给药系统在血液循环中的命运，研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础为靶向给药系统设计奠定基础。n研究新的给药途径与给药方法研究新的给药途径与给药方法。第七页，讲稿共一百一十五页哦一、药药物物的的吸吸收收n口口服服药药物物的的吸吸收收n非非口口服服药药物物的的吸吸收收肌肌肉肉注注射射吸吸入入给给药药皮皮肤肤给给药药直直肠肠与与阴阴道道给给药药鼻鼻粘粘膜膜给给药药口口腔腔粘粘膜膜给

5、给药药眼眼部部给给药药第八页，讲稿共一百一十五页哦（一（一）膜）膜转转运运(membranetransport)n药物吸收必须通过生物膜（或细药物吸收必须通过生物膜（或细胞膜）称膜转运。胞膜）称膜转运。n生物膜组成：生物膜组成：磷脂质、蛋白质和少磷脂质、蛋白质和少量糖。量糖。第九页，讲稿共一百一十五页哦生物膜结构：生物膜结构：n1935年提出年提出：细胞膜结构类脂质双分细胞膜结构类脂质双分子层（子层（非极性基向内，极性基向外非极性基向内，极性基向外），是，是对称的对称的。上面镶嵌和衬垫各种具。上面镶嵌和衬垫各种具有生理活性的蛋白。膜上分布许多通道有生理活性的蛋白。膜上分布许多通道或或“孔孔”，

6、称，称膜孔。小分子水溶性物质，膜孔。小分子水溶性物质，可通过简单的扩散穿越这些种充满水的可通过简单的扩散穿越这些种充满水的小通道被吸收，而大分子不能通过。小通道被吸收，而大分子不能通过。第十页，讲稿共一百一十五页哦1972年提出年提出生物膜液晶镶嵌模型生物膜液晶镶嵌模型n该模型仍为该模型仍为脂质双分子层脂质双分子层。n特点特点：、膜结构的、膜结构的不对称性不对称性。、膜的、膜的流动性流动性。膜结构的不对称性和流动性与物质转膜结构的不对称性和流动性与物质转运、细胞融合运、细胞融合、细胞识别、细胞识别、细胞表、细胞表面受体功能调节等有密切关系。面受体功能调节等有密切关系。第十一页，讲稿共一百一十五

7、页哦第十二页，讲稿共一百一十五页哦（二）药物生物膜转运的机制药物生物膜转运的机制被被动动扩扩散散促促进进扩扩散散主主动动转转运运胞胞饮饮作作用用离离子子对对转转运运第十三页，讲稿共一百一十五页哦、被动扩散（、被动扩散（passivetransport)n被被动动扩扩散散物物质质服服从从浓浓度度梯梯度度由由高高向向低低转转运运的的过过程程。在在被被动动扩扩散散过过程程中中，生生物物膜膜处处于于被被动动状状态态对对转转运运没没有有积积极极作作用用。被被动动扩扩散散属属于于一级数率过程一级数率过程。第十四页，讲稿共一百一十五页哦Ficks定理n根据根据Ficks定理定理=*C/LJ透透过过生生物物膜

8、膜的的速速度度D扩散系数扩散系数表面积表面积C浓度差浓度差膜厚度膜厚度第十五页，讲稿共一百一十五页哦n给药部位药物浓给药部位药物浓度与血中药物浓度与血中药物浓度差为扩散的动度差为扩散的动力。而药物的浓力。而药物的浓度受给药剂量的度受给药剂量的影响。影响。Dose越大，越大，吸收越大。吸收越大。第十六页，讲稿共一百一十五页哦l被动扩散特点被动扩散特点n（1）顺浓度梯度顺浓度梯度（高（高低）低）n（2）不需载体不需载体n（3）膜膜对对通通过过的的物物质质无无特特殊殊选选择择性性，不不受受共共存存的的类类似似物物的的影影响响，既既无无饱饱和和现现象象和和竞竞争争抑抑制制现现象象，一般也一般也无部位特

9、异性无部位特异性。n（4）扩扩散散过过程程与与细细胞胞代代谢谢无无关关。故故不不消消耗耗能能量量，不不受受细细胞胞代代谢谢抑抑制制的的影影响响，也也不不会会因因温温度度影影响代谢水平而发生改变。响代谢水平而发生改变。第十七页，讲稿共一百一十五页哦被动扩散途径被动扩散途径（1）溶解扩散溶解扩散（）限制扩散限制扩散第十八页，讲稿共一百一十五页哦溶解扩散溶解扩散由由于于生生物物膜膜为为类类脂脂双双分分子子层层，非非解解离离型型的的脂脂溶溶性性药药物物可可以以溶溶于于液液态态脂脂质质膜膜中中，因因此此更更容容易易穿穿过过细细胞胞膜膜。对对于于弱弱酸酸或或弱弱碱碱性性药药物物，解解离离程程度度受受pH限

10、限制制。脂脂溶溶性性大大易易吸吸收收，但但太太强强时时，渗渗入入类类脂脂层层后后与与脂脂质质强强烈烈结结合合，不不易易向向体循环转运。体循环转运。第十九页，讲稿共一百一十五页哦限制扩散限制扩散n通过微孔途径转运，细胞膜上有通过微孔途径转运，细胞膜上有许多含水的蛋白质的细孔，孔径许多含水的蛋白质的细孔，孔径0.41nm，孔径带负电荷，只有，孔径带负电荷，只有水溶性的小分子物质水溶性的小分子物质（最好不带负（最好不带负电）和电）和水水可由此扩散通过可由此扩散通过。第二十页，讲稿共一百一十五页哦易化扩散（促进易化扩散（促进扩散）扩散）facilitateddiffusionn由由于于人人们们不不能能

11、用用溶溶解解扩扩散散和和限限制制扩扩散散解解释释一一些些速速度度很很快快的的转转运运，从从而而推推测测有有载载体体参参与与的的促促进进作作用用，并并称称其其为为促促进进扩扩散散。目前对载体的理化特性尚未十分明确。现已证明，单糖类，氨基酸，季铵盐，糖等的转运为促进扩散。第二十一页，讲稿共一百一十五页哦促进促进扩散特点扩散特点对对转转运运物物质质有有专专属属性性要要求求,有有载载体体参参与与,可可被被结结构构类类似似物物竞竞争争性抑制性抑制。有饱和现象有饱和现象(3)不耗能不耗能(4)顺浓度梯度顺浓度梯度第二十二页，讲稿共一百一十五页哦主动转运主动转运(activetransport)n生物体内一

12、生物体内一些必要的物质如些必要的物质如、a、葡萄糖、氨基酸等，通过生物膜、葡萄糖、氨基酸等，通过生物膜转时转时，借助载体或，借助载体或酶促系统酶促系统，可以，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运侧转运，称，称主动主动转运转运。第二十三页，讲稿共一百一十五页哦主动转运特点n（1）逆浓度梯度逆浓度梯度转运。转运。n（2）与与细细胞胞内内代代谢谢有有关关，故故需需消消耗耗能能量量，可可被被代代谢谢抑抑制制剂剂阻阻断断，温温度度下下降降使使代代谢谢受受抑抑制制可可使使转转运运减减少。少。n（3）需需要要载载体体参参与与,对对转转运运物物质质有有结结构构特特异异性性要要求求，结

13、构类似物可产生结构类似物可产生竞争抑制竞争抑制。n（4）有饱和现象有饱和现象。n()有有吸收部位特异性吸收部位特异性。第二十四页，讲稿共一百一十五页哦主动转运方式n（1）原原发发性性主主动动转转运运:即即转转运运过过程程与与细细胞胞的的能能量量代代谢谢直直接接关关联联，这这种种转转运运方方式式中中，载载体体本本身身为为非非对对称称性性。它它将将酶酶反反应应与与离离子子转转运运相相结结合合。单单向向转转运运离离子子，常常见见的的例例子子有有小小肠肠上上皮皮细细胞胞侧侧底底膜膜上上的的Na/K+泵泵，胃胃酸酸分分泌泌的的H+/K+泵以及转运泵以及转运Ca+的的Ca+泵等。泵等。第二十五页，讲稿共一

14、百一十五页哦n（2）继发性主动转运继发性主动转运：即转运物质与：即转运物质与原发性主动转运中的转运离子相偶合，原发性主动转运中的转运离子相偶合，间接利用细胞代谢的能量而进行转运。间接利用细胞代谢的能量而进行转运。继发性主动转运在细胞中继发性主动转运在细胞中单糖类和氨基单糖类和氨基酸酸等重要营养物质的吸收方面和常见，等重要营养物质的吸收方面和常见，也是膜转运的最普遍方式。也是膜转运的最普遍方式。Na+/k+泵泵特异性抑制剂和特异性抑制剂和ATP代谢抑制剂可以阻代谢抑制剂可以阻断主动转运。断主动转运。第二十六页，讲稿共一百一十五页哦胞饮作用（pinocytosis)n由于生物膜具有一定的流动性，因

15、此细由于生物膜具有一定的流动性，因此细胞膜可以变形而将某些物质摄入细胞内胞膜可以变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外这个过程称为或从细胞内释放到细胞外这个过程称为膜动转运。其中向内摄入为入胞作用，膜动转运。其中向内摄入为入胞作用，向外释放为出胞作用，二者通称向外释放为出胞作用，二者通称胞饮胞饮。摄取固体颗粒时称为摄取固体颗粒时称为吞噬吞噬。第二十七页，讲稿共一百一十五页哦n某些高分子物质，如某些高分子物质，如蛋白质，多蛋白质，多肽类，脂溶性维生素和重金属肽类，脂溶性维生素和重金属等，等，可按胞饮方式吸收。可按胞饮方式吸收。n胞饮作用对蛋白质和多肽的吸收胞饮作用对蛋白质和多肽的吸收非

16、常重要。并且有一定的部位特非常重要。并且有一定的部位特异性，异性，小肠下部较明显小肠下部较明显第二十八页，讲稿共一百一十五页哦胞饮的过程胞饮的过程n细胞外液中的质粒吸细胞外液中的质粒吸附在细胞表面的某附在细胞表面的某特异部位特异部位n细胞膜下陷细胞膜下陷n膜闭合成小囊胞膜闭合成小囊胞n进而离断、微粒进入进而离断、微粒进入细胞内细胞内第二十九页，讲稿共一百一十五页哦离子对转运n某某些些高高度度解解离离的的药药物物如如季季铵铵盐盐，磺磺酸酸和和吗吗啡啡衍衍生生物物可可在在生生理理条条件件下下，其其吸吸收收机机制制不不能能由由其其它它机机制制来来解解释释，这这些些阳阳离离子子化化合合物物与与胃胃肠肠

17、道道中中内内源源性性阴阴离离子子化化合合物物粘粘蛋蛋白白形形成成电电中中性性的的离离子子对对复复合合物物。故故以以被被动动方方式式转转运运方方式式进入细胞膜吸收。进入细胞膜吸收。第三十页，讲稿共一百一十五页哦口服药物的吸收n吸收部位很多，吸收部位很多，胃肠道、口腔、直肠、胃肠道、口腔、直肠、阴道、肌肉、皮下、肺，阴道、肌肉、皮下、肺，但以小肠吸收但以小肠吸收最重要，因为小肠的生理结构适宜于药最重要，因为小肠的生理结构适宜于药物的吸收，同时，在各种给药途径中，物的吸收，同时，在各种给药途径中，口服给药占绝大多数，因此我们重点讨口服给药占绝大多数，因此我们重点讨论消化道吸收。论消化道吸收。第三十一

18、页，讲稿共一百一十五页哦胃肠道的结构n胃肠道由胃肠道由胃，小肠和大肠胃，小肠和大肠三部分组成。三部分组成。n胃胃的的表表面面积积较较小小但但一一些些弱弱酸酸性性药药物物可可在在胃胃中中吸吸收收。液液体体剂剂型型能能与与胃胃壁壁更更好好地地接接触触。有有利利于于药药物物在在胃胃中中吸吸收收。液液体体剂剂型型能能与与胃胃壁壁更更好好地地接接触触。有有利利于于药药物物通通过过胃胃粘粘膜膜上上皮皮细细胞胞。故故吸吸收收较较好好药药物物在在胃胃中吸收机制主要是被动扩散。中吸收机制主要是被动扩散。第三十二页，讲稿共一百一十五页哦小肠的结构n小小肠肠分分为为十十二二指指肠肠、空空肠肠和和回回肠肠，长长度度6

19、-7m直直径径4cm。n小小肠肠表表面面有有环环状状皱皱壁壁、绒绒毛毛和和微微绒绒毛毛。故故吸吸收收面面积积极极大大约约为为200平平方方米米。其其中中绒绒毛毛最最多多的的是是十十二二指指肠肠，向向下下逐逐渐渐减减少少，根根据据FICK定定律律,被被动动扩扩散散的的速速度度与与表表面面积积成成正正比比.因因此此小小肠肠(特特别别是是十十二二指指肠肠)是是药药物物,食食物物等等吸吸收收的的主主要要的的部部位位.小小肠肠中中药药物物的的吸吸收收以以被被动动扩扩散散为为主主.同同时时其其它它吸吸收收机机理理也也有有存存在在.如如小小肠肠也也某某些些药药物物主动转运的特异部位主动转运的特异部位.第三十

20、三页，讲稿共一百一十五页哦大肠的结构n大肠包括大肠包括盲肠盲肠,结肠和直肠结肠和直肠.n大大肠肠无无绒绒毛毛结结构构,表表面面积积小小,因因此此对对药药物物的的吸吸收收不不起起主主要要作作用用,大大部部分分运运行行至至结结肠肠的的药药物物是是缓缓释释制制剂剂，肠肠溶溶制制剂剂或或溶溶解解度度很很小小的的残残余余部部分分。但但直直肠肠下下端端接接近近肛肛门门部部分分，血血管管相相当当丰丰富富，是是直直肠肠给给药药（如如栓栓剂剂）的的良良好好的的吸吸收收部部位位。大大肠肠中中药药物物的的吸吸收收也也以以被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用。被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用。第三十四页，讲稿共一百一十五

21、页哦影响药物吸收的生理因素n、胃肠液成分与性质胃肠液成分与性质n、胃排空、胃排空n、药物在循环系统的运行、药物在循环系统的运行n、药物在肠中滞留时间、药物在肠中滞留时间n、药物在肠道内的代谢、药物在肠道内的代谢第三十五页，讲稿共一百一十五页哦、胃肠液成分与性质n不同部位的胃肠液有不同的PH值胃pH为13，十二指肠pH45，空肠和直肠的pH为67，大肠pH为78。纯胃液pH结晶型结晶型第八十三页，讲稿共一百一十五页哦第八十四页，讲稿共一百一十五页哦溶媒化物n某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶媒化物。溶媒是水则称为水合物无水称为无水物。n这些药物在水中的溶解度和溶解的速度为水合物水合物无水物无水物

22、有机溶媒化物有机溶媒化物第八十五页，讲稿共一百一十五页哦第八十六页，讲稿共一百一十五页哦第八十七页，讲稿共一百一十五页哦制成盐n制成盐可增加药物的溶解度，也可增加制成盐可增加药物的溶解度，也可增加难溶药物的吸收难溶药物的吸收n弱酸性药物弱酸性药物制成的制成的碱金属盐碱金属盐、弱碱性药弱碱性药物物制成制成强酸性盐强酸性盐后，它们的溶解度增大，后，它们的溶解度增大，溶解迅速溶解迅速。第八十八页，讲稿共一百一十五页哦固体分散体n难溶性药物以分子状态或极细微粒难溶性药物以分子状态或极细微粒分散到水溶性高分子化合物中，是分散到水溶性高分子化合物中，是一种能增加溶解度和溶出速度的方一种能增加溶解度和溶出速

23、度的方法。法。第八十九页，讲稿共一百一十五页哦药物在胃肠道中的稳定性n胃肠道中的pH或消化道中的细菌及其内皮细胞产生的酶的作用，往往会使药物降解或失活。n解决的方法包衣、制成衍生物包衣、制成衍生物第九十页，讲稿共一百一十五页哦剂型及制剂因素对药物吸收的影响n药物的体内过程（药物的体内过程（p2)n1、剂型对药物吸收的影响、剂型对药物吸收的影响2、制剂处方对药物吸收的影响、制剂处方对药物吸收的影响3、制剂的制备工艺对药物吸收的影响制剂的制备工艺对药物吸收的影响第九十一页，讲稿共一百一十五页哦崩解与溶出1、崩解崩解：吊篮法素片15min;糖衣片，胶囊2hr;pH6.8磷酸盐缓冲液中混悬剂混悬剂胶囊

24、剂胶囊剂片剂片剂包衣片包衣片第九十六页，讲稿共一百一十五页哦制剂处方对药物吸收的影响n制制剂剂生生产产往往往往添添加加附附加加剂剂，完完全全无无活活性性的的赋赋型型剂剂是是一一存存在的在的，它对药物的吸收产生一定的影响。，它对药物的吸收产生一定的影响。n增粘剂增粘剂n络合剂络合剂n吸附剂与吸附作用吸附剂与吸附作用n固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响n表面活性剂对吸收的影响表面活性剂对吸收的影响n包衣制剂的特性与吸收的关系包衣制剂的特性与吸收的关系第九十七页，讲稿共一百一十五页哦增粘剂n溶液中及混悬液中加入，目的溶液中及混悬液中加入，目的增加

25、药物增加药物的稳定性，改善制剂的物理性质的稳定性，改善制剂的物理性质，但影但影响药物吸收响药物吸收n机制机制影响胃排空速度、肠道速度，减缓药影响胃排空速度、肠道速度，减缓药物分子到达吸收表面的扩散速度物分子到达吸收表面的扩散速度。第九十八页，讲稿共一百一十五页哦络合物n药物在溶液中可能与该制剂中的辅料发药物在溶液中可能与该制剂中的辅料发生相互作用：生相互作用：1、形成络合物、形成络合物2、吸附作用、吸附作用3、形成胶团、形成胶团它们使药物在吸收部位的浓度减少它们使药物在吸收部位的浓度减少。第九十九页，讲稿共一百一十五页哦吸附剂与吸附作用n吸附分为吸附分为物理吸附与化学吸附物理吸附与化学吸附n物

26、理吸附是可逆的，存在平衡关系。物理吸附是可逆的，存在平衡关系。n化学吸附是不可逆的。化学吸附是不可逆的。活性炭对些药物有很强的吸附作用，吸活性炭对些药物有很强的吸附作用，吸附解离趋势小，使药物的生物利用度减附解离趋势小，使药物的生物利用度减少。少。第一百页，讲稿共一百一十五页哦固体制剂中的药物和辅料的理化性质对固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响吸收的影响n药物颗粒的大小药物颗粒的大小n固体制剂的辅料固体制剂的辅料稀释剂稀释剂粘合剂粘合剂崩解剂崩解剂润滑剂润滑剂第一百零一页，讲稿共一百一十五页哦润滑剂润滑剂第一百零二页，讲稿共一百一十五页哦崩解剂崩解剂第一百零三页，讲稿共一百一十五页哦

27、表面活性剂对吸收的影响表面活性剂对吸收的影响n低浓度时低浓度时增加体液对疏水药物润湿，吸收增加体液对疏水药物润湿，吸收改变上皮细胞通透性，吸收改变上皮细胞通透性，吸收。n高浓度高浓度CMC药包裹在胶团中，减少吸收药包裹在胶团中，减少吸收使使细细胞胞膜膜崩崩解解或或溶溶解解，使使部部分分膜膜蛋蛋白白变变性性或或以以薄薄层层包包在在细细胞胞膜膜周周围围，从从而而干干扰扰吸收。吸收。第一百零四页，讲稿共一百一十五页哦低浓度时低浓度时第一百零五页，讲稿共一百一十五页哦高浓度高浓度CMC第一百零六页，讲稿共一百一十五页哦包衣制剂的特性与吸收的关系包衣制剂的特性与吸收的关系n包衣影响药物的吸收包衣影响药物

28、的吸收包衣制剂中药物吸收的难易，不仅与衣包衣制剂中药物吸收的难易，不仅与衣层的性质和厚度有关，而且与药物溶解层的性质和厚度有关，而且与药物溶解性有很大关系。性有很大关系。第一百零七页，讲稿共一百一十五页哦第一百零八页，讲稿共一百一十五页哦制剂的制备工艺对药物吸收的影响n1、混合方法混合方法溶媒分散法优于直接混合溶媒分散法优于直接混合n2、制粒操作和颗粒、制粒操作和颗粒n3、压片时的压力、压片时的压力第一百零九页，讲稿共一百一十五页哦影响药物在胃肠道吸收的其它因素n（一）胃肠道部位不同一）胃肠道部位不同n（二）给药剂量（二）给药剂量n（三）给药途径（三）给药途径n（四）药物在胃肠道中稳定性（四）

29、药物在胃肠道中稳定性n（五）疾病影响（五）疾病影响第一百一十页，讲稿共一百一十五页哦胃肠道部位不同胃肠道部位不同最有效的十二指肠最有效的十二指肠第一百一十一页，讲稿共一百一十五页哦n（二）给药剂量（二）给药剂量有有时时药药吸吸收收与与量量不不成成正正比比。例例如如氯氯噻噻嗪嗪500mg不不比比250mg吸收好，可能与药吸收机理理有关。吸收好，可能与药吸收机理理有关。n（三）给药途径（三）给药途径蛋白类、肽类、激素类可通过口腔，舌下、鼻粘膜、直肠。蛋白类、肽类、激素类可通过口腔，舌下、鼻粘膜、直肠。n（四）药物在胃肠道中稳定性（四）药物在胃肠道中稳定性红红霉霉素素在在胃胃液液中中不不稳稳前前体体药药物物，红红霉霉素素硬硬脂脂酸酸酯酯和和无无味味红霉素红霉素胃液中不溶解，吸收效果好胃液中不溶解，吸收效果好n（五）疾病影响（五）疾病影响第一百一十二页，讲稿共一百一十五页哦再再见见第一百一十三页，讲稿共一百一十五页哦第一百一十四页，讲稿共一百一十五页哦感感谢谢大大家家观观看看第一百一十五页，讲稿共一百一十五页哦