第45章抗结核病药及抗麻风病药.ppt

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1、第45章抗结核病药及抗麻风病药现在学习的是第1页，共42页内容提要 抗结核病药第一线抗结核病药 First-line Agents 第二线抗结核病药 Second-line Agents新一代抗结核病药抗结核药的应用原则抗麻风病药 氨苯砜 其他药物 现在学习的是第2页，共42页第一节 抗结核病药 First-line Agents 异烟肼 Isoniazid(INH)利福平Rifampicin 乙胺丁醇Ethambutol 链霉素 Streptomycin吡嗪酰胺 Pyrazinamide现在学习的是第3页，共42页 Second-line Agents对氨水杨酸、对氨水杨酸、对氨水杨酸、对氨

2、水杨酸、氨硫脲、氨硫脲、氨硫脲、氨硫脲、卡那霉素卡那霉素卡那霉素卡那霉素 、阿米卡星、阿米卡星、阿米卡星、阿米卡星乙硫异烟胺、乙硫异烟胺、乙硫异烟胺、乙硫异烟胺、卷曲霉素卷曲霉素卷曲霉素卷曲霉素 环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸(抑菌效力差抑菌效力差,毒性大毒性大,价贵价贵,供第一线耐药时供第一线耐药时用用)现在学习的是第4页，共42页新一代新一代利福喷汀，利福定，司帕沙星，新大环内酯利福喷汀，利福定，司帕沙星，新大环内酯类类在在耐多药的结核病耐多药的结核病的治疗中起重要的作用。的治疗中起重要的作用。现在学习的是第5页，共42页 异烟肼异烟肼 isoniazidisoniazid （雷米封（雷

3、米封 rimifon rimifon）1952 1952 年年 是抗是抗TBTB作用最强作用最强的首选药的首选药现在学习的是第6页，共42页 优优 点点杀菌力强，疗效好、毒性低，可口服杀菌力强，疗效好、毒性低，可口服1 1、给药途径广：、给药途径广：popo、imim、v v、腔内、腔内 2 2、穿透力强，体内分布均匀、穿透力强，体内分布均匀（1 1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TBTB菌菌 （2 2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨 组织组织 （3 3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3 3、单

4、独使用易产生耐药性，但无交叉耐药。、单独使用易产生耐药性，但无交叉耐药。现在学习的是第7页，共42页第一节 抗结核病药 异烟肼 结核杆菌高度选择性，对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的 杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药物。抗菌作用 作用强：作用强：MIC 0.025MIC 0.025m mg/L g/L 低浓度抑菌，高浓度杀菌低浓度抑菌，高浓度杀菌(10(10m mg/Lg/L）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）现在学习的是第8页，共42页第一节 抗结核病药 Mechanism and action1.1.通过抑制结核杆菌通过抑制结核杆菌DNADNA的合成的合成发

5、挥抗菌作用；发挥抗菌作用；2.2.通过抑制通过抑制分枝菌酸的生物合成分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前体物质，阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸长链脂肪酸的延伸,使结核杆菌使结核杆菌细胞壁合成细胞壁合成受阻而导致受阻而导致细菌死亡；细菌死亡；3.3.异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合酶结合，引起结核杆菌引起结核杆菌代谢紊乱代谢紊乱而死亡。而死亡。尚未阐明，目前几种观点：尚未阐明，目前几种观点：现在学习的是第9页，共42页pharmacokinetics吸收：口服及注射吸收：口服及注射快而完全，快而完全，F F为为90%90%，12 12 小时达

6、小时达峰值浓度峰值浓度 t t1/21/2 70min 70min（快代谢型）；（快代谢型）；t t1/2 1/2 23 23 小时（慢代谢型）小时（慢代谢型）分布：分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维腹膜腔、淋巴结，纤维化、干酪化化、干酪化病灶等病灶等 代谢：代谢：大部分在肝脏内乙酰化为无效的大部分在肝脏内乙酰化为无效的乙酰异烟肼乙酰异烟肼和异烟酸和异烟酸。肝乙酰化（快、慢型）肝乙酰化（快、慢型）排泄：排泄：原型和代谢产物由尿排泄原型和代谢产物由尿排泄现在学习的是第10页，共42页 快代谢型（黄种人占快代谢型（黄种人占50%50%

7、）：乙酰异烟肼）：乙酰异烟肼 易致肝损害易致肝损害异烟肼异烟肼 乙酰异烟肼乙酰异烟肼乙酰化乙酰化（肝）（肝）慢代谢型（黄种人占慢代谢型（黄种人占26%26%）：原型异烟肼）：原型异烟肼 易致神经系统毒性易致神经系统毒性现在学习的是第11页，共42页Clinical Uses各种类型的结核病的各种类型的结核病的首选药物首选药物。对早期轻症对早期轻症肺结核或预防用药：单独使用。肺结核或预防用药：单独使用。规范化治疗规范化治疗时必须联合使用其他抗结核病药，时必须联合使用其他抗结核病药，以防止或延缓耐药性的产生。以防止或延缓耐药性的产生。对粟粒性结核和结核性脑膜炎对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，

8、延应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。长疗程，必要时注射给药。现在学习的是第12页，共42页Adverse Reactions 1 1、神经系统、神经系统 （1 1）C.N.S C.N.S 一般剂量：一般剂量：周围神经炎周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等觉过敏、肌萎缩等 大剂量（大剂量（500mg/d500mg/d，或慢乙酰化型），或慢乙酰化型）可致精神失常：如可致精神失常：如兴奋兴奋、神经错乱、惊厥等，故癫、神经错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史慎用痫、精神病史慎用现在学习的是第13页，共42页 VitB6VitB6缺乏所致缺乏所致宜补充宜补充VitB6 Vi

9、tB6 异烟肼结构与异烟肼结构与B6B6相似相似B6B6排泄排泄 VitB6VitB6缺乏缺乏中枢中枢 -氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）中枢过度兴奋中枢过度兴奋。原原 因因现在学习的是第14页，共42页 2 2、肝毒性、肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时性转氨酶可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死、黄疸、肝小叶坏死 定期查肝功能，定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合与利福平、吡嗪酰胺合 用时尤应注意。用时尤应注意。现在学习的是第15页，共42页3.3.其他其他 可发生各种皮疹、发热、胃肠道反应、可发生各种皮疹、发热、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板

10、减少和溶血性贫血，用粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血，用药期间亦可能产生药期间亦可能产生脉管炎及关节炎脉管炎及关节炎综合征。综合征。现在学习的是第16页，共42页药物相互作用异烟肼为肝药酶抑制剂抑制剂，可使双香豆素类抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量。饮酒和与利福平合用均可增加对肝的毒性作用。与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。与肼屈嗪合用则毒性增加。现在学习的是第17页，共42页 利福平（利福平（rifampicinrifampicin）19651965为利福霉素的人工半合成品为利福霉素的人工半合成品 橙红色橙红色 广谱抗菌：静止期及繁殖期都有作用广谱抗菌

11、：静止期及繁殖期都有作用现在学习的是第18页，共42页抗抗 菌菌 作作 用用1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎脑膜炎 2、TB 3、麻风杆、麻风杆 G-杆菌：变形、大肠、流感杆菌：变形、大肠、流感 沙眼衣原体沙眼衣原体、支原体、支原体 某些某些病毒病毒抗菌谱（广）抗菌谱（广）强强敏敏感感现在学习的是第19页，共42页作用机制作用机制抑制抑制DNADNA依赖的依赖的RNARNA多聚酶多聚酶 阻碍阻碍mRNAmRNA合成合成抑菌、杀菌抑菌、杀菌现在学习的是第20页，共42页 耐药性耐药性易产生；不宜单用。易产生；不宜单用。可能是可能是RNARNA多聚酶多聚酶亚单位突变

12、亚单位突变，结合结合（基因突变）（基因突变）现在学习的是第21页，共42页药药 动动 学学 吸收：吸收：口服吸收好，口服吸收好，F F为为90-95%90-95%，维持，维持1212小时小时 餐后服餐后服 同时服同时服PAS PAS 分布：分布：同异烟肼，分布均匀同异烟肼，分布均匀 代谢：代谢：同异烟肼（乙酰化）同异烟肼（乙酰化）排泄：排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈泪液呈橘红色橘红色；不宜不宜主张晨顿服，与主张晨顿服，与PAS合合用应间隔用应间隔10小时小时现在学习的是第22页，共42页临临 床床 应应 用用1 1、结核、结核 适合于各型结

13、核，联合用药适合于各型结核，联合用药 （加其他第一线药）（加其他第一线药）2 2、麻风、麻风 作用快、强作用快、强 3 3、其他细菌感染、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感耐药金葡及其他细菌感染：如：染：如：重症胆道感染（胆汁浓度高）、重症胆道感染（胆汁浓度高）、细细菌性脑膜炎等菌性脑膜炎等4 4、沙眼，急性结膜炎，病毒性角膜炎、沙眼，急性结膜炎，病毒性角膜炎现在学习的是第23页，共42页不不 良良 反反 应应1 1、消化道刺激症状、消化道刺激症状 2 2、肝毒性：肝毒性：转氨酶转氨酶、肝肿大、黄疸、肝肿大、黄疸等定期复查肝功能等定期复查肝功能 3 3、“流感综合症流感综合症”：发热，寒战，头

14、痛，：发热，寒战，头痛，肌肉酸痛。肌肉酸痛。多见于大剂量间歇疗法多见于大剂量间歇疗法4 4、其他：、其他：皮疹、药热、嗜睡、共济失皮疹、药热、嗜睡、共济失调、精神紊乱，调、精神紊乱，致畸：早孕禁用致畸：早孕禁用 现在学习的是第24页，共42页 药物相互作用药物相互作用肝药酶强诱导剂肝药酶强诱导剂 自身诱导自身诱导 加速某些药物代谢：皮质激素、雌加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等尔、地高辛、巴比妥类等现在学习的是第25页，共42页1.1.抗菌作用抗菌作用 为一线抗结核药，细胞内、外为一线抗结核药，细胞内、外抗菌

15、，对耐药株有效，但对其他细菌无效抗菌，对耐药株有效，但对其他细菌无效 繁殖期结核杆菌作用较强繁殖期结核杆菌作用较强 2.2.机制：与机制：与MgMg2+2+络合络合抑制抑制RNARNA合成合成 乙胺丁醇乙胺丁醇(ethambutal)现在学习的是第26页，共42页 3.3.临床应用临床应用（1 1）单用可产生耐药性，需）单用可产生耐药性，需联合用药，特别适用于经链霉素和异烟联合用药，特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效者肼治疗无效者 需定期做眼科检查需定期做眼科检查 4.4.不良反应：不良反应：少见少见 （1 1）球后视神经炎（）球后视神经炎（2-62-6个月）：视力个月）：视力，红绿色盲，可逆

16、性，与剂量疗程有关。红绿色盲，可逆性，与剂量疗程有关。需加大剂量维生素需加大剂量维生素B B6 6治疗治疗（2 2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症血症现在学习的是第27页，共42页链霉素（链霉素（streptomycinstreptomycin）为治疗为治疗TBTB的第一个药物的第一个药物 特点：特点：1.1.对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）2 2、穿透力差：难进入细胞、穿透力差：难进入细胞 对纤维化、干酪化厚壁空洞对纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核骨结核 疗效差疗效差 结核性脑炎结核性脑炎 （重症肺结核几乎

17、不用）（重症肺结核几乎不用）3 3、易产生耐药性，必联合用药、易产生耐药性，必联合用药 4 4、毒性大，、毒性大，耳毒性，肌肉毒性耳毒性，肌肉毒性现在学习的是第28页，共42页 特点：特点：1 1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌）、抗结核作用中等（酸性环境杀菌）2 2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）可达高浓度）3 3、无交叉耐药，是联合用药的重要成分、无交叉耐药，是联合用药的重要成分 吡嗪酰胺吡嗪酰胺(PZA)现在学习的是第29页，共42页4 4、毒性较大、毒性较大 （1 1）肝损害：肝损害：转氨酶转氨酶、黄疸、黄疸（2 2）诱发痛风、关节

18、痛等（抑制尿酸排）诱发痛风、关节痛等（抑制尿酸排泄）泄）现改为低剂量、短疗程作现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治短疗程强化治疗疗现在学习的是第30页，共42页第一节 抗结核病药 第二线抗结核病药对氨基水杨酸钠 乙硫异烟胺 卷曲霉素 环丝氨酸 现在学习的是第31页，共42页 对氨基水杨酸对氨基水杨酸 （para-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acid，PASPAS）作用弱（为二线抗作用弱（为二线抗TBTB药）药）特点特点 毒性小毒性小 单用耐药慢（单用耐药慢（4 4月才产生）月才产生）作为联合化疗的辅助用药，作为联合化疗的辅助用药，不能与利福平合用

19、不能与利福平合用现在学习的是第32页，共42页第一节 抗结核病药 新一代抗结核病药新一代抗结核病药 利福定利福定 利福喷汀利福喷汀 司帕沙星司帕沙星 现在学习的是第33页，共42页 利福喷汀、利福定利福喷汀、利福定抗菌谱：同利福平。抗菌谱：同利福平。抗菌效力：比利福平强。抗菌效力：比利福平强。对革兰阳性阴性菌也有强大作用。对革兰阳性阴性菌也有强大作用。与利福平有交叉耐药性。与利福平有交叉耐药性。现在学习的是第34页，共42页抗结核药的用药原则抗结核药的用药原则 1.1.早期用药早期用药:(1)(1)早期主要是早期主要是渗出渗出反应反应,组织破坏少组织破坏少,可恢复性大可恢复性大；活动期细菌易被

20、杀灭活动期细菌易被杀灭(2)(2)病灶供血丰富病灶供血丰富,药物易透入药物易透入细胞细胞(3)(3)细菌生长繁殖旺盛细菌生长繁殖旺盛,代谢活跃代谢活跃,对对 药物敏感药物敏感晚期，病灶纤维化，干酪化或空洞形成，药物渗透差晚期，病灶纤维化，干酪化或空洞形成，药物渗透差现在学习的是第36页，共42页2.2.联合用药联合用药(1)(1)抗菌机制不同抗菌机制不同,互相补充互相补充,增强疗效增强疗效(2)(2)减少药量减少药量,减少毒性减少毒性(3)(3)防止和延迟抗药性发生防止和延迟抗药性发生原则原则:异烟肼异烟肼+1,2+1,2或或3 3种种 异异+利利(最好最好),),异异+链链,异异+PAS+P

21、AS 空洞型粟粒性结核空洞型粟粒性结核,结核性脑膜炎结核性脑膜炎,常三联或四常三联或四联联现在学习的是第37页，共42页 3.3.适量适量用药剂量适当用药剂量适当药量不足：难达有效浓度药量不足：难达有效浓度 诱发耐药诱发耐药药量过大：严重不良反应药量过大：严重不良反应现在学习的是第38页，共42页4.4.坚持全程规律用药坚持全程规律用药 药物对生长繁殖期细菌敏感药物对生长繁殖期细菌敏感,对静止期不敏感对静止期不敏感,而而结核杆菌可长期处于静止状态结核杆菌可长期处于静止状态,故需长期给药故需长期给药,使全部使全部细菌在生长期时受药物和机体抵抗力的抑制和消灭细菌在生长期时受药物和机体抵抗力的抑制和

22、消灭.主要是增高疗效主要是增高疗效,防止防止复发，过早停药，已被抑制的复发，过早停药，已被抑制的细菌再度繁殖，迁延。细菌再度繁殖，迁延。不过早停药是化疗成功的关键不过早停药是化疗成功的关键现在学习的是第39页，共42页分二期治疗分二期治疗:(1)(1)开始治疗阶段开始治疗阶段:(3-6(3-6月月)选用较强的药物选用较强的药物:不间断地不间断地 联合用药联合用药.目的目的:尽快控制症状尽快控制症状,空洞关闭、痰菌阴空洞关闭、痰菌阴性，性，稳定病变稳定病变现在学习的是第40页，共42页 (2)(2)巩固治疗阶段巩固治疗阶段:(1-1.5 (1-1.5年年)继续联合用药或单用异烟肼继续联合用药或单

23、用异烟肼 目的目的:巩固疗效巩固疗效,避免复发避免复发,防止恶化防止恶化.而空洞型而空洞型,干酪性肺炎干酪性肺炎,粟粒性结核粟粒性结核,结核性脑膜结核性脑膜炎炎,不应少于不应少于2-32-3年年现在学习的是第41页，共42页 短程疗法（短程疗法（6 6个月）个月）为强效疗法为强效疗法适于初治适于初治 1 1、一线药、一线药 三联或四联三联或四联 2 2个月个月 2 2、异烟肼、异烟肼 +利福平利福平 4 4个月（可间歇疗法）个月（可间歇疗法）优点：优点：1 1、疗效好，复发率低、疗效好，复发率低 2 2、患者顺应性好，康复早、患者顺应性好，康复早 3 3、毒性反应轻、毒性反应轻现在学习的是第42页，共42页