神经退行性疾病治疗药物 .ppt

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1、神经退行性疾病治疗药物 现在学习的是第1页，共57页神经退行性疾病神经退行性疾病:一类原发性神经元退行性病变或凋亡一类原发性神经元退行性病变或凋亡引起的慢性进行性神经系统疾病引起的慢性进行性神经系统疾病;主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等。症等。随着年龄的增长，随着年龄的增长，DNA损伤的累积，蛋白变性等其它损伤的累积，蛋白变性等其它疾病使神经退行性疾病变得更加常见。疾病使神经退行性疾病变得更加常见。现在学习的是第2页，共57页第一第一节节抗帕金森病抗帕金森病药药(Anti-Parkinsons Disease Drugs)u帕金森

2、病（帕金森病（Parkinsons disease,PD）,又称震又称震颤颤麻痹，是一种麻痹，是一种多多发发生于老年人的慢性、生于老年人的慢性、进进行性神行性神经经系系统变统变性疾病。性疾病。u临临床表床表现为现为经经典的三典的三联联征征：静止性震静止性震颤颤、肌肉、肌肉强强直和运直和运动动迟缓迟缓，并伴有知并伴有知觉觉、识别识别和和记忆记忆障碍障碍。现在学习的是第3页，共57页受物理、化学等因素影响受物理、化学等因素影响,患者黑质致密区患者黑质致密区多巴胺能神经元严重受损，多巴胺能神经元严重受损，导致纹状体区域神经末梢多巴胺明显不足；导致纹状体区域神经末梢多巴胺明显不足；多巴胺与乙酰胆碱之间

3、的平衡失调，产生肌张力亢进等运动障碍；多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡失调，产生肌张力亢进等运动障碍；神经毒素神经毒素N-甲基甲基-4-苯基苯基-1,2,3,6-四氢吡啶四氢吡啶,一氧化碳、锰、二硫化一氧化碳、锰、二硫化碳等及脑炎、脑外伤亦可诱发帕金森病。碳等及脑炎、脑外伤亦可诱发帕金森病。病因病因一、作用机制一、作用机制(Action mechanism)现在学习的是第4页，共57页u治疗方法治疗方法对症治疗对症治疗通过一种通过一种/多种途径补偿纹状体中多巴胺的缺失多种途径补偿纹状体中多巴胺的缺失:增加脑内多巴胺的合成；增加脑内多巴胺的合成；刺激突触前多巴胺的释放；刺激突触前多巴胺的释放；直接激动

4、多巴胺受体；直接激动多巴胺受体；减少突触前多巴胺的再摄取；减少突触前多巴胺的再摄取；减少多巴胺的分解。减少多巴胺的分解。现在学习的是第5页，共57页根据作用机制的药物分类根据作用机制的药物分类作用于多巴胺能神作用于多巴胺能神经经系系统统的的药药物物(Agents on dopaminergic neural system)谷氨酸受体拮抗谷氨酸受体拮抗剂剂（NMDA receptor antagonists）腺苷受体腺苷受体A2A抑制抑制剂剂(Adenosine receptor A2A inhibitors)辅辅助治助治疗药疗药:抗胆碱抗胆碱药药、5-羟羟色胺激色胺激动剂动剂、抗抑郁、抗抑郁药

5、药。现在学习的是第6页，共57页二、二、作用于多巴胺能神经系统的药物作用于多巴胺能神经系统的药物(Agents on dopaminergic neural system)1.多巴胺受体激多巴胺受体激动剂动剂(Dopamine receptor stimulants)选择选择性激性激动动多巴胺受体，特多巴胺受体，特别别是是选择选择性激性激动动多巴胺多巴胺D2受体，从而受体，从而改改善患者症状。善患者症状。麦角生物碱麦角生物碱类类和非麦角生物碱和非麦角生物碱类类,后者后者对对多巴胺受体多巴胺受体选择选择性性强强，耐，耐受性好。受性好。现在学习的是第7页，共57页麦角生物碱类麦角生物碱类麦角生物碱

6、类药物长期使用可引起严重副作用，现对其衍生物的研究已少见报道。麦角生物碱类药物长期使用可引起严重副作用，现对其衍生物的研究已少见报道。现在学习的是第8页，共57页非麦角生物碱类非麦角生物碱类-阿扑吗啡阿扑吗啡阿扑吗啡阿扑吗啡,强效强效D1、D2激动剂，其抗帕金森病作用与激动剂，其抗帕金森病作用与L-dopa相当。相当。阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因:多巴胺有多种构象，包括多巴胺有多种构象，包括trans-和和trans-构象，且以构象，且以trans-旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于多巴胺的旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于多巴胺的t

7、rans-构象。构象。现在学习的是第9页，共57页非麦角生物碱类非麦角生物碱类-盐酸罗匹尼罗盐酸罗匹尼罗化学名化学名:4-2-（二丙氨基）乙基（二丙氨基）乙基-1，3-二二氢氢-2H-吲哚吲哚-2-酮盐酮盐酸酸盐盐强强效效选择选择性、性、D2受体激受体激动剂动剂。作用于。作用于纹纹状体内突触后受体，状体内突触后受体，补偿补偿DA的不足，提高交感神的不足，提高交感神经紧张经紧张性性,持持续时间较续时间较短。短。现在学习的是第10页，共57页罗匹尼罗的合成罗匹尼罗的合成:现在学习的是第11页，共57页u非麦角生物碱类非麦角生物碱类-盐酸普拉克索盐酸普拉克索化学名化学名:(S)-N6-丙基丙基-4,

8、5,6,7-四四氢氢-1,3-苯并苯并噻唑噻唑-2,6-二胺二二胺二盐盐酸酸盐盐一水合物一水合物高高选择选择性作用于多巴胺性作用于多巴胺D2受体，且受体，且对对DA神神经经有保有保护护作用，可作用，可单单用治用治疗疗早期早期PD，也可与多巴胺合用治，也可与多巴胺合用治疗疗晚期症状。晚期症状。现在学习的是第12页，共57页盐酸普拉克索的合成盐酸普拉克索的合成:现在学习的是第13页，共57页2多巴胺替代物多巴胺替代物（Dopamine replacers）多巴胺对影响多巴胺对影响PD病的发生、发展等有十分重要的病的发生、发展等有十分重要的作用，但碱性作用，但碱性较较强强，在体内以，在体内以质质子化

9、形式存在，子化形式存在，不能透不能透过过血血脑脑屏障屏障进进入中枢入中枢，不能直接供不能直接供药药用。用。其生物前体其生物前体左旋多巴左旋多巴（levodopa，L-多巴）可有效改多巴）可有效改进进PD病患病患者的状况。者的状况。现在学习的是第14页，共57页左旋多巴（左旋多巴（levodopa）化学名化学名:(S)-2-氨基氨基-3-(3,4-二二羟羟基苯基基苯基)丙酸丙酸，别别名名L-多巴（多巴（L-dopa）。）。具具邻邻苯二酚苯二酚结结构，极易氧化构，极易氧化变变色。高温，光，碱和重金属离子可加速色。高温，光，碱和重金属离子可加速其其变变化化；注射液常加注射液常加L-盐盐酸半胱氨酸作抗

10、氧酸半胱氨酸作抗氧剂剂。与外周脱与外周脱羧羧酶酶抑制抑制剂剂如卡比多巴合用，可减小其外周代如卡比多巴合用，可减小其外周代谢谢,显显著增加著增加进进入入脑脑内的左旋多巴量，降低外周不良反内的左旋多巴量，降低外周不良反应应。现在学习的是第15页，共57页3影响多巴胺代影响多巴胺代谢谢的的药药物物（Drugs affecting dopamine metabolism）抑制影响多巴胺体内代抑制影响多巴胺体内代谢谢酶酶-MAO-B、COMT和多巴胺和多巴胺-羟羟基化基化酶酶，降低，降低脑脑内多巴胺的代内多巴胺的代谢谢，从而提高，从而提高脑脑内多巴胺水平，内多巴胺水平，对对帕帕PD病具有治病具有治疗疗作

11、用。作用。单单胺氧化胺氧化酶酶-B抑制抑制剂剂现在学习的是第16页，共57页儿茶酚儿茶酚-O-甲基甲基转转移移酶酶（COMT）抑制）抑制剂剂根据内源性底物多巴胺设计，其芳环上的邻苯二酚和硝基的存在对活性十分重要。根据内源性底物多巴胺设计，其芳环上的邻苯二酚和硝基的存在对活性十分重要。现在学习的是第17页，共57页三、三、NMDA受体拮抗受体拮抗剂剂 (NMDA receptor antagonists)谷氨酸受体谷氨酸受体亚亚型型N-甲基甲基-D-天冬氨酸（天冬氨酸（NMDA）受体拮抗）受体拮抗剂剂通通过过拮抗海拮抗海马马和大和大脑脑皮皮层层中中兴奋兴奋性氨基酸受体性氨基酸受体-NMDA受体，

12、防受体，防止止兴奋兴奋性毒素性毒素损损害黑害黑质质-纹纹状体状体DA神神经经元，而起治元，而起治疗疗PD的作用。的作用。现在学习的是第18页，共57页四、腺苷四、腺苷A2A受体抑制受体抑制剂剂(Adenosine A2Areceptor inhibitors)腺苷腺苷A2A受体属受体属G蛋白耦蛋白耦联联受体受体,参与参与调调控乙控乙酰酰胆碱和胆碱和GABA在在纹纹状体的状体的释释放放;其拮抗其拮抗剂剂可抑制神可抑制神经经元元纹纹状体中状体中GABA的作用，的作用，补偿补偿PD病人病人多巴胺多巴胺D1受体受体GABA的的释释放，及多巴胺放，及多巴胺D2受体神受体神经经元抑制引元抑制引起的起的DA

13、损损失失;是近年是近年发发展的非多巴胺系展的非多巴胺系统统治治疗疗PD的重要靶点的重要靶点。现在学习的是第19页，共57页抗疟疾药物盐酸甲氟喹具诱发神经系统和精神方面的副抗疟疾药物盐酸甲氟喹具诱发神经系统和精神方面的副作用作用,机制的研究发现，其中一个光学异构体有选择性腺苷机制的研究发现，其中一个光学异构体有选择性腺苷A2A受体拮抗作用，受体拮抗作用，经多种结构修饰优化后发现，嘧啶骈噻吩衍生物经多种结构修饰优化后发现，嘧啶骈噻吩衍生物V-2006是高是高选择性的腺苷选择性的腺苷A2A受体拮抗剂受体拮抗剂,期临床。期临床。现在学习的是第20页，共57页五、作用于其它靶点的五、作用于其它靶点的药药

14、物物(Agents on other targets)抗胆碱抗胆碱药药（anticholinergics）5-羟羟色胺激色胺激动剂动剂(5-HT agonists)抗抑郁抗抑郁药药（antidepressents）现在学习的是第21页，共57页1抗胆碱抗胆碱药药(Anticholinergic drugs)抗胆碱抗胆碱药药的作用机制是抑制的作用机制是抑制纹纹状体内毒蕈碱能神状体内毒蕈碱能神经经的活性和的活性和输输出，使出，使纹纹状体内多巴胺与状体内多巴胺与ACh的消的消长趋长趋向功能平衡。向功能平衡。改善肌改善肌张张力力优优于震于震颤颤和运和运动动障碍，减障碍，减轻轻PD患者的患者的强强直和震

15、直和震颤颤症状，症状，对对于有震于有震颤颤和流涎的病人和流涎的病人较为较为适用，尤适宜适用，尤适宜PD早期。早期。现在学习的是第22页，共57页现在学习的是第23页，共57页2-肾肾上腺素能受体拮抗上腺素能受体拮抗剂剂(-adrenergic receptor antagonists)阻断突触前阻断突触前-肾肾上腺素能受体，提高上腺素能受体，提高肾肾上腺素（去甲上腺素（去甲肾肾上上腺素）的作用腺素）的作用,阻断左旋多巴引起的运阻断左旋多巴引起的运动动障碍和运障碍和运动动失失调调。现在学习的是第24页，共57页抗抑郁抗抑郁药药(Antidepressant)帕金森病伴发的抑郁症状发生率达帕金森病

16、伴发的抑郁症状发生率达40%70%;三环类抗抑郁药用于治疗精神抑郁的帕金森病患者有效，其治疗效果与三环类抗抑郁药用于治疗精神抑郁的帕金森病患者有效，其治疗效果与抗胆碱作用有关，也可能与其抑制儿茶酚胺的再摄取有关抗胆碱作用有关，也可能与其抑制儿茶酚胺的再摄取有关;单胺氧化酶单胺氧化酶-A抑制剂具有抗帕金森病作用，但毒性较大抑制剂具有抗帕金森病作用，但毒性较大。现在学习的是第25页，共57页第二第二节节 抗阿抗阿尔尔茨海默病茨海默病药药物物(Anti-Alzheimers Disease Drugs)老年痴呆症老年痴呆症:一种由器一种由器质质性性脑损伤导脑损伤导致的智能障碍，表致的智能障碍，表现现

17、为记忆为记忆力、判断力、抽象思力、判断力、抽象思维维能力的能力的丧丧失。失。分型分型:阿阿尔尔茨海默型痴呆、血管性老年痴呆、混合型痴呆。茨海默型痴呆、血管性老年痴呆、混合型痴呆。阿阿尔尔茨海默病（茨海默病（Alzheimerdisease,AD）是老年痴呆的最常）是老年痴呆的最常见见形式，形式，约约占老年痴呆症的占老年痴呆症的50%60%。现在学习的是第26页，共57页AD是一种以是一种以记忆记忆和和认认知障碍知障碍为为主要主要临临床症状的神床症状的神经经退行退行性疾病。性疾病。protein aggregationprotein misfoldingaltered proteinphosph

18、orylationneuronal deathmitochondrial dysfunctionROSADNormalFe2+Zn2+Cu2+neurotransmitter system dysfunctionoxidative stressmetal ion dyshomeostasis 现在学习的是第27页，共57页u病理特征病理特征大大脑脑皮皮层层和海和海马马区神区神经细经细胞外出胞外出现现淀粉淀粉样样蛋白蛋白（-amyloid，A）聚集形成的老年斑（）聚集形成的老年斑（senileplaque，SP）；）；脑脑神神经细经细胞内胞内Tau蛋白异常聚集蛋白异常聚集形成的神形成的神经经原原

19、纤维缠结纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）神神经经元突触功能异常元突触功能异常，锥锥体神体神经细经细胞胞丢丢失，失，乙乙酰酰胆碱胆碱(ACh)等神等神经递质经递质的大量降解的大量降解,皮皮质动质动脉和小脉和小动动脉的血管淀粉脉的血管淀粉样变样变性。性。现在学习的是第28页，共57页u病因假说病因假说阿阿尔尔茨海默病的病因及其茨海默病的病因及其发发病机制尚不明确，提出了病机制尚不明确，提出了多种病因假多种病因假说说:胆碱能假胆碱能假说说、A异常沉异常沉积积假假说说、Tau蛋白假蛋白假说说、自、自由基由基损伤损伤假假说说、钙稳态钙稳态失失调调假假说说，谷氨酸，谷氨酸兴

20、奋兴奋毒性假毒性假说说和基因突和基因突变变假假说说等，等，以胆碱能假以胆碱能假说说、A异常沉异常沉积积假假说说和和Tau蛋白假蛋白假说说影响力最大。影响力最大。现在学习的是第29页，共57页uAD药物药物尝试尝试从不同角度从不同角度进进行行AD治治疗药疗药物的研物的研发发和和临临床床应应用，主要包括：用，主要包括：胆碱能系胆碱能系统统改善改善药药物、抑制物、抑制A生成生成药药物、防止物、防止A聚集聚集药药物、抗氧物、抗氧化化剂剂以及自由基清除以及自由基清除剂剂、阻止、阻止钙钙失失调药调药物、物、兴奋兴奋性氨基酸抑制性氨基酸抑制剂剂、神神经营经营养、生养、生长长因子和免疫治因子和免疫治疗疗等；等

21、；目前用于目前用于AD治治疗疗的上市的上市药药物物仅仅6种种,分分别为别为ACh抑制抑制剂剂和和NMDA受体拮抗受体拮抗剂剂。现在学习的是第30页，共57页一、一、胆碱能系胆碱能系统统改善改善药药物物(Drugs of Improving Cholinergic System)脑脑内胆碱能神内胆碱能神经经元元丢丢失，失，导导致致乙乙酰酰胆碱的合成、胆碱的合成、释释放、放、摄摄取取减少，学减少，学习习和和记忆记忆力衰退，是力衰退，是AD的重要病因。的重要病因。主要有主要有AChE抑制抑制剂剂和和M1受体激受体激动剂动剂。现在学习的是第31页，共57页1.乙乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂(AC

22、hE inhibitors)p乙乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶(acetylcholinesterase,AChE)水解神水解神经递质经递质ACh,从而在胆碱能的神从而在胆碱能的神经经突触突触终终止神止神经经脉冲脉冲传递传递。pAChE抑制抑制剂剂可抑制可抑制脑脑内突触内突触间间隙内隙内ACh的降解，增的降解，增强强毒蕈碱受毒蕈碱受体和烟碱受体体和烟碱受体处处ACh的的浓浓度，从而提高度，从而提高认认知功能，其知功能，其疗疗效最明确、效最明确、应应用最广泛用最广泛,是当前是当前AD治治疗疗的最主要的最主要药药物。物。现在学习的是第32页，共57页石杉碱甲石杉碱甲（Huperzine A）我国科学家于我

23、国科学家于1986年首次从石杉科植物千年首次从石杉科植物千层层塔分离的一种倍半塔分离的一种倍半萜萜生物碱。其右旋异生物碱。其右旋异构体能有效抑制构体能有效抑制AChE活性活性,左旋异构体没有左旋异构体没有实质实质性抑制作用性抑制作用;高效、可逆、高高效、可逆、高选择选择性性AChE抑制抑制剂剂，作用，作用维维持持时间长时间长较较,具具良好的神良好的神经经保保护护作用作用;1996年年在在我国批准上市我国批准上市,用于治用于治疗疗AD病病。现在学习的是第33页，共57页加兰他敏加兰他敏（Galanthamine）具具AChE抑制和烟碱受体激抑制和烟碱受体激动动双重作用双重作用;能增加神能增加神经

24、经肌肉突触肌肉突触间间隙内乙隙内乙酰酰胆碱的胆碱的浓浓度度,在突触前在突触前调节调节谷氨谷氨酸、酸、羟羟色胺和去甲色胺和去甲肾肾上腺素的上腺素的释释放放;易透易透过过血血脑脑屏障，改善学屏障，改善学习习、记忆记忆和和认认知功能，不良反知功能，不良反应较应较少少,临临床上常用其床上常用其氢氢溴酸溴酸盐盐。现在学习的是第34页，共57页他克林他克林（Tacrine）第一个用于治第一个用于治疗疗AD病的病的AChE抑制抑制剂剂;可分可分别别与与AChE的中心位点和外周部位的中心位点和外周部位结结合而抑制合而抑制该该酶酶，从而，从而减减缓缓中枢中枢ACh的降解，提高大的降解，提高大脑脑皮皮质质的的AC

25、h浓浓度而度而发挥发挥作用作用;肝肝脏脏毒性毒性较较大，服用大，服用剂剂量高、次数多等缺点而限制了它的量高、次数多等缺点而限制了它的临临床床应应用。用。现在学习的是第35页，共57页盐盐酸多奈酸多奈哌齐哌齐（Donepezil Hydrochloride）化学名：化学名：2-（1-苄苄基基-4-哌啶哌啶基）甲基基）甲基-5，6-二甲氧基二甲氧基-2，3-二二氢氢-1-茚酮盐茚酮盐酸酸盐盐；苄苄基基哌啶类哌啶类衍生物，高衍生物，高选择选择性、可逆的性、可逆的AChE抑制抑制剂剂，口服吸收良好，口服吸收良好，半衰期半衰期为为70-80h，F=100%；AD患者的首患者的首选药选药物物。现在学习的是

26、第36页，共57页多奈哌齐的代谢途径多奈哌齐的代谢途径:现在学习的是第37页，共57页盐酸多奈哌齐的合成盐酸多奈哌齐的合成:方法一方法一:现在学习的是第38页，共57页方法二方法二:现在学习的是第39页，共57页酒石酸利伐司替明酒石酸利伐司替明(Rivastigmine Tartrate)化学名：化学名：(S)-31-(二甲胺基二甲胺基)乙基乙基苯基苯基N-乙基乙基-N-甲基氨基甲酸甲基氨基甲酸酯酯酒石酸酒石酸盐盐；氨基甲酸氨基甲酸酯类酯类化合物化合物，呈呈拟拟不可逆抑制作用不可逆抑制作用,脑脑内内AChE/丁丁酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶(BChE)双重双重抑制抑制剂剂;良好的中枢良好的中枢选择选择

27、性，性，对轻对轻中度早老性痴呆症患者耐受性中度早老性痴呆症患者耐受性较较好。好。现在学习的是第40页，共57页酒石酸利伐司替明的合成酒石酸利伐司替明的合成:方法一：方法一：先缩合先缩合,再拆分再拆分现在学习的是第41页，共57页方法二方法二:先拆分，再缩合先拆分，再缩合现在学习的是第42页，共57页2.胆碱受体激胆碱受体激动剂动剂（Ach receptor agonists）AChE抑制抑制剂剂不适用于不适用于胆碱能神胆碱能神经经元受到元受到损损害害的的AD患者患者;突触后膜毒蕈碱受体（突触后膜毒蕈碱受体（M受体受体,含含M1M5亚亚型型）激）激动剂动剂可可直接刺直接刺激突触后激突触后M受体受

28、体，使胆碱能系，使胆碱能系统统的功能得到部分恢复。的功能得到部分恢复。现在学习的是第43页，共57页二、二、分泌分泌酶酶抑制抑制剂剂(、-Secretase Inhibitors)A的形成和沉的形成和沉积积是是AD病理的始病理的始发发因素和中心因素和中心环节环节,是多是多种因素种因素导导致致AD 发发生生发发展的共同通路展的共同通路现在学习的是第44页，共57页1.-分泌分泌酶酶抑制抑制剂剂(-Secretase Inhibitors)-分分泌泌酶酶是是一一种种跨跨膜膜天天冬冬氨氨酸酸蛋蛋白白酶酶,是是A 生生成成过过程程中中起起决决定定作作用的限速用的限速酶酶之一。有之一。有BACE1和和B

29、ACE2两种两种亚亚型型;多多数数AD患患者者脑脑内内BACE1含含量量升升高高或或活活性性增增强强，且且该该现现象象与与A的聚集直接相关的聚集直接相关。现在学习的是第45页，共57页2.-分泌分泌酶酶抑制抑制剂剂(-Secretase Inhibitors)-分泌分泌酶酶是一种天冬氨是一种天冬氨酰酰蛋白蛋白酶酶,负责负责A产产生的最后一步裂生的最后一步裂解解;-分泌分泌酶酶复合物是复合物是Notch代代谢过谢过程的关程的关键键因素因素,使用使用-分泌分泌酶酶抑制抑制剂剂会干会干扰扰Notch信号系信号系统统而影响到造血功能和胸腺而影响到造血功能和胸腺细细胞的胞的成成长长；虽虽有多种有多种-分

30、泌分泌酶酶酶酶抑制抑制剂剂曾曾进进入入临临床床试验试验，但迄今无一成功。，但迄今无一成功。现在学习的是第46页，共57页三、三、Tau蛋白抑制蛋白抑制剂剂（Tau protein inhibitors）tau 蛋白广泛分布于中枢神蛋白广泛分布于中枢神经经系系统统的神的神经经元元 中中，参参与与微微管管的的组组装装和和稳稳定定，对对维维持持神神经经元元的的正正常常形形态态有重要作用有重要作用;tau 蛋白蛋白过过磷酸化而磷酸化而导导致的异常聚集，最致的异常聚集，最终终形成的神形成的神经经元元纤维缠结纤维缠结是是AD 的一个典型病理特征的一个典型病理特征;是目前国是目前国际评际评估估AD 病程病程

31、进进展的金展的金标标准。准。现在学习的是第47页，共57页基于基于tau 假假说说,治治疗疗AD 药药物的研物的研发发主要是主要是稳稳定微管、定微管、抑制抑制tau 的磷酸化、通的磷酸化、通过过增增强强自噬作用抑制其异常聚自噬作用抑制其异常聚集等；集等；根据作用方式的特点：根据作用方式的特点：Tau蛋白直接抑制蛋白直接抑制剂剂和和间间接接抑制抑制剂剂两大两大类类；直接抑制直接抑制剂剂-Tau蛋白聚集抑制蛋白聚集抑制剂剂及及Tau蛋白蛋白过过度磷度磷酸化抑制酸化抑制剂剂。现在学习的是第48页，共57页基于基于tau 假假说说治治疗疗AD 的可能的可能药药物靶点物靶点.HSP90：热热休克蛋白休克

32、蛋白90.现在学习的是第49页，共57页亚甲基蓝亚甲基蓝（Methylene blue）一种常用的染料，具有一种常用的染料，具有抗自由基的活性，抗自由基的活性，易通易通过过血血脑脑屏障屏障,并能直接抑制并能直接抑制Tau的聚合的聚合;构效关系研究表明，不构效关系研究表明，不带电带电荷的吩荷的吩噻嗪噻嗪平面共平面共轭轭的的结结构构对对于于Tau 聚集的抑制能力非常重要聚集的抑制能力非常重要;期期临临床研究。床研究。现在学习的是第50页，共57页替徳格塞替徳格塞（Tideglusib）非非ATP竞竞争性争性GSK-3抑制抑制剂剂;口服口服给药给药可降低可降低tau蛋白磷酸化，减少淀粉蛋白磷酸化，减

33、少淀粉样样蛋白沉蛋白沉积积和斑和斑块块相关的星形胶相关的星形胶质细质细胞增殖，减少海胞增殖，减少海马马和内嗅皮和内嗅皮层层神神经经元的元的丢丢失，改善空失，改善空间记忆间记忆缺陷，降低大缺陷，降低大脑脑淀粉淀粉样样蛋白斑蛋白斑的的积积聚聚,并具神并具神经经保保护护作用，耐受性良好作用，耐受性良好;期期临临床床试验试验。现在学习的是第51页，共57页四、四、H3受体拮抗受体拮抗剂剂（H3 receptor inhibitors）组组胺受体：胺受体：H1、H2、H3和和H4受体受体4种种亚亚型；型；H3受体主要分布在中枢神受体主要分布在中枢神经经系系统组统组胺能神胺能神经经元密集区域元密集区域,既

34、是既是突触前自身受体，突触前自身受体，调调控控组组胺的胺的释释放；又是一种异身受体，放；又是一种异身受体，调调控如控如ACh等其他神等其他神经递质经递质；H3受体拮抗受体拮抗剂剂反向激反向激动剂动剂：促使：促使ACh及其他神及其他神经递质经递质的的释释放，抑制放，抑制GSK-3，降低，降低Tau蛋白磷酸化程度，是治蛋白磷酸化程度，是治疗疗AD的重要靶的重要靶标标之一。之一。H3受体拮抗受体拮抗剂剂根据根据结结构分构分为为咪咪唑类唑类和非咪和非咪唑类唑类二二类类。现在学习的是第52页，共57页咪唑类咪唑类早期研究以早期研究以组组胺胺为为先先导导物物进进行行结结构修构修饰饰和改造和改造；在保留咪在

35、保留咪唑唑片片段，段，对对其其侧链进侧链进行改造和修行改造和修饰饰；该类该类拮抗拮抗剂剂由于分子中含有咪由于分子中含有咪唑环唑环，称，称为为咪咪唑类唑类H3受体拮抗受体拮抗剂剂反向激反向激动剂动剂，但存在，但存在诸诸多多问题问题，至今仍没有咪，至今仍没有咪唑类唑类H3 受体拮受体拮抗抗剂剂上市。上市。现在学习的是第53页，共57页非咪唑类非咪唑类为为克服咪克服咪唑类唑类H3受体拮抗受体拮抗剂剂的缺点，的缺点，研研发发了多种不同了多种不同结结构构类类型的型的非非咪咪唑类唑类H3受体拮抗受体拮抗剂剂；提出非咪提出非咪唑类组唑类组胺胺H3 受体拮抗受体拮抗剂药剂药效效团团的基本的基本结结构特点构特点

36、。现在学习的是第54页，共57页匹托利生匹托利生（Pitolisant）用用哌啶环哌啶环代替咪代替咪唑唑基得到的活性分子基得到的活性分子；H3受体受体竞竞争性拮抗争性拮抗剂剂反向激反向激动剂动剂，对对hH3受体的受体的亲亲和力比和力比对对H1、H2 和和H4 受体高受体高200 倍倍；2015年年11月月在欧盟上市，治在欧盟上市，治疗疗阻塞性睡眠呼吸阻塞性睡眠呼吸暂暂停停综综合症和合症和发发作性睡眠病引起的白天作性睡眠病引起的白天过过度嗜睡度嗜睡。现在学习的是第55页，共57页五、五、NMDA受体拮抗受体拮抗剂剂(NMDA Receptor Antagonists)NMDA受体受体：中枢神中枢

37、神经经系系统统内重要的内重要的兴奋兴奋性神性神经递质经递质受体，受体，参与突触参与突触传递传递，在学，在学习习和和记忆记忆及突触可塑性方面起重要作用及突触可塑性方面起重要作用；在在AD患者患者脑脑内，内，NMDA被被过过度激活度激活而而产产生生兴奋兴奋性毒性，性毒性，导导致神致神经细经细胞死亡。胞死亡。NMDA受体阻滞受体阻滞剂剂可阻止可阻止过过量的量的兴奋兴奋性神性神经递质经递质谷氨酸谷氨酸传递传递而达而达到保到保护护神神经经元的作用元的作用；美金美金刚刚已在美国批准上市。已在美国批准上市。现在学习的是第56页，共57页盐酸美金刚盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride)化学名：化学名：3,5-二甲基金二甲基金刚烷刚烷-1-胺胺盐盐酸酸盐盐酸酸盐盐；一种一种电压电压依依赖赖性、低中等性、低中等亲亲和力和力的非的非竞竞争性争性NMDA受体拮抗受体拮抗剂剂，显显著改善著改善AD患者症状；患者症状；可通可通过对过对5-HT3受体的非受体的非竞竞争争电压电压依依赖赖性抑制及性抑制及对对烟碱型胆碱烟碱型胆碱受体的抑制，保受体的抑制，保护护神神经细经细胞胞；第一个被第一个被FDA批准用于治批准用于治疗疗中、重度中、重度病的病的药药物。物。现在学习的是第57页，共57页