第六章胺类药物的分析课件.ppt

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1、第六章胺类药物的分析第1页，此课件共80页哦芳胺类药物芳胺类药物对氨基苯甲酸酯类对氨基苯甲酸酯类芳酰胺类芳酰胺类苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因对乙酰氨基酚、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因等第2页，此课件共80页哦常见的芳胺类药物对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构第3页，此课件共80页哦盐酸丁卡因盐酸丁卡因有无芳香第一胺？第4页，此课件共80页哦苯佐卡因苯佐卡因有无芳香第一胺？第5页，此课件共80页哦一一 性质性质（一）水解后具有水解后具有芳香第一胺特性芳香第一胺特性，（均具（均具有芳酰胺基），可用重氮化有芳酰胺基），可用重氮化偶合反应鉴别或偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法

2、测定含量，可与芳醛发生缩合亚硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色，弱碱性反应，易氧化变色，弱碱性。（二）（二）酯键或酰胺键酯键或酰胺键易水解易水解 尤其是药物受光、热或碱性条件的影响，更易促尤其是药物受光、热或碱性条件的影响，更易促进其水解进其水解第6页，此课件共80页哦 （三）具脂烃胺侧链（三）具脂烃胺侧链，弱碱性弱碱性，可与，可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量法测定含量。或非水碱量法测定含量。（四）游离碱易溶于有机溶剂，其盐可溶（四）游离碱易溶于有机溶剂，其盐可溶于水。于水。第7页，此课件共80页哦芳芳酰胺类药物的基本结构酰

3、胺类药物的基本结构第8页，此课件共80页哦非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚（扑热息痛）有无芳香第一胺？水解之后呢？第9页，此课件共80页哦醋氨苯砜醋氨苯砜第10页，此课件共80页哦盐酸利多卡因盐酸利多卡因有无酚羟基?有无芳香第一胺？第11页，此课件共80页哦盐酸布比卡因盐酸布比卡因第12页，此课件共80页哦性质性质1.水解后显芳香第一胺特性水解后显芳香第一胺特性：芳酰氨基利多卡因和布比卡因在酰胺基邻位存在两个甲基，受空间位阻的影响，较难水解，因此其水溶液较稳定。2.水解产物易酯化：水解产物易酯化：对乙酰氨基酚和醋氨苯酯，水解后生成醋酸

4、，可在酸性介质中与乙醇反应，生成醋酸乙酯。第13页，此课件共80页哦3.酚羟基的特性：酚羟基的特性：对乙酰氨基酚具有酚羟基4.4.弱碱性：弱碱性：利多卡因和布比卡因叔胺氮原子 对乙酰氨基酚和醋酸苯砜不具此侧链5.与重金属离子发生沉淀反应：与重金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因第14页，此课件共80页哦二、鉴别试验（一）重氮化偶合反应芳香第一胺类鉴别反应第15页，此课件共80页哦直接：盐酸普鲁卡因、对氨基水杨酸钠、苯佐卡因苯佐卡因第16页，此课件共80页哦盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 ChP（2000）鉴别鉴别 （1）本品显芳香第一胺类的鉴别反）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录应（附录）取供

5、试品约取供试品约50mg，加稀盐酸，加稀盐酸1m1，必，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。第17页，此课件共80页哦间接：对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯第18页，此课件共80页哦对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 ChP（2000）鉴别鉴别 （2）取本品约）取本品约0.1g，加稀盐酸，加稀盐酸5m1，置水浴中加热，置水浴中加热40分钟，放冷；取分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液，滴加亚硝酸钠

6、试液5滴，摇匀，用滴，摇匀，用水水3ml稀释后，加碱性稀释后，加碱性-萘酚试液萘酚试液2m1，振摇，即显红色。振摇，即显红色。第19页，此课件共80页哦此反应是重氮化偶合反应吗？盐酸丁卡因盐酸丁卡因（N-亚硝基化合物）第20页，此课件共80页哦（二）水解产物的反应1.盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 ChP（2000）鉴别鉴别 （2）取本品约）取本品约0.1g，加水，加水2ml溶解后，溶解后，加加10氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；气，能使湿润的红色石蕊试纸变为

7、蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。即析出白色沉淀。第21页，此课件共80页哦盐酸普鲁卡因NaOH普鲁卡因白色沉淀油状物（普鲁卡因）2-二乙氨基乙醇对氨基苯甲酸钠使湿润的红色石蕊试纸变蓝+HCl对氨基苯甲酸（白色）第22页，此课件共80页哦（三）三氯化铁反应对乙酰氨基酚+FeCl3蓝紫色第23页，此课件共80页哦（四四）与重金属离子反应）与重金属离子反应 1.与铜和钴离子反应与铜和钴离子反应 第24页，此课件共80页哦2与汞离子的反应与汞离子的反应 第25页，此课件共80页哦（五）制备衍生物测熔点（五）制备衍生物测熔点1三硝基苯酚衍生物

8、三硝基苯酚衍生物 盐酸利多卡因盐酸利多卡因 ChP（2000）鉴别鉴别 取本品取本品0.2g，加水，加水20ml溶解。溶解。（1）取取溶溶液液10ml，加加三三硝硝基基苯苯酚酚试试液液10ml，即即生生成成沉沉淀淀；滤滤过过，沉沉淀淀用用水水洗洗涤涤后后，干干燥燥，依依法法测测定定（附附录录C），熔熔点点为为228232，熔熔融融时时同同时时分分解。解。盐酸布比卡因盐酸布比卡因 ChP（2000）第26页，此课件共80页哦2.硫氰酸盐衍生物硫氰酸盐衍生物 盐酸丁卡因盐酸丁卡因 ChP（2000）鉴鉴别别 （1）取取本本品品约约0.1g，加加5%醋醋酸酸钠钠溶溶液液10ml溶溶解解后后，加加25

9、%硫硫氰氰酸酸铵铵溶溶液液1ml，即即析析出出白白色色结结晶晶；滤滤过过，结结晶晶用用水水洗洗涤涤，在在80干干燥，依法测定（附录燥，依法测定（附录C），熔点约为），熔点约为131。第27页，此课件共80页哦（六）氯化物的鉴别反应（六）氯化物的鉴别反应盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸利多卡盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸利多卡因的水溶液。因的水溶液。供试品供试品+稀硝酸稀硝酸+Ag+白色凝乳状白色凝乳状+氨试液氨试液 溶解溶解+稀硝酸稀硝酸 沉淀沉淀第28页，此课件共80页哦 盐酸布比卡因盐酸布比卡因 ChP（2000）鉴鉴别别 （2）取取本本品品，精精密密称称定定，按按干干燥燥品品计计算算，加加

10、0.01mol/L盐盐酸酸溶溶液液制制成成每每1ml中中含含0.40mg的的溶溶液液，照照分分光光光光度度法法（附附录录A）测测定定，在在263nm与与271nm的的波波长长处处有有最最大大吸吸收收；其吸收度分别为其吸收度分别为0.530.58与与0.430.48。（七）（七）UV 第29页，此课件共80页哦（八）（八）IR 盐酸布比卡因盐酸布比卡因 ChP（2000）鉴鉴别别 （3）本本品品的的红红外外光光吸吸收收图图谱谱与与对对照照的图谱（光谱集的图谱（光谱集324图）一致。图）一致。第30页，此课件共80页哦1.盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查检查方法TLC杂质对照品法杂质来源水解

11、产生三、杂质检查三、杂质检查第31页，此课件共80页哦盐酸普鲁卡因对氨基苯甲酸+2-二乙氨基乙醇水解对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 苯胺苯胺 醌类化合物醌类化合物 （黄色）（黄色）-CO2O已黄的注射液不仅疗效下降，且毒性增加已黄的注射液不仅疗效下降，且毒性增加中国药典中国药典2005年版规定，年版规定，TLC法检查对氨基苯甲酸法检查对氨基苯甲酸第32页，此课件共80页哦 精密量取本品，加乙醇稀释使成为每精密量取本品，加乙醇稀释使成为每1ml中含盐中含盐酸普鲁卡因酸普鲁卡因2.5mg的溶液，作为供试品溶液。取对氨的溶液，作为供试品溶液。取对氨基苯甲酸对照品，加乙醇制成每基苯甲酸对照品，加乙醇制成每1

12、ml中含中含30 g的溶液，的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各作为对照品溶液。取上述两种溶液各10 l，分别，分别点于含有羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶点于含有羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，薄层板上，用苯用苯-冰醋酸冰醋酸-丙酮丙酮-甲醇（甲醇（14 1 1 4）为展开剂，）为展开剂，展开后，取出晾干，用对二甲氨基苯甲醛溶液（展开后，取出晾干，用对二甲氨基苯甲醛溶液（2对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml，加冰醋酸，加冰醋酸5ml制成）喷雾显色。供试品溶液如显与对照品溶液相应制成）喷雾显色。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液主斑点比

13、较，不得的杂质斑点，其颜色与对照品溶液主斑点比较，不得更深。更深。第33页，此课件共80页哦（二）对乙酰氨基酚1.有关物质杂质来源中间体、副产物及分解产物对氯乙酰苯胺对氯乙酰苯胺 杂质对照品法杂质对照品法检查方法TLC其他杂质其他杂质 参比杂质对照品法参比杂质对照品法第34页，此课件共80页哦2.对氨基酚杂质来源中间体、水解产物反应原理3.乙醇溶液的澄清度与颜色乙醇溶液的澄清度与颜色第35页，此课件共80页哦（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法 1.原理原理 具芳伯氨基的药物具芳伯氨基的药物四、含量测定四、含量测定第36页，此课件共80页哦具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨

14、基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。第37页，此课件共80页哦水解水解还原还原第38页，此课件共80页哦2.主要测定条件主要测定条件（1）反反应应速速度度 加加入入适适量量KBr加加速速反反应应 KBr为催化剂为催化剂NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2O 在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：第39页，此课件共80页哦第40页，此课件共80页哦（1）K1（2）K2 K1 300 K2 加加入入KBr，可可增增大大被被测测溶溶液液中中NO+的的浓浓度，所以能度，所以

15、能加快重氮化反应速度加快重氮化反应速度第41页，此课件共80页哦（2）酸的种类及其浓度酸的种类及其浓度在不同酸中重氮化反应的速度为：在不同酸中重氮化反应的速度为：HBrHCl H2SO4 HNO3价格高价格高第42页，此课件共80页哦盐酸盐酸 1:2.56；加入盐酸：加入盐酸：重氮化反应速度加快；重氮化反应速度加快；重氮盐在酸性溶液中稳定；重氮盐在酸性溶液中稳定；防防止止生生成成偶偶氮氮氨氨基基化化合合物物，而而影影响响测测定结果定结果第43页，此课件共80页哦第44页，此课件共80页哦（3）室温条件下滴定室温条件下滴定 1030（4）滴定速度滴定速度：先快后慢：先快后慢 滴定管尖端插入液面下

16、滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定慢速滴定 第45页，此课件共80页哦（2）外指示剂法）外指示剂法 3.指示终点的方法指示终点的方法（1）永停滴定法）永停滴定法 线线路路中中有有电电流流通通过过，电电流流计计指指针针突突然然偏偏转转，并并不不再回零，即为滴定终点。再回零，即为滴定终点。常用碘化钾常用碘化钾-淀粉指示剂（显蓝色）淀粉指示剂（显蓝色）第46页，此课件共80页哦4.测定方法测定方法 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 ChP（2000）取本品约取本品约0.6g，精密称定，照永停滴，精密称定，照永停滴定法（附录定法（

17、附录A），在），在1525，用亚，用亚硝酸钠滴定液（硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于）相当于27.28mg的的C13H20N2O2HCl第47页，此课件共80页哦（三）紫外分光光度法（三）紫外分光光度法对乙酰氨基酚在对乙酰氨基酚在0.4氢氧化钠溶液中，氢氧化钠溶液中，于于257nm波长处有最大吸收，其紫外吸收光波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测定。定。（二）非水溶液滴定法（二）非水溶液滴定法 脂肪烃胺侧链，具弱碱性脂肪烃胺侧链，具弱碱性 第48页，

18、此课件共80页哦对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 ChP（2000）取取本本品品约约40mg，精精密密称称定定，置置25ml量量瓶瓶中中，加加0.4氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液50ml溶溶解解后后，加加水水至至刻刻度度，摇摇匀匀，精精密密量量取取5m1，置置100ml量量瓶瓶中中，加加0.4氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液10m1，加加水水至至刻刻度度，摇摇匀匀，在在257nm的的波波长长处处测测定定吸吸收收度度，按按C8H9NO2的吸收系数的吸收系数 为为715 计算，即得。计算，即得。第49页，此课件共80页哦原料药原料药吸收系数法吸收系数法USP（24）对照法对照法 第50页，此课件共80页哦亚硝酸钠滴定法

19、中，加KBr的作用是（B）A.添加BrB.生成NO+BrC生成HBrD.生成Br2E.抑制反应进行第51页，此课件共80页哦中国药典（1990年版）所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（B）A.电位法B.永停法C.外指示剂法D.内指示剂法E.自身指示剂法第52页，此课件共80页哦亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（BCDE）A.自身指示剂法B.内指示剂法C.永停法D.外指示剂法E.电位法第53页，此课件共80页哦以下那种药物中应检查对氨基苯甲酸（E）A.盐酸普鲁卡因B.盐酸普鲁卡因胺C.注射用盐酸普鲁卡因D.盐酸普鲁卡因胺片E.盐酸普鲁卡因注射液第54页，此课件共80页哦例3.盐酸普

20、鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（ABCDE）A.强酸B.加入适量溴化钾C.室温（1030）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示终点第55页，此课件共80页哦第二节第二节 苯乙胺类药物的分析苯乙胺类药物的分析第56页，此课件共80页哦苯乙胺类药物的基本结构苯乙胺类药物的基本结构*第57页，此课件共80页哦常见的苯乙胺类药物常见的苯乙胺类药物第58页，此课件共80页哦第59页，此课件共80页哦第60页，此课件共80页哦第61页，此课件共80页哦盐酸克仑特罗盐酸克仑特罗第62页，此课件共80页哦硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇第63页，此课件共80页哦一、结构与性质一、结构与性质1.脂

21、烃胺基侧链，显脂烃胺基侧链，显弱碱性弱碱性 2.酚酚羟羟基基特特性性，易易氧氧化化变变色色，可可发发生三氯化铁反应生三氯化铁反应 3.具手性碳原子，具具手性碳原子，具旋光性旋光性第64页，此课件共80页哦4.溶溶解解性性 游游离离碱碱难难溶溶于于水水，易易溶溶于于有有机溶剂，其盐可溶于水机溶剂，其盐可溶于水 5.UV 6.IR 7.取取代代基基：具具芳芳伯伯氨氨基基的的盐盐酸酸克克仑仑特特罗罗可可用用重重氮氮化化偶偶合合反反应应鉴鉴别别、亚亚硝硝酸酸钠滴定法测定含量。钠滴定法测定含量。第65页，此课件共80页哦二、鉴别试验二、鉴别试验1.三氯化铁反应三氯化铁反应2.与甲醛与甲醛硫酸反应硫酸反应

22、3.氧化反应氧化反应4.UV与与IR 第66页，此课件共80页哦5.与与亚亚硝硝基基铁铁氰氰化化钠钠反反应应（Rimini反反应应）脂肪族伯胺的专属反应脂肪族伯胺的专属反应第67页，此课件共80页哦三、杂质检查杂质来源杂质来源 原料残存原料残存 检查方法检查方法 紫外紫外-可见分光光度法可见分光光度法（一）酮体酮体第68页，此课件共80页哦 检检查查原原理理 利利用用酮酮体体在在310nm波波长长处处有有最最大大吸吸收收，而而药药物物本本身身在在此此波波长长处处几几乎乎没没有有吸吸收收，规规定定一一定定浓浓度度溶溶液液在在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。波长处的吸收度限制酮体的量。第69

23、页，此课件共80页哦（二）有关物质检查（二）有关物质检查 盐盐酸酸去去氧氧肾肾上上腺腺素素、硫硫酸酸沙沙丁丁胺胺醇醇等药物等药物 检查方法：检查方法：TLC中高低浓度对比法中高低浓度对比法 配制两种浓度对照溶液配制两种浓度对照溶液第70页，此课件共80页哦四、含量测定四、含量测定（一）非水溶液滴定法（一）非水溶液滴定法 原料药原料药脂烃胺基侧链，显弱碱性脂烃胺基侧链，显弱碱性 利用本类药物分子结构中的芳香第一利用本类药物分子结构中的芳香第一胺或側链烃胺基的弱碱性，以冰醋酸位溶胺或側链烃胺基的弱碱性，以冰醋酸位溶剂，加剂，加醋酸汞试液以消除氢卤酸的干扰醋酸汞试液以消除氢卤酸的干扰，并，并用结晶紫

24、指示液指示终点用结晶紫指示液指示终点。第71页，此课件共80页哦（二）溴量法（二）溴量法 盐酸去氧肾上腺素及其注射液、重酒石酸间羟胺盐酸去氧肾上腺素及其注射液、重酒石酸间羟胺 反应摩尔比为反应摩尔比为1 6 分子结构中均有分子结构中均有苯酚结构苯酚结构，在酸性溶液中酚羟基，在酸性溶液中酚羟基的邻、对位活泼氢能与过量的溴定量地发生溴代反应，的邻、对位活泼氢能与过量的溴定量地发生溴代反应，再以碘量法测定剩余的溴，根据消耗的硫代硫酸钠滴再以碘量法测定剩余的溴，根据消耗的硫代硫酸钠滴定液的量，即可计算出供试品的含量。定液的量，即可计算出供试品的含量。第72页，此课件共80页哦Br2+2KIKBr+I2

25、I2+Na2S2O3 NaI+Na2S4O6(剩余）第73页，此课件共80页哦（三三）HPLC法法 重酒石酸去甲肾上腺素注射液重酒石酸去甲肾上腺素注射液 第74页，此课件共80页哦例1.能和重酒石酸去甲肾上腺素发生颜色反应的试液为（D）A.浓硫酸B.甲醛试液C.氨试液D.甲醛硫酸试液E.茚三酮试液第75页，此课件共80页哦例2.盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（E）A.有关物质B.二苯酮C.盐酸D.醛E.酮体第76页，此课件共80页哦第三节第三节 丙胺类药物的分析丙胺类药物的分析第77页，此课件共80页哦丙胺类的基本结构丙胺类的基本结构CHCH2CH2NCH3CH3R1R2第78页，此课件共80页哦马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏顺丁烯二酸顺丁烯二酸第79页，此课件共80页哦（一）性质（一）性质马来酸氯苯那敏的水溶液显酸性马来酸氯苯那敏的水溶液显酸性（二）鉴别实验（二）鉴别实验1.顺丁烯二酸的还原反应顺丁烯二酸的还原反应 能使高锰酸钾还原，红色消失2.枸橼酸枸橼酸-醋酐试验醋酐试验 （叔胺特有的显色反应）（叔胺特有的显色反应）取本品约10mg，加枸橼酸醋酐试液1ml，置水浴上加热，即显红紫色。3.紫外特征吸收和红外吸收光谱紫外特征吸收和红外吸收光谱第80页，此课件共80页哦