药理学药物代谢动力学 .ppt

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1、药理学理学药物代物代谢动力学力学 现在学习的是第1页，共52页药物的跨膜转运药物的跨膜转运(transport)药物的体内过程药物的体内过程 房室模型药物消除动力学药物消除动力学体内药量变化的时间过程体内药量变化的时间过程 重要参数重要参数内容内容现在学习的是第2页，共52页第一节 药物的跨膜转运(transport)简单扩散：最主要方式 滤过方式 易化扩散 载体转运 主动转运现在学习的是第3页，共52页PH对药物解离的影响图现在学习的是第4页，共52页1.简单扩散简单扩散(simple diffusion)指药物依靠其脂溶性穿透脂质层而扩散转运。所以也称脂溶扩散。也是一种被动转运方式，故又称

2、被动扩散。现在学习的是第5页，共52页(1)影响简单扩散的因素影响简单扩散的因素 药物的脂溶性药物的脂溶性 越大越大,越容易扩散越容易扩散,转运速度越快转运速度越快 膜两侧药物浓度差膜两侧药物浓度差 越大，转运速度越快。越大，转运速度越快。药物的解离度药物的解离度 大多数药物大多数药物弱酸或弱碱性。弱酸或弱碱性。非解离型（分子型）非解离型（分子型）-脂溶性脂溶性-易通过生物膜易通过生物膜 离子障离子障解离型（离子型）解离型（离子型）-非脂溶性非脂溶性-难通过生物膜难通过生物膜解离度越小解离度越小,越容易转运。越容易转运。现在学习的是第6页，共52页现在学习的是第7页，共52页(2)体液体液pH

3、对药物跨膜转运的影响对药物跨膜转运的影响 弱酸性药物弱酸性药物(HA A-+H+)在酸性体液中解离度小,非解离型药物浓度高,易通过生物膜扩散转运；在碱性体液中解离度大,非解离型药物浓度低,难通过生物膜扩散转运。弱碱性药物弱碱性药物(BH+B+H+)在碱性体液中解离度小,非解离型药物浓度高,易通过生物膜扩散转运；在酸性体液中解离度大,非解离型药物浓度低,难通过生物膜扩散转运。现在学习的是第8页，共52页现在学习的是第9页，共52页2.滤过滤过(filtration)又称膜孔扩散。通过细胞膜的亲水性通道，通过细胞膜的亲水性通道，依靠渗透压随体液由细胞膜的一侧到达另一依靠渗透压随体液由细胞膜的一侧到

4、达另一侧。侧。小的，水溶性物质的转运方式。小的，水溶性物质的转运方式。血中药物通过肾小球进入肾小管就是以滤过的方式被动转运。现在学习的是第10页，共52页3.载体转运（载体转运（carrier-mediated transport)-是指细胞膜上的载体与药物结合，并载运它到膜另一侧的过程。是指细胞膜上的载体与药物结合，并载运它到膜另一侧的过程。是指细胞膜上的载体与药物结合，并载运它到膜另一侧的过程。是指细胞膜上的载体与药物结合，并载运它到膜另一侧的过程。特点：特点：载体对药物有特异的选择性载体对药物有特异的选择性 同一载体转运的两种化合物出现竞争性抑制同一载体转运的两种化合物出现竞争性抑制 饱

5、和性饱和性 主动转运主动转运 药物借助细胞膜上特异性载体药物借助细胞膜上特异性载体,由低浓度侧向高浓度侧由低浓度侧向高浓度侧的转运。的转运。易化扩散易化扩散 药物借助细胞膜上的特异性载体由高浓度向低浓度的转药物借助细胞膜上的特异性载体由高浓度向低浓度的转运。运。现在学习的是第11页，共52页第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程从药物进入机体至排出体外的过程称药物的体从药物进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，也称人体对药物的处置内过程，也称人体对药物的处置（dispositiondispositiondispositiondisposition）过程。）过程。它包括药物在体内的它包括

6、药物在体内的吸收吸收吸收吸收(absorption)、分布分布分布分布(distribution)、生物转化、生物转化、生物转化、生物转化(metabolism)和和和和排泄排泄排泄排泄(excretion)。现在学习的是第12页，共52页一一.吸收吸收(absorption)(absorption)药物从给药部位药物从给药部位进入血液循环的过程。进入血液循环的过程。1.1.消化道内给药消化道内给药 方式方式 口服口服:小肠粘膜小肠粘膜 舌下舌下:口腔粘膜口腔粘膜(无首关消除无首关消除)直肠直肠:直肠粘膜直肠粘膜(2/3(2/3无首关无首关消除消除)1.2.2 1.2.2 影响药物从消化道内吸

7、收的主要因素影响药物从消化道内吸收的主要因素物理化学因素物理化学因素 片剂片剂,颗粒大小，环境颗粒大小，环境pHpH值等。值等。现在学习的是第13页，共52页生物学因素生物学因素 A A 胃肠胃肠pH pH 影响药物的解离度。影响药物的解离度。B B 胃排空速度和肠蠕动胃排空速度和肠蠕动 C C 胃肠食物及其他内容物胃肠食物及其他内容物 首关消除首关消除 （first-pass eliminationfirst-pass elimination），又称），又称首过消除或首关代谢，它是指某些药物首过消除或首关代谢，它是指某些药物首次首次通通过过肠壁肠壁或经或经门静脉门静脉进入进入肝脏肝脏时被其中

8、的时被其中的酶酶所代所代谢致使进入谢致使进入体循环药量减少体循环药量减少的一种现象。的一种现象。eg eg 普萘洛尔普萘洛尔 90%90%被代谢被代谢现在学习的是第14页，共52页2.呼吸道给药呼吸道给药 肺泡吸收肺泡吸收 5 m左右微粒左右微粒 小支气管沉积小支气管沉积 10 m左右微粒左右微粒 鼻咽部鼻咽部 喷雾剂喷雾剂现在学习的是第15页，共52页3.3.局部用药局部用药4.4.注射给药注射给药 静脉注射静脉注射(intravenous injection,iv)(intravenous injection,iv)静脉滴注静脉滴注(intravenous infusion,iv in d

9、rop)(intravenous infusion,iv in drop)肌内注射肌内注射(intramuscular injection,im)(intramuscular injection,im)皮下注射皮下注射(subcutaneous injection,sc)(subcutaneous injection,sc)现在学习的是第16页，共52页二二.分布分布 概念概念 分布（分布（distributiondistribution）是指吸收入血的药物）是指吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程随血流转运至组织器官的过程 。影响药物分布的因素影响药物分布的因素 1.1.药物与血浆蛋白结

10、合药物与血浆蛋白结合(血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率)有结合型药物和游离型药物有结合型药物和游离型药物,只有游离型药物只有游离型药物可分布到靶器官可分布到靶器官,产生药理效应。产生药理效应。现在学习的是第17页，共52页结合型药物的特点结合型药物的特点(1)无药理活性无药理活性;(2)不能分布，不能通过血脑屏障，不易被代谢和排不能分布，不能通过血脑屏障，不易被代谢和排泄，为药物的暂时储存形式泄，为药物的暂时储存形式;(3)药物与血浆蛋白是可逆性结合药物与血浆蛋白是可逆性结合;(4)饱和性饱和性;(5)有竞争性置换现象。有竞争性置换现象。D+P DP游离药物游离药物结合药物结合药物现在学习的是第1

11、8页，共52页2.局部器官的血流量：3.药物与组织的亲和力：4.药物的理化性质与体液pH：5.体内屏障 血脑屏障:是血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞 间的三种隔膜的总称。胎盘屏障：指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。血眼屏障：血液与晶状体、玻璃体和房水之间的屏障。现在学习的是第19页，共52页1.概念：概念：又称又称生物转化生物转化，指机体对药物的，指机体对药物的化学处理化学处理过程。过程。2.代谢方式：氧化、还原、水解、结合反应。代谢方式：氧化、还原、水解、结合反应。3.代谢结果：代谢结果：(1)活性改变：失活，活化；活性改变：失活，活化；(2)极性改变：极性改变：增加，增加，易于排泄；

12、易于排泄；(3)毒性改变：增加，降低。毒性改变：增加，降低。4.部位：部位：主要在肝脏主要在肝脏。5.代谢酶：肝微粒体酶代谢酶：肝微粒体酶(非专一性酶，主要是细胞色素非专一性酶，主要是细胞色素P-450酶系统酶系统)和非微粒体酶和非微粒体酶(专一性酶，专一性酶，MAO，胆碱酯，胆碱酯酶等酶等)。三三.代谢代谢现在学习的是第20页，共52页肝微粒体细胞色素肝微粒体细胞色素P-450P-450酶系统酶系统(肝药酶肝药酶,cytochrome P450),cytochrome P450)概念概念 是存在于肝内的一组特异性不高的混合酶系统，是存在于肝内的一组特异性不高的混合酶系统，其中主要的氧化酶系是

13、细胞色素其中主要的氧化酶系是细胞色素P-450P-450。是一个基是一个基因超家族。有不同的基因家族和亚家族。因超家族。有不同的基因家族和亚家族。特点特点 特异性不强特异性不强,有饱和现象有饱和现象(活性有限活性有限),),个体差异大，个体差异大，易受药物影响。易受药物影响。现在学习的是第21页，共52页现在学习的是第22页，共52页6.药酶诱导剂和抑制剂药酶诱导剂和抑制剂概念概念 可使肝药酶活性增强或合成加速的药物叫可使肝药酶活性增强或合成加速的药物叫诱诱导剂导剂；可使肝药酶活性降低或合成减慢的药物叫；可使肝药酶活性降低或合成减慢的药物叫抑抑制剂制剂。意义意义(1)影响自身代谢；影响自身代谢

14、；(2)药物联合应用时，影响其他药物代谢；药物联合应用时，影响其他药物代谢；(3)药物或毒物中毒时，可利用肝药酶诱导剂治疗。药物或毒物中毒时，可利用肝药酶诱导剂治疗。现在学习的是第23页，共52页四、排泄四、排泄(excretion)1.1.概念：是指血循环内的药物及其代谢产物被转概念：是指血循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程。运到体外的过程。代谢与排泄统称为消除代谢与排泄统称为消除(eliminaion)(eliminaion)2.2.排泄器官：肾、胆道、肠道、肺、汗腺、唾液、排泄器官：肾、胆道、肠道、肺、汗腺、唾液、乳腺等。乳腺等。3.3.肾脏排泄肾脏排泄主要排泄主要排泄。(1)(

15、1)排泄过程：肾小球滤过排泄过程：肾小球滤过,肾小管分泌（弱酸性肾小管分泌（弱酸性通道和弱碱性通道）和肾小管重吸收。通道和弱碱性通道）和肾小管重吸收。(2)(2)排泄形式：原形、代谢产物。排泄形式：原形、代谢产物。(3)(3)影响因素影响因素:尿液的尿液的pH和肾功能。和肾功能。现在学习的是第24页，共52页现在学习的是第25页，共52页4.4.胆汁排泄：肝脏中的药物或代谢产物随胆汁胆汁排泄：肝脏中的药物或代谢产物随胆汁排入肠道排入肠道,经粪便排出体外。经粪便排出体外。意义意义:治疗胆道感染治疗胆道感染;肝肠循环肝肠循环(hepato-enteralcirculation):(hepato-e

16、nteralcirculation):药物随胆汁排入肠道后又被重新吸收药物随胆汁排入肠道后又被重新吸收(增强药物增强药物作用作用;药物中毒解救途径之一药物中毒解救途径之一)。现在学习的是第26页，共52页第三节第三节 房室模型房室模型(compartment)(compartment)(1)(1)房室概念及意义：房室概念及意义：(2)(2)房室分类：房室分类：一室模型，二室模型，多室模型。(3)(3)二室模型：中二室模型：中央室+周边室。按二室模型分布消除的药物，时量曲线呈双指数型，包括分布相()和消除相()。现在学习的是第27页，共52页现在学习的是第28页，共52页第四节第四节 药物消除动

17、力学药物消除动力学1.1.一级消除动力学一级消除动力学 概念：概念：又称等比消除，指血浆中药物消除的速又称等比消除，指血浆中药物消除的速率与血药浓度成正比的消除方式。率与血药浓度成正比的消除方式。特点：特点：(1)(1)单位时间内消除药物的多少与血药浓度高低单位时间内消除药物的多少与血药浓度高低有关，随时间推移而减少。有关，随时间推移而减少。(2)(2)按一级动力学消除的药物半衰期为常数，与血按一级动力学消除的药物半衰期为常数，与血药浓度高低无关。药浓度高低无关。t1/2=0.693/ke (3)(3)线性动力学过程线性动力学过程。现在学习的是第29页，共52页现在学习的是第30页，共52页2

18、.2.零级动力学消除零级动力学消除(zero-order kinetics)(zero-order kinetics)概念：概念：又称等量消除，指血浆中的药物在单位时间又称等量消除，指血浆中的药物在单位时间内按常量消除的方式。内按常量消除的方式。特点：特点：(1)(1)单位时间内消除药物的多少与血药浓度高低无单位时间内消除药物的多少与血药浓度高低无关，为一常数，不随时间推移而减少。关，为一常数，不随时间推移而减少。(2)(2)按零级动力学消除的药物半衰期为变数，与按零级动力学消除的药物半衰期为变数，与血药浓度高低有关，血药浓度高，半衰期长，血血药浓度高低有关，血药浓度高，半衰期长，血药浓度低，

19、半衰期短。药浓度低，半衰期短。(3)(3)非线性动力学过程非线性动力学过程。现在学习的是第31页，共52页现在学习的是第32页，共52页第五节第五节 体内药量变化的时间过程体内药量变化的时间过程一、一次给药的药、一次给药的药-时曲线时曲线1.1.时量关系：血浆药物浓度随时间的推移而发生变化时量关系：血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律。的规律。2.2.药时曲线：用药后在不同的时间里药时曲线：用药后在不同的时间里,测定血药浓度测定血药浓度,然后以时间然后以时间(T)(T)为横座标为横座标,以血药浓度以血药浓度(C)(C)为纵座标为纵座标,所绘出的曲线称所绘出的曲线称药药时曲线时曲线,简称简称

20、CTCT曲线。曲线。3.3.一次血管外给药的时量曲线一次血管外给药的时量曲线 三部分：上升段：吸收分布相（吸收三部分：上升段：吸收分布相（吸收 消除）消除）峰值：（吸收峰值：（吸收=消除）消除）下降段：代谢排泄相（吸收下降段：代谢排泄相（吸收 100L：药物浓集在某些组织或器官。：药物浓集在某些组织或器官。表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distrabution)现在学习的是第47页，共52页概念：概念：指血管外给药后药物被机体吸收利用的程度和速指血管外给药后药物被机体吸收利用的程度和速度。度。F=F=吸收进入体循环药量吸收进入体循环药量/给药剂量给药剂量100

21、%100%(1)(1)绝对生物利用度绝对生物利用度:F=AUCF=AUC（血管外给药）（血管外给药）/AUC/AUC（静脉给药）（静脉给药）100%100%意义：意义：评价同一种药物不同给药途径的吸收程度。评价同一种药物不同给药途径的吸收程度。(2)(2)相对生物利用度相对生物利用度:F=AUC(F=AUC(受试制剂受试制剂)/AUC()/AUC(标准制剂标准制剂)100%)100%意义：意义：评价不同制剂、同一制剂不同制药厂或同一制药厂不评价不同制剂、同一制剂不同制药厂或同一制药厂不同批号的吸收情况。同批号的吸收情况。生物利用度生物利用度(bioavailability，F)现在学习的是第4

22、8页，共52页时间时间CAB血血药药浓浓度度MEC三三种不同的生物利用度种不同的生物利用度A.吸收速度快、吸收量完全吸收速度快、吸收量完全 B.吸收速度与吸收速度与A相同，但吸收量仅为相同，但吸收量仅为A的的50%C.吸收量完全，但吸收速度为吸收量完全，但吸收速度为A的的50%现在学习的是第49页，共52页生物等效性：生物等效性：两个药学等同的药品，若所含的有效两个药学等同的药品，若所含的有效成分的生物利用度无显著性差别，则称为生物等效。成分的生物利用度无显著性差别，则称为生物等效。现在学习的是第50页，共52页血血浆浆地地高高辛辛浓浓度度(nmol/L)12345012四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度现在学习的是第51页，共52页一、维一、维 持持 量量给药速度给药速度=（CLCssCLCss）/F/F 如以靶浓度表示，则为：如以靶浓度表示，则为：给药速度给药速度=（CLCL靶浓度）靶浓度）/F/F 给药速度给药速度:是给药量和给药间隔时间之比，也即是给药量和给药间隔时间之比，也即单位间隔时间的给药量。单位间隔时间的给药量。第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化给药间隔时间的确定：一般情况下一个半衰期给给药间隔时间的确定：一般情况下一个半衰期给药一次药一次 现在学习的是第52页，共52页