第五章药物制剂的稳定性课件.ppt

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1、第五章药物制剂的稳定性第1页，此课件共87页哦本章要求本章要求1.1.掌握掌握 制剂稳定性化学动力学公式及计算制剂稳定性化学动力学公式及计算2.2.掌握掌握 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法 3.3.掌握掌握影响制剂降解因素及稳定化方法影响制剂降解因素及稳定化方法4.4.熟悉熟悉 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目5.5.熟悉熟悉 经典恒温法经典恒温法第2页，此课件共87页哦第一节第一节概述概述第二节第二节药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础第三节第三节制剂中药物的化学稳定性制剂中药物的化学稳定性第四节第四节药物及制剂的物理稳定性药物及制剂的物理稳定性第五节第五节药物与药

2、物制剂稳定性的试验方法药物与药物制剂稳定性的试验方法第六节第六节固体药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性本章内容本章内容第3页，此课件共87页哦5.1 5.1 概述概述l（1 1）化学稳定性）化学稳定性l（2 2）物理稳定性）物理稳定性l（3 3）生物学稳定性）生物学稳定性l（4 4）药效学稳定性）药效学稳定性l（5 5）毒理学稳定性）毒理学稳定性第4页，此课件共87页哦一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失 保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定性资保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定

3、性资料料 合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益品疗效与安全，提高经济效益第5页，此课件共87页哦二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制剂稳定性的任务探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施化措施研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。性依据。筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。效的药物制剂。第

4、6页，此课件共87页哦第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础反应级数反应级数多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级处多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级处理理（一）零级反应（一）零级反应C=C0 k0t-d C/d t=k01952年应用于药物稳定性考察年应用于药物稳定性考察第7页，此课件共87页哦1 1.反应级数反应级数（二）一级反应（二）一级反应-d C/d t=k ClgC=-kt/2.303+lgC0t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k（三）二级反应（三）二级反应第8页，此课件共87页哦化学动力学基本概念化学动力学基本概念半衰期半衰期(t(t

5、1/2 1/2）、有效期、有效期（t t0.90.9）半衰期半衰期是指药物是指药物分解分解一半一半时所需时所需时间时间有效期有效期是指制剂中的是指制剂中的药物药物分解分解1010所需所需时间时间第9页，此课件共87页哦获得预期结果的办法：获得预期结果的办法：精心设计实验精心设计实验对实验数据进行正确的处理对实验数据进行正确的处理化学动力学参数（如反应级数化学动力学参数（如反应级数n n、k k 、E E、t t1/21/2）的计算，有）的计算，有图解法和统计学图解法和统计学方法，后一种方法，后一种方法比较准确、合理。方法比较准确、合理。第10页，此课件共87页哦第三节第三节 制剂中药物的化学稳

6、定性制剂中药物的化学稳定性降解反应降解反应水解水解氧化氧化其他其他异构化异构化聚聚 合合脱脱 羧羧主要途径主要途径第11页，此课件共87页哦一一.水解水解1.1.酯类药物的水解酯类药物的水解盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠林钠 p68第12页，此课件共87页哦2.2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解（1 1）氯霉素）氯霉素水溶液在水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。青霉素、氯霉

7、素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物也能被水解。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物也能被水解。第13页，此课件共87页哦（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类青霉素类药物分子中存在青霉素类药物分子中存在 -内酰胺环，在内酰胺环，在H H+或或OHOH-影响下，易裂环失效。影响下，易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为为-氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物头孢菌素类药物-内酰胺环，易水解内酰胺环，易水解如头孢唑

8、啉在酸与碱中都易水解失效如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效第14页，此课件共87页哦（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类青霉素青霉素 -内酰胺环内酰胺环 在在H H+或或OHOH-影响下，易开环失效。影响下，易开环失效。氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为-氨氨苄青霉酰胺酸。苄青霉酰胺酸。NH2第15页，此课件共87页哦头孢菌素类药物头孢菌素类药物-内酰胺环内酰胺环头孢唑啉钠头孢唑啉钠第16页，此课件共87页哦头孢菌素类药物头孢菌素类药物-内酰胺环内酰胺环头孢唑啉钠头孢唑啉钠第17页，此课件共87页哦二二.氧化氧化药物的氧化过程与化学结构有关药

9、物的氧化过程与化学结构有关酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物药物等易等易被氧化被氧化药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。第18页，此课件共87页哦1.1.酚类药物酚类药物第19页，此课件共87页哦维生素维生素C（抗坏血酸）抗坏血酸）2.2.烯醇类烯醇类去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸第20页，此课件共87页哦维生素维生素C的氧化的氧化第21页，此课件共87页哦维维C的氧化的氧化第22页，此课件共87页哦5.5.其他类药物其他类

10、药物l芳胺类芳胺类l吡唑酮类吡唑酮类磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠安安乃乃近近氨氨基基比比林林第23页，此课件共87页哦盐盐酸酸异异丙丙嗪嗪噻嗪类噻嗪类盐盐酸酸氯氯丙丙嗪嗪冬眠灵冬眠灵23第24页，此课件共87页哦第25页，此课件共87页哦三三.其他反应其他反应1.1.异构化（光学异构、几何异构）异构化（光学异构、几何异构）光学异构光学异构 (optical isomerization)(optical isomerization)：可：可分为外消旋化作用分为外消旋化作用(racemization)(racemization)和差向异和差向异构构(epimerization)(epimerization

11、)左旋肾上腺素水溶液在左旋肾上腺素水溶液在pH 4pH 4左右产生外消旋左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有化作用，外消旋以后，只有50%50%的活性。应选的活性。应选择适宜的择适宜的pHpH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。左旋莨菪碱也可能外消旋化。第26页，此课件共87页哦制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径水解水解酯类、酰胺类、糖苷类酯类、酰胺类、糖苷类氧化氧化酚类、烯醇类、芳胺类、其酚类、烯醇类、芳胺类、其他类药物他类药物其他其他异构化、聚合、脱羧、脱水，异构化、聚合、脱羧、脱水，与其它药物或辅料作用与其它药物或辅料作用第27页，此课件共87页哦影响制剂中药物降解的因素影响制剂

12、中药物降解的因素1.pH值值2.酸碱催化酸碱催化3.溶剂溶剂4.离子强度离子强度5.表面活性剂表面活性剂6.基质或赋形剂基质或赋形剂一、处方因素一、处方因素第28页，此课件共87页哦1.pH对药物氧化的影响对药物氧化的影响pH值的调节值的调节兼顾稳定性兼顾稳定性溶解度溶解度药效药效尽量用药物同尽量用药物同离子的酸离子的酸/碱碱第29页，此课件共87页哦2.广义酸碱催化广义酸碱催化有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化义酸碱催化(General acid-base catalysis)(General acid-base catalysis

13、)缓冲体系中较常见广义酸缓冲体系中较常见广义酸碱催化碱催化考察方法考察方法:增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变解决方法解决方法:尽量使用低浓度缓冲体系尽量使用低浓度缓冲体系第30页，此课件共87页哦3.溶剂的影响溶剂的影响lgk=lgk-kZAZB/e e说明非水溶剂对易水解药物的说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用稳定化作用。速度常数速度常数介电常数；介电常数；溶剂溶剂=时时的速度常数的速度常数离子或药物所带电荷离子或药物所带电荷药物离子与攻击离子药物离子与攻击离子电荷相同电荷相同，lgklgk对对1/1/作图作图,直线斜直线斜率将？在处方中采用率将？在处方中采用

14、低的溶剂将低的溶剂将?药物离子与进攻离子药物离子与进攻离子电荷相反电荷相反，采取，采取 低的溶剂低的溶剂?第31页，此课件共87页哦4.离子强度的影响离子强度的影响Lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-lgk0k降解速度常数；降解速度常数；k0溶液无限稀溶液无限稀(=0)以以lgk对对1/2作图得一直线，作图得一直线，其斜率为其斜率为1.02ZAZB，外推到，外推到=0可求得可求得ko。相同相同电荷电荷,，k k 相反相反电荷电荷,，k k 第32页，此课件共87页哦5.表面活性剂的影响表面活性剂的影响u易水解药物易水解药物，加入表面活性剂可使稳定，加入表面活性剂可使稳定性性。如苯佐卡因如

15、苯佐卡因易受碱催化水解，易受碱催化水解，5%SDS5%SDS溶液中，溶液中，3030 时时t t1/21/2增加到增加到1150min1150min（不加时则为（不加时则为64min64min）u但表面活性剂有时使某些药物但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而分解速度反而加快加快，如，如吐温吐温8080可使可使V VD D稳定性下降。稳定性下降。第33页，此课件共87页哦6.处方中基质或赋形剂的影响处方中基质或赋形剂的影响l聚氧乙二醇聚氧乙二醇能促进能促进氢化可的松氢化可的松分解，有效期分解，有效期6 6个月个月l聚氧乙二醇聚氧乙二醇可使可使乙酰水杨酸乙酰水杨酸分解分解l硬酯酸钙、镁硬酯酸钙、

16、镁可能与可能与乙酰水杨酸反应乙酰水杨酸反应形成相形成相应盐，提高了系统的应盐，提高了系统的pHpH，使乙酰水杨酸溶解，使乙酰水杨酸溶解度增加，度增加，分解速度加快分解速度加快。第34页，此课件共87页哦润滑剂润滑剂pH每小时产生的水杨每小时产生的水杨酸酸mg数数硬脂酸硬脂酸滑石粉滑石粉硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸镁硬脂酸镁2.622.715.754.140.1330.1330.9861.31430 30 时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响第35页，此课件共87页哦影响药物制剂稳定性的处方因素影响药物制剂稳定性的处方因素表面活性剂表面活性剂离子强度（离子强度（）溶剂溶

17、剂广义酸碱催化广义酸碱催化pH（一）（一）处方因处方因素素处方中的辅料处方中的辅料lgklgk0ZA ZB 0ZA ZB 0ZA ZB 0第36页，此课件共87页哦二、外界因素对药物制剂稳定性的影响二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法及解决方法外界因素外界因素温度温度光线光线空气（氧）空气（氧）金属离子金属离子湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径（如水各种降解途径（如水解、氧化等）解、氧化等）易氧化物易氧化物固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产品第37页，此课件共87页哦（1）温度的影响）温度的影响Vant HoffVant Hoff规则，规则，温度每升高温度每升高1

18、010 ，反应速度约增加，反应速度约增加2 24 4倍。倍。温度对于反应速度温度对于反应速度常数的影响，常数的影响，Arrhenius方程方程第38页，此课件共87页哦2 2.温度对反应速率的影响与药物稳定性预测温度对反应速率的影响与药物稳定性预测（熟练掌握：根据（熟练掌握：根据ArrheniusArrhenius方程计算活化能方程计算活化能E E）lnA(熟练掌握，熟练掌握，p73)第39页，此课件共87页哦具体实验方法具体实验方法设计好实设计好实验温度与验温度与取样时间取样时间样品放入样品放入不同温度不同温度恒温水浴恒温水浴定时取样定时取样测浓度或测浓度或含量含量求各求各T T下下不同不同

19、t t时时药物浓度药物浓度C C对对t t作图作图得反应级得反应级数数由斜率求由斜率求各温度速各温度速度常数度常数求出活化求出活化能能E E第40页，此课件共87页哦例例题题：某某药药物物制制剂剂，在在4040、5050、6060、7070四四个个温温度度下下进进行行加加速速实实验验，测测得得各各个个时时间间的的浓浓度度，确确定定为为一一级级反反应应，用用线线性性回回归归法法求出各温度的速度常数，结果见下表求出各温度的速度常数，结果见下表.将上述数据（将上述数据（lgk对对1/T）进行一元线性回归，）进行一元线性回归，得回归方程：得回归方程：lgk=-4765.98/T+10.64求：求：25

20、时的时的k值和值和t0.9由由Arrhenius方程计算活化能方程计算活化能E(熟练掌握，熟练掌握，p73)第41页，此课件共87页哦t/1/T103k105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.248第42页，此课件共87页哦将将上上述述数数据据（lgk对对1/T）进进行行一一元元线线性性回回归归，得得回回归归方方程：程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求求25时的时的kl

21、gk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9=年年lgk=-(E/2.303RT)+lgA第43页，此课件共87页哦（1）温度的影响）温度的影响解决方法解决方法 有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。灭菌温度，缩短灭菌时间。对热特别敏感的药物，对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制如某些抗生素、生物制品品，设计合适的剂型，设计合适的剂型 生产中采取特殊的工艺，生产中采取特殊的工艺，如如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。第44页，此课件共87页哦

22、（2 2）光线的影响）光线的影响光是辐射能光是辐射能,可催化某些药物分子降解可催化某些药物分子降解,其速度与系统其速度与系统温度无关。易被光降解的物质叫温度无关。易被光降解的物质叫光敏感物质。光敏感物质。硝硝普普钠钠：强强效效速速效效降降压压药药，2%2%水水溶溶液液用用100 100 或或115 115 灭灭菌菌20 20 minmin，稳稳定定，对对光光极极为为敏敏感感，阳阳光光下下照照射射10 10 min分分解解15.5%15.5%，颜颜色色开开始始变变化化，同同时时pHpH，室内光线条件下，本品半衰期为室内光线条件下，本品半衰期为4 h4 h。有人认为是由于硝普钠水溶液经光照后，先生

23、成激发态的硝普钠，然后再分解为水合铁氰化物和氧化氮。水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的氢氰酸及普鲁 士 蓝、NO2-、NO3-等。第45页，此课件共87页哦氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素的松、叶酸、维生素A A、B B、辅酶、辅酶Q10Q10、硝苯、硝苯吡啶等吡啶等光敏感药物光敏感药物酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。解决方法解决方法:避光操作，特殊包装避光操作，特殊包装棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸第46页，此课件共87页哦（3 3）空气（氧）的影响

24、）空气（氧）的影响大气中的氧进入制剂的主要途径：大气中的氧进入制剂的主要途径：氧在水中有一定溶解度。氧在水中有一定溶解度。药物容器空间空气中。药物容器空间空气中。解决方法解决方法:惰性气体驱出空气惰性气体驱出空气真空包装真空包装加抗氧剂加抗氧剂液体制剂：液体制剂：溶液中和容器空间充分溶液中和容器空间充分通惰性气体通惰性气体固体药物固体药物：除：除通惰性气体外，也可真空包装通惰性气体外，也可真空包装第47页，此课件共87页哦抗氧剂（抗氧剂（antioxidants)antioxidants)强还原剂强还原剂逐渐被消耗逐渐被消耗多水溶性多水溶性阻化剂阻化剂本身不消耗本身不消耗油溶性油溶性一些药物能

25、显著增强抗氧剂的效果，通常称为一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸如枸橼酸、酒石酸、磷酸使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与药是否与此发生相互作用此发生相互作用第48页，此课件共87页哦抗氧剂抗氧剂分子式（结构式）分子式（结构式）常用浓度常用浓度/%水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂亚硫酸钠亚硫酸钠Na2SO3(碱性环境碱性环境)0.10.2亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠NaHSO3(酸性环境酸性环境)0.10.2焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠Na2S2O5(酸性环境酸性环境)0.10.2甲醛合亚硫酸甲醛合亚硫酸

26、氢钠氢钠HCHONaHSO3(酸性环酸性环境境)0.1硫代硫酸钠硫代硫酸钠Na2S2O3(碱性环境碱性环境)0.1常用抗氧剂常用抗氧剂第49页，此课件共87页哦维生素维生素C0.2半胱氨酸半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.000150.05蛋氨酸蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.050.1硫代乙酸硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂叔叔丁丁基基对对羟羟基基茴香茴香醚醚(BHA)0.0050.02第50页，此课件共87页哦（4）金属离子的影响）金属离子的影响来源来源：原辅料、溶

27、剂、容器以及工具等：原辅料、溶剂、容器以及工具等机理机理：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度 解决办法解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸、二巯乙基甘氨酸、EDTAEDTA等附加剂。等附加剂。阿司匹林片剂的制备阿司匹林片剂的制备第51页，此课件共87页哦（5）湿度和水分的影响）湿度和水分的影响水分是化学反应的媒介，微量水分可加速药物水分是化学反应的媒介，微量水分可加速药物的水解、氧化的水解、氧化来源：原辅料、空气、用具来源

28、：原辅料、空气、用具第52页，此课件共87页哦（5）湿度和水分的影响）湿度和水分的影响 l药物是否容易吸湿，取决其药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度临界相对湿度（CRH%CRH%）的大小。）的大小。lCRH%CRH%：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度l例：氨苄青霉素极易吸湿，例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%CRH%为为47%47%，如在相，如在相对湿度（对湿度（RH%RH%）75%75%条件，放置条件，放置24h24h，可水解约，可水解约20%20%，同时粉末溶化。，同时粉末溶化。第53页，此课件共87页哦解决方法解决方法l控制环境湿度控制环境湿度l控制药

29、物水分含量控制药物水分含量l采用防潮包装采用防潮包装l加入吸湿剂加入吸湿剂第54页，此课件共87页哦（6）包装材料的影响）包装材料的影响意义意义：包装材料长期与药物接触，影响大：包装材料长期与药物接触，影响大种类种类：玻璃、塑料、橡胶、金属等玻璃、塑料、橡胶、金属等指标指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性解决方法：解决方法：选择适当包装材料选择适当包装材料 第55页，此课件共87页哦总结：影响药物制剂稳定性的外界因素总结：影响药物制剂稳定性的外界因素金属离子金属离子空气空气湿度与水分湿度与水分光线光线温度温度外界外界因素因素包装材料包装材料微生物微生物第

30、56页，此课件共87页哦药物制剂稳定化的其他方法药物制剂稳定化的其他方法（一）改进药物剂型或生产工艺（一）改进药物剂型或生产工艺1.1.制成固体剂型制成固体剂型 l水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。l供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等l供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。大提高。第57页，此课件共87页哦2.2.制成微囊或包合物制成微囊或包合物 如维生素如维生素A A制成微囊稳定性有很大提高制成微囊稳定性有很大提高 有些药物可以用环糊精制成包合物。有些药物

31、可以用环糊精制成包合物。5.5.采用粉末直接压片或包衣工艺采用粉末直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒粒 如如氯丙嗪、对氨基水杨酸钠氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做等，均做成包衣片。成包衣片。个别对光、热、水很敏感药物如个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片采用联合式干压包衣机制成包衣片.第58页，此课件共87页哦（二）制成难溶性盐（二）制成难溶性盐 例如青霉素钾盐例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素鲁卡因青霉素G G（水中溶解度为（水中溶解度为1:2501:25

32、0），），稳定性显着提高。稳定性显着提高。青霉素还可与青霉素还可与N N,N N-双苄乙二胺生成青霉双苄乙二胺生成青霉素素G G（长效西林），其溶解度进一步减小（长效西林），其溶解度进一步减小（1:60001:6000），故稳定性更佳，可以口服。），故稳定性更佳，可以口服。第59页，此课件共87页哦第五节第五节 药物与药物制剂稳定性的药物与药物制剂稳定性的试验方法试验方法 （p77p77）稳定性试验的目的：稳定性试验的目的：l考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线线的影响下随时间变化的规律的影响下随时间变化的规律 l为药品的生产、包装、贮存、运输条件提为药品

33、的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据供科学依据 l 通过试验，通过试验，建立药品有效期建立药品有效期 。第60页，此课件共87页哦稳定性试验的基本要求是：稳定性试验的基本要求是：u生产规模（大）、生产工艺（稳定）生产规模（大）、生产工艺（稳定）u质量标准质量标准u包装包装u分析方法、分析指标分析方法、分析指标u稳定性试验包括稳定性试验包括影响因素试验影响因素试验、加速试验加速试验与与长期试验长期试验。（药物稳定性研究内容）。（药物稳定性研究内容）（掌握，（掌握，p77）第61页，此课件共87页哦一、药物稳定性试验方法一、药物稳定性试验方法（掌握，（掌握，p77p77）影响因素试验影响因素试

34、验1 1加速试验加速试验 (accelerated testing)(accelerated testing)2 2长期试验长期试验3 3高温试验高温试验高湿度试验高湿度试验强光照射试强光照射试验验经典恒温法经典恒温法4 4也称为强化试验（也称为强化试验（stresstesting）第62页，此课件共87页哦1.影响因素试验影响因素试验影响因素试验影响因素试验（强化试验（强化试验stress stress testingtesting）是在比加速试验）是在比加速试验更激烈更激烈的条件下的条件下进行。进行。原料药原料药要求进行此项试验，其目的是探讨要求进行此项试验，其目的是探讨药物的药物的固有稳

35、定性固有稳定性、了解影响其稳定性的、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物因素及可能的降解途径与降解产物供试品供试品可以用可以用一批原料药一批原料药。第63页，此课件共87页哦1.影响因素试验影响因素试验1.1.高温试验高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，供试品开口置适宜的洁净容器中，60 60 温度温度下放置下放置十天十天，于第，于第五、十天五、十天取样取样若供试品有明显变化（如含量下降若供试品有明显变化（如含量下降5%5%）则在）则在40 40 条件下同法进行试验。条件下同法进行试验。若若60 60 无无明显明显变化变化，不再不再进行进行40 40 试验试验。第64页，此课件共

36、87页哦2.2.高湿度试验高湿度试验供试品供试品开口开口置置恒湿恒湿密闭容器密闭容器中，在中，在2525 分分别于相对湿度别于相对湿度9090 5%5%条件下放置条件下放置10 d10 d，于第，于第五、十天取样五、十天取样.若吸湿增重若吸湿增重5%5%以上以上，则在相对湿度，则在相对湿度7575 5%5%条条件下；若吸湿增重件下；若吸湿增重5%5%以下且其他条件符合要以下且其他条件符合要求。求。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液和盐溶液第65页，此课件共87页哦5.5.强光照射试验强光照射试验供试品开口放置，照度为供试品开口放置，照度为450

37、04500 500Lx500Lx 放置放置十天十天（总照度量为（总照度量为120120万万LxhLxh），于），于五、五、十天十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（应采用紫外光照射（200whr/m200whr/m2 2）第66页，此课件共87页哦光照强度简称：照度单位：勒克斯，英文lux的音译，也可写为lx。定义：被光均匀照射的物体，在1平方米面积上所得的光通量是1流明时，它的照度是1勒克斯。第67页，此课件共87页哦2.加速试验加速试验v加速试验加速试验(Ac

38、celerated testing)(Accelerated testing)是在是在超常条超常条件下进行件下进行v 原料药物与药物制剂原料药物与药物制剂v供试品供试品三批三批，按，按市售包装市售包装，在温度，在温度4040 2 2，相对相对湿度湿度7575 5%5%的条件下放置的条件下放置6 6个月个月。第68页，此课件共87页哦u试验样品：试验样品：三批、拟上市包装（带包装）三批、拟上市包装（带包装）u试验条件：试验条件：一般制剂一般制剂 4040 2 2 ；755%RH755%RH混悬剂、乳剂：混悬剂、乳剂：3030 2 2 ；6060 5%RH 5%RH 塑料袋、塑料瓶包装：塑料袋、塑

39、料瓶包装：2525 2 2 ；6060 1010%RH%RHu考查时间考查时间：1 1、2 2、3 3、6 6个月个月 2.加速试验加速试验第69页，此课件共87页哦3.长期试验长期试验l试验样品：试验样品：三批、市售包装三批、市售包装l试验条件：试验条件：一般一般 2525 2 2 ；605%RH605%RH特别不稳定的：特别不稳定的：6 6 2 2 ；6060 5%RH 5%RH l考查时间：考查时间：3 3、6 6、9 9、1212、1818、2424、3636个月个月 第70页，此课件共87页哦稳定性重点考查项目稳定性重点考查项目剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目原料药原料药

40、性性状状、熔熔点点、含含量量、有有色色物物质质、吸吸湿湿性性以以及及根根据据品品种种性性质质选选定定的的考考察察项项目。目。片片剂剂性性状状、如如为为包包衣衣片片应应同同时时考考察察片片芯芯、含含量量、有有关关物物质质、崩崩解解时时限限或或溶溶出出度。度。胶胶囊囊性性状状、内内容容物物色色泽泽、含含量量、有有关关物物质质、崩崩解解时时限限或或溶溶出出度度、水水分分，软软胶胶囊需要检查内容物有无沉淀。囊需要检查内容物有无沉淀。注射液注射液外观色泽、含量、外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。值、澄明度、有关物质。栓栓剂剂性状、含量、软化、融变时限、性状、含量、软化、融变时限、有关物质。有关物

41、质。软软膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象如乳膏还应检查有分层现象。眼眼膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。第71页，此课件共87页哦滴眼剂滴眼剂如为澄清液，应考察：如为澄清液，应考察：性状、澄明度、含量、性状、澄明度、含量、pH值值、有关物质、有关物质、如如为为混混悬悬液液，不不检检查查澄澄明明度度、检检查查再再悬悬浮浮性性、颗粒细度。颗粒细度。丸剂丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限糖浆剂糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、性状、含量、

42、澄清度、相对密度、有关物质、PH值值口口服服溶溶液液剂剂性状性状、含量、色泽、澄清度、含量、色泽、澄清度、有关物质。、有关物质。乳乳剂剂性状、含量、分层速度性状、含量、分层速度、有关物质。、有关物质。混悬剂混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。第72页，此课件共87页哦酊酊剂剂性状、含量、有关物质、含醇量。性状、含量、有关物质、含醇量。散散剂剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计计 量量 吸吸入入 气气 雾雾剂剂容容器器严严密密性性、含含量量、有有关关物物质质、每每揿揿动动一一次次的的释放剂量，有效部位药

43、物沉积量释放剂量，有效部位药物沉积量。膜膜剂剂性状、含量、性状、含量、溶化时限、有关物质。溶化时限、有关物质。颗粒剂颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透透 皮皮 贴贴片片性状、含量、有关物质、释放度性状、含量、有关物质、释放度。搽搽剂剂性状、含量、有关物质性状、含量、有关物质。第73页，此课件共87页哦（1）经典恒温法）经典恒温法k=Ae-E/RT1.预试验预试验确定实验温度和取样时间确定实验温度和取样时间2.测定各温度测定各温度各时间点药物的浓度各时间点药物的浓度3.以同一温度的以同一温度的lgC对对t作图，求作图，求kT。4.以以k对对1/T作图，

44、求回归方程，求出作图，求回归方程，求出E。5.将将T=298代入回归方程，代入回归方程，求出室温下的反应速求出室温下的反应速率常数率常数t0.9=0.1054/k，求得药物的，求得药物的有效期有效期lgk=-E/2.303RT+lgA二二.药物稳定性的加速试验研究方法药物稳定性的加速试验研究方法第74页，此课件共87页哦例例题题：某某药药物物制制剂剂，在在4040、5050、6060、7070四四个个温温度度下下进进行行加加速速实实验验，测测得得各各个个时时间间的的浓浓度度，确确定定为为一一级级反反应应，用用线线性性回回归归法法求求出出各各温温度度的的速速度度常常数数，结结果果见见下下表表.t

45、/1/T103k105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.248求：求：25时的时的k值和值和t0.9第75页，此课件共87页哦将上述数据（将上述数据（lgk对对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：）进行一元线性回归，得回归方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求求25时的时的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9=年年第7

46、6页，此课件共87页哦四、四、热分析法在研究固体药物稳定性中的应用热分析法在研究固体药物稳定性中的应用 热分析法以热分析法以差示热分析法差示热分析法(Differential(Differential Thermal Analysis,DTA)Thermal Analysis,DTA)和和差示扫描量热法差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry,DSC)(Differential Scanning Calorimetry,DSC)DTADTA是在是在程序控制温度下程序控制温度下，测量试样与参比物之温，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术差随温度而

47、变化的一种技术 DSCDSC是指在是指在过程控制温度下测量输入到参比物和过程控制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法样品的能量随温度变化的一种分析方法,它比它比DTADTA反应灵敏、重现性好、分辨率高而较准确。反应灵敏、重现性好、分辨率高而较准确。第77页，此课件共87页哦头头孢孢环环己己烯烯胺胺(C)(cephradine)(C)(cephradine)欲欲制制成成粉粉针针剂剂，加加入入某某些些试试剂剂使使之之成成盐盐而而增增加加其其溶溶解解度度。该该头头孢孢菌菌素素为为有有机机羧羧酸酸，分分别别选选用用N-N-甲甲基基葡葡胺胺(N)(N)三三羟羟甲甲基基氨氨基基甲甲烷

48、烷(T)(T)、磷磷酸酸钠钠(Na(Na3 3POPO4 4 12H12H2 2O)O)(P)(P)、无无水水碳碳酸钠酸钠(S)(S)等碱性物质。等碱性物质。先先将将头头孢孢环环己己烯烯胺胺及及各各种种辅辅料料分分别别进进行行DTADTA试试验验，得得图图11-611-6的的DTADTA曲曲线线。然然后后将将头头孢孢环环己己烯烯胺胺分分别别与与上上述述碱碱性性物物质质混混合合均均匀，同样进行匀，同样进行DTADTA试验，得图试验，得图11-711-7。结结果果表表明明，头头孢孢环环己己烯烯胺胺只只可可与与无无水水碳碳酸酸钠钠配配合合，因因二二者者混混合合的的DTADTA曲曲线线仍仍有有头头孢孢

49、环环己己胺胺的的特特征征放放热热峰峰。与与其其它它碱碱性性物物质质配配伍伍，其其特特征征放放热热峰峰消消失失，故故不不宜宜配配合合。DTADTA还还可可用用于于测测定定药药物物热热降降解解的的动动力力学学参参数数，如如苯苯唑唑青青霉霉素素钠钠用用此此法法测测得得活活化化能能为为249.5KJ 249.5KJ/mol/mol，并并求求出出反反应应级级数数（一一级级）及及频频率率因因子子（A=7.4A=7.4 10102525/S/S）。DTADTA法法快快速速简简便便，在在DTADTA图图形形模模棱棱两两可可时时，为为了了进进一一步步确确证证，应应用用经经典典恒温加速实验进行核对。恒温加速实验进

50、行核对。第78页，此课件共87页哦温度/图图各物质各物质DTA曲曲线线图图各混合物各混合物DTA曲曲线线A.(C+N);B.(C+T)D.(C+P);E.(C+S)第79页，此课件共87页哦第六节第六节 固体药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性一一.固体药物制剂稳定性的特点固体药物制剂稳定性的特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点（1 1）分解慢）分解慢;(2);(2)不均匀不均匀;(3);(3)表里变化不一表里变化不一（二）药物晶型与稳定性关系（二）药物晶型与稳定性关系晶态晶态（crystalhabit):结晶的外部形态结晶的外部形态晶型晶型（c