神经系统遗传性疾病 (2)课件.ppt
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1、关于神经系统遗传性疾病(2)现在学习的是第1页,共157页第一节 概述现在学习的是第2页,共157页n 神经系统遗传病是生殖细胞&受精卵遗传物质 数量结构&功能改变,发育个体出现神经系统 功能缺损表现概念n 非遗传性 与胎儿在母体受到风疹病毒感染,引起先天性心 脏病不同 与环境因子引起家族性疾病不同 (如家族性甲状腺功能减退症)现在学习的是第3页,共157页 出生后-半乳糖血症&先天愚型 婴儿期-婴儿型脊肌萎缩症 儿童期-假肥大型肌营养不良 少年期-肝豆状核变性少年型脊肌萎缩症 青年期-腓骨肌萎缩症 成年期-强直性肌营养不良 成年后期-遗传性共济失调 老年期-橄榄脑桥小脑萎缩 大多数神经遗传病
2、在30岁前发病出现症状 概念神经系统遗传病可在不同时期发病现在学习的是第4页,共157页已发现人类遗传性疾病7 004种半数以上累及神经系统流行病学我国神经系统单基因遗传病患病率109.3/10万遗传性共济失调&进行性肌营养不良最常见遗传代谢性疾病种类多发病率低现在学习的是第5页,共157页 许多神经系统遗传病病因&发病机制未明 致残致畸致愚率高,危害极大,治疗困难流行病学n 近10年分子遗传学迅速发展&人类基因组计划完成 弄清了人类3109个核酸排序n 随着神经系统遗传病基因定位克隆基因产物&基 因诊断治疗的突破,将推动神经遗传学发展现在学习的是第6页,共157页神经系统遗传病分为四大类1.
3、单基因遗传病 分类 单个基因发生碱基替代插入缺失重复动态突变 引起的疾病 常染色体显性 常染色体隐性 X连锁隐性 X连锁显性 动态突变性遗传遗传方式现在学习的是第7页,共157页n 肝豆状核变性 13q14.3-q21.1染色体 ATP7B基因突变所致 (编码铜转运ATP酶多肽)导致铜代谢性障碍分类常见的单基因遗传病q 假肥大型肌营养不良q 脊髓小脑性共济失调q 腓骨肌萎缩症q 肝豆状核变性n 植烷酸贮积病(Refsum病)植烷酸-CoA-羟化酶基因 突变所致 神经系统遗传病分为四大类1.单基因遗传病 现在学习的是第8页,共157页 一个以上基因突变的累加效应,与环境因素相 互作用所致分类 癫
4、痫偏头痛脑动脉硬化症等 常见的神经系统多基因遗传病 神经系统遗传病分为四大类2.多基因遗传病 现在学习的是第9页,共157页r 线粒体DNA突变所致,为母系遗传分类3.线粒体遗传病 n 线粒体肌病n 线粒体脑肌病神经系统遗传病分为四大类现在学习的是第10页,共157页E 染色体数目&结构异常所致分类4.染色体病 E 先天愚型体细胞中多一个21号染色体(21三体)神经系统遗传病分为四大类现在学习的是第11页,共157页1.神经系统遗传病症状体征多样 包括共同性&特征性症状智能发育不全痴呆&行为异常语言障碍痫性发作&眼球震颤不自主运动共济失调&行动笨拙瘫痪肌张力增高肌萎缩&感觉异常面容异常五官畸形
5、脊柱裂&弓形足指趾畸形皮肤毛发异常&肝脾肿大症状体征&诊断(1)共同性症状&体征现在学习的是第12页,共157页(2)特征性症状&体征肝豆状核变性-K-F环黑矇性痴呆-眼底樱桃红斑共济失调毛细血管扩张症-结合膜毛细血管扩张结节性硬化症-面部血管纤维瘤 1.神经系统遗传病症状体征多样症状体征&诊断现在学习的是第13页,共157页v 根据病史症状体征常规辅助检查等v 遗传学诊断可提供重要证据 系谱分析 染色体检查 DNA分析2.神经系统遗传病诊断症状体征&诊断现在学习的是第14页,共157页 是否为遗传病?为单基因多基因线粒体遗传病?根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病(1)搜集临床资料(2)
6、系谱分析 发病年龄性别 独特的症状&体征,如K-F环眼底樱桃红斑 皮肤牛奶咖啡斑(神经纤维瘤病)等 2.神经系统遗传病诊断症状体征&诊断现在学习的是第15页,共157页 假肥大型肌营养不良:血清肌酸激酶 肝豆状核变性:血清铜铜蓝蛋白(CP)水平,尿铜排泄 遗传性肌阵挛性癫痫:EEG&EMG特征 结节性硬化症脊髓小脑性共济失调OPCA:头部MRI 腓骨肌萎缩症:神经活检等(3)常规辅助检查(生化电生理影像学病理)2.神经系统遗传病诊断症状体征&诊断现在学习的是第16页,共157页(4)遗传物质&基因产物检测1)染色体检查:数目异常&结构畸变 染色体&23对 染色体断裂后导致缺失倒位重复易位等畸变
7、 检查:先天愚型患儿&双亲 精神发育迟滞伴体态异常 多次流产的妇女&丈夫 生过先天畸形病儿的双亲染色体数量&结构DNA分析基因产物检测常用的检测方法2.神经系统遗传病诊断症状体征&诊断现在学习的是第17页,共157页2)基因诊断:用于单基因遗传病 检测假肥大型肌营养不良家族性ALS 等基因突变&连锁分析.采用:Southern杂交法 聚合酶链反应(PCR)法 限制性酶切片段长度多态性分析(RFLP)(4)遗传物质&基因产物检测常用的检测方法n 可检出 DNA缺失重复 点突变 是否带致病基因n 诊断对象 有症状患者 症状前患者 隐性遗传病 基因携带者 高危胎儿 (产前诊断)等 症状体征&诊断2.
8、神经系统遗传病诊断现在学习的是第18页,共157页3)基因产物检测:免疫技术-对已知基因产物的遗传病进行蛋白分析 肌活检-假肥大肌营养不良症 免疫法-测定肌细胞膜抗肌萎缩蛋白(dystrophin)含量n 常用的检测方法(4)遗传物质&基因产物检测症状体征&诊断2.神经系统遗传病诊断现在学习的是第19页,共157页避免近亲结婚,推行遗传咨询.携带者基因检测.产前诊断.选择性人工流产,防止患儿出生 防治n 神经系统遗传病治疗困难,预防尤为重要措施现在学习的是第20页,共157页W 肝豆状核变性 铜螯合剂青霉胺,促进体内铜排除W 苯丙酮尿症 低苯丙氨奶粉&苯丙氨酸降氨酶治疗W 其他:神经营养药 饮
9、食疗法 酶替代(黏多糖型&型)防治n 遗传病如早期诊断&及时治疗,症状可减轻现在学习的是第21页,共157页 随着人类基因组计划完成分子遗传学发展 神经系统遗传病的病因&发病机制阐明,预期在不久的将来基因治疗会有令人鼓舞的前景防治基因治疗(Gene therapy)应用基因工程技术替换增补校正缺陷基因用病毒载体将外源正常基因导入靶细胞中并正常表达现在学习的是第22页,共157页第二节 遗传性共济失调Hereditary Ataxia现在学习的是第23页,共157页n 一组慢性进行性小脑性共济失调为特征的 遗传变性病概念+世代相传的遗传背景+共济失调表现+小脑损害为主的病理改变n 本病的三大特征
10、遗传性共济失调(Hereditary ataxia)现在学习的是第24页,共157页n 病变累及小脑&传导纤维,脊髓后柱锥体束脑桥 核基底节脑神经核脊神经节&自主神经系统概念n 先出现共济失调步态,逐渐加重,终使患者卧床n 临床症状复杂&交错重叠n 同一家族可高度异质性,分类困难 现在学习的是第25页,共157页n ADCA病变-小脑脊髓脑干变性n 又称脊髓小脑性共济失调(SCA)n 按临床特点&基因定位分21种亚型 n 常染色体显性小脑性共济失调 (autosomal dominant cerebellar ataxia,ADCA)n 部分亚型基因已被克隆&测序n 致病基因三核苷酸CAG重复
11、序列动态突变,拷贝数逐代增加n 根据临床特征遗传方式生化改变分类(表18-1)概念现在学习的是第26页,共157页表18-1 遗传性脊髓小脑性共济失调分类遗传方式&临床特征现在学习的是第27页,共157页(n为正常的三核苷酸重复序列次数,P为病人的重复序列次数)表18-1(续)遗传性脊髓小脑性共济失调分类遗传方式&临床特征现在学习的是第28页,共157页一、Friedreich型共济失调Friedreich Ataxia现在学习的是第29页,共157页一、Friedreich型共济失调(Friedreich ataxia)独特的临床特征 儿童期发病,肢体进行性共济失调 伴锥体束征发音困难深感觉
12、异常脊柱侧突 弓形足&心脏损害等 Friedreich(1863)首先报道 常染色体隐性遗传 人群患病率2/10万 近亲结婚发病率5.6%28%现在学习的是第30页,共157页 形成异常螺旋结构可抑制基因转录 FRDA基因产物frataxin蛋白存在于脊髓骨骼肌 心脏&肝脏细胞线粒体内膜,导致线粒体功能 障碍发病病因 9号染色体长臂(9q13-12.1)frataxin基因 非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增 正常GAA重复扩增66次重复 临床表现4.辅助检查 现在学习的是第36页,共157页1.诊断 儿童&少年期起病(下肢上肢)进行性共济失调 下肢振动觉位置觉消失 腱反射消失诊断&鉴别诊
13、断 构音障碍 脊柱侧凸弓形足 心肌病 MRI-脊髓萎缩 FRDA基因GAA异常扩增n 诊断标准n 确诊标准现在学习的是第37页,共157页2.鉴别诊断 腓骨肌萎缩症:遗传性周围神经病 也可出现弓形足诊断&鉴别诊断多发性硬化有缓解-复发病史,CNS多数病变体征现在学习的是第38页,共157页2.鉴别诊断 诊断&鉴别诊断维生素E缺乏可引起共济失调 应查血清维生素E水平共济失调-毛细血管扩张症r 儿童期起病r 小脑性共济失调r 特征性结合膜毛细血管扩张 现在学习的是第39页,共157页治疗 Friedreich型共济失调(FRDA)无特效治疗 轻症可支持疗法&功能训练 矫形(肌腱切断)术可纠正足畸形
14、现在学习的是第40页,共157页n 5年内不能独立行走n 1020年卧床不起n 平均患病期约25年n 平均死亡年龄约35岁n 心肌病是常见死因预后现在学习的是第41页,共157页二、脊髓小脑性共济失调Spinocerebellar Ataxia,SCA现在学习的是第42页,共157页二、脊髓小脑性共济失调(Spinocerebellar ataxia,SCA)n 遗传性共济失调的主要类型E 成年期发病E 常染色体显性遗传E 共济失调E 遗传早现-连续数代发病年龄提前&病情加重n 包括SCA1-21n 本病共同特征现在学习的是第43页,共157页n Harding根据是否伴 眼肌麻痹 锥体外系症
15、状 视网膜色素变性n 分为三型:ADCA型型型(表18-1)n 为临床&基因诊断提供线索n SCA发病与种族有关n SCA1-2 意大利英国多见n SCA3 中国德国葡萄牙常见脊髓小脑性共济失调(SCA)现在学习的是第44页,共157页病因&发病机制v 特征性基因缺陷 CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道常染色体显性遗传,具有遗传异质性n该通道位于功能不明蛋白(ataxins)&神经末梢P/Q型钙通道1A亚单位上脊髓小脑性共济失调(SCA)现在学习的是第45页,共157页CTG三核苷酸(SCA8)&ATTCT五核苷酸(SCA10)重复序列扩增其他突变扩增片断大小与疾病严重性有关发病年龄愈小,
16、病情愈重病因&发病机制现在学习的是第46页,共157页病因&发病机制n 影响细胞核的功能 n SCAs基因突变改变蛋白性质现在学习的是第47页,共157页病因&发病机制 SCA亚型基因位于不同的染色体该蛋白位于细胞核CAG突变在8号外显子扩增拷贝数4083(正常为638)SCA1基因-染色体6q22-23基因组跨度450KbcDNA长11Kb,含9个外显子编码816个氨基酸残基的ataxia-1蛋白现在学习的是第48页,共157页 基因位于14q24.3-32,至少含4个外显子,编码960个 氨基酸残基的ataxia-3蛋白 CAG突变位于4号外显子,扩增拷贝数6189 (正常1241)病因&
17、发病机制 SCA基因突变机制相同 各亚型表现雷同,但有差异 伴眼肌麻痹视网膜色素变性 除多聚谷氨酰胺毒性作用,其他因素可能参与发病 SCA3(MJD)-我国最常见SCA亚型现在学习的是第49页,共157页 各亚型特点 SCA1-小脑脑干神经元丢失 脊髓小脑束&后索受损 黑质基底节脊髓前角细胞很少受累 SCA2-下橄榄核脑桥小脑损害重 SCA3-脑桥脊髓小脑束损害 SCA7-视网膜神经细胞变性 病理 SCA共同病理改变-小脑脑干脊髓变性&萎缩脊髓小脑性共济失调(SCA)现在学习的是第50页,共157页n 脊髓小脑性共济失调是高度遗传异质性疾病n 各亚型症状相似,交替重叠n SCA典型表现遗传早现
18、现象-同一家系发病 年龄逐代提前,症状逐代加重 SCA临床表现要点提示现在学习的是第51页,共157页 走路摇晃突然跌倒讲话含糊不清 双手笨拙意向性震颤眼球震颤 痴呆远端肌萎缩临床表现1.SCA共同症状体征 3040岁隐袭起病缓慢进展,也有儿童期&70岁起病肌张力障碍腱反射亢进病理征痉挛步态音叉振动觉&本体觉丧失 通常起病后1020年不能行走 首发症状检查现在学习的是第52页,共157页眼肌麻痹,上视不能临床表现2.各亚型特点 上肢腱反射减弱消失 眼球慢扫视运动明显 肌萎缩面肌&舌肌纤颤 眼睑退缩形成凸眼发音困难 纯小脑征&癫痫发作进展极慢,症状轻 早期大腿肌痉挛 下视震颤复视 位置性眩晕 视
19、力减退&丧失 视网膜色素变性心脏损害SCA1SCA3SCA2SCA7SCA10SCA6SCA5SCA8现在学习的是第53页,共157页辅助检查2.PCR分析可确诊SCA&区分亚型.外周血WBC检测基因CAG扩增 发现基因缺陷 图18-1 CT显示脊髓小脑性共济失调患者小脑&脑干萎缩1.CT&MRI-小脑明显萎缩 或见脑干萎缩(图18-1).脑干诱发电位-可异常.EMG-周围神经损害.CSF-正常 脊髓小脑性共济失调(SCA)现在学习的是第54页,共157页1.诊断 临床确诊W 根据典型共同症状 (共济失调构音障碍锥体束征)W 伴眼肌麻痹锥体外系症状 视网膜色素变性W MRI-小脑脑干萎缩W 排
20、除累及小脑&脑干变性病诊断&鉴别诊断仅根据各亚型特征性症状体征确诊不准确(SCA7除外)用PCR基因诊断判定亚型&CAG扩增次数脊髓小脑性共济失调(SCA)现在学习的是第55页,共157页2.鉴别诊断 n 不典型病例需与多发性硬化&CJD引起的 共济失调鉴别诊断&鉴别诊断脊髓小脑性共济失调(SCA)现在学习的是第56页,共157页治疗本病无特异疗法对症治疗,缓解症状药物 左旋多巴-缓解强直 毒扁豆碱&胞二磷胆碱 促进乙酰胆碱合成 氯苯胺丁酸(baclofen)-减轻痉挛 金刚烷胺-改善共济失调 氯硝安定-共济失调伴肌阵挛 可试用ATP辅酶A肌苷V.B族手术治疗:视丘毁损术康复训练物理治疗&辅助
21、行走器械遗传咨询 脊髓小脑性共济失调(SCA)现在学习的是第57页,共157页第三节 腓骨肌萎缩症Charcot-Marie-Tooth Disease现在学习的是第58页,共157页E 根据基因定位+CMT1型分1A,1B,1C三个亚型+CMT2型分2A,2B,2C,2D,2E五个亚型 (CMT1A型最常见)一组临床表型相同的遗传异质性疾病CharcotMarie&Tooth(1886)首先报道遗传性周围神经病最常见类型,发病率1/2 500E 根据神经传导速度(NCV)分为+脱髓鞘(CMT1)型(NCV38cm/s)+神经元(CMT2)型(NCV正常)概念现在学习的是第59页,共157页C
22、MT1型CMT2型-常染色体显性遗传可有散发病例 CMT1A 致病基因:17p11.2-12,编码周围神经髓鞘蛋白 22(PMP22)PMP22基因重复突变过度表达PMP22蛋白 增加 PMP22基因点突变异常PMP22蛋白致病病因&发病机制现在学习的是第60页,共157页 CMT2型 CMT2A基因-1p35-36 CMT2B-3q13-22 CMT2C-5q CMT2D-7p14 CMT2E-8p21CMT也有X-连锁显性(CMTX)&常染色体隐性(CMT4)病因&发病机制CMT1型CMT2型-常染色体显性遗传可有散发病例现在学习的是第61页,共157页n CMT 1型 神经纤维对称性节段
23、性脱髓鞘,部分髓鞘再生,Schwann细胞增生“洋葱头”样结构运动感觉 NCV周围神经轴索&髓鞘受累,远端重于近端病理现在学习的是第62页,共157页nCMT 2型轴突变性不损伤感觉神经元MCV,SCV改变不明显肌肉簇状萎缩 病理现在学习的是第63页,共157页 病程缓慢,病情长期稳定 部分病人虽有基因突变 但不出现肌无力肌萎缩 仅有弓形足NCV,甚至 无临床症状 1.CMT 1(脱髓鞘)型 10岁以内发病慢性进展性病程n 周围神经对称进行性变性足&下肢远端肌无力 肌萎缩n 数字X线(CX)检查:内翻马蹄足&爪形足畸形n 数月数年波及手肌前臂肌,伴不伴感觉缺失n 常伴脊柱侧弯垂足跨阈步态临床表
24、现现在学习的是第64页,共157页 深浅感觉减退,手套袜子样分布 自主神经功能障碍&营养障碍 半数病例可触及神经变粗 脑神经通常不受累 检查n 小腿&大腿下1/3肌萎缩n 形似“鹤腿”倒立香槟酒瓶n 手肌萎缩爪形手n 腱反射减低消失临床表现现在学习的是第65页,共157页 CSF-Pr正常轻度增高 运动NCV 38m/s以下(正常50m/s)肌活检-神经源性肌萎缩 神经活检-周围神经脱髓鞘&Schwann细胞增生“洋葱头”样结构 临床表现现在学习的是第66页,共157页n 症状&部位类似CMT 1型 程度较轻临床表现2.CMT 2(轴索)型 发病晚 成年始出现肌萎缩 运动NCV正常 CSF-P
25、r正常轻度增高 神经活检-轴突变性现在学习的是第67页,共157页1.诊断 q 常有家族史q 儿童&青春期缓慢进展的对称性双下肢肌无力,“鹤腿”垂足弓形足&脊柱侧弯q 腱反射减弱&消失q 伴感觉障碍q 运动NCVn 神经活检 脱髓鞘&Schwann细胞增生 检测PMP22基因重复诊断&鉴别诊断现在学习的是第68页,共157页 CMT1型 约12岁发病 MCV显著 基因诊断17号染色体短臂(17p11.2-12)1.5Mb长片段 (包含PMP22基因重复)或PMP22基因点突变(1A)CMT2型 约25岁发病 MCV正常 1号染色体短臂(1p35-36)基因突变(2A)1.诊断 诊断&鉴别诊断现
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