先导化合物的发掘精选PPT.ppt

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1、关于先导化合物的发掘第1页，讲稿共55张，创作于星期日1 1先导化合物的定义先导化合物的定义:n n具有某一方面的生物活性与药效的某类化合具有某一方面的生物活性与药效的某类化合物物,药效几何关系已经确定药效几何关系已经确定,经过结构优化可经过结构优化可生成一系列药物的最简单化的代表性结构被生成一系列药物的最简单化的代表性结构被称之为先导化合物称之为先导化合物.第2页，讲稿共55张，创作于星期日2 2n n原型化合物原型化合物n n先导化合物（先导化合物（1 1）n n先导化合物（先导化合物（2 2）n n先导化合物（先导化合物（n)n)先导化合物展开先导化合物展开先导化合物展开先导化合物展开优

2、化优化优化优化优化优化最佳化合物（最佳化合物（1 1）最佳化合物（最佳化合物（2 2）最佳化合物（最佳化合物（3 3）n n临床药物临床药物n n临床实验临床实验第3页，讲稿共55张，创作于星期日3 3先导化合物的发掘途径先导化合物的发掘途径:n n1.随机筛选或意外发现随机筛选或意外发现n n2.定向发掘与合理设计定向发掘与合理设计 （1）构效类同合成法）构效类同合成法 （2）天然活性物质模拟）天然活性物质模拟 （3）根据受体病理设计）根据受体病理设计第4页，讲稿共55张，创作于星期日4 4第一节第一节 先导化合物的发现先导化合物的发现n n一、广泛筛选一、广泛筛选四环素是放线菌产生的一类口

3、服抗生素，四环素是放线菌产生的一类口服抗生素，对革兰氏阳性菌、阴性菌都有效，是很对革兰氏阳性菌、阴性菌都有效，是很多细菌感染的首选药。目前临床有多细菌感染的首选药。目前临床有10种。种。1天然四环素类抗生素天然四环素类抗生素第5页，讲稿共55张，创作于星期日5 52.人工合成磺胺第6页，讲稿共55张，创作于星期日6 6n n主动寻找药物的过程主动寻找药物的过程第7页，讲稿共55张，创作于星期日7 7现代筛选技术及应用(类别)n n1.定向筛选 (心血管抗、肿瘤药物等)n n2.对待定样品的筛选（细菌代谢物-抗生素）n n3.比较筛选(me too,难以产生创新药)n n4.随机筛选（药理活性的

4、广泛筛选，几率低）n n5.计算机筛选（依据数据库筛选）n n6.高通量筛选（随机筛选基础上筛选）第8页，讲稿共55张，创作于星期日8 8现代筛选技术及应用(方法)n n1.计算机虚拟筛选n n2.高通量筛选 筛选仍是寻找开发新药的主要成功有效途径第9页，讲稿共55张，创作于星期日9 9二、意外发现二、意外发现第10页，讲稿共55张，创作于星期日1010n n第11页，讲稿共55张，创作于星期日1111n n Viagra (Viagra (西地那非）西地那非）第12页，讲稿共55张，创作于星期日1212第二节第二节 定向发掘与合理设计定向发掘与合理设计n n一、动物、植物和微生物中天然活性成

5、分的一、动物、植物和微生物中天然活性成分的提取分离提取分离1动物体内天动物体内天动物体内天动物体内天然活性成分然活性成分然活性成分然活性成分第13页，讲稿共55张，创作于星期日1313第14页，讲稿共55张，创作于星期日1414 第15页，讲稿共55张，创作于星期日15152。植物体内天然活性成分植物体内天然活性成分植物体内天然活性成分植物体内天然活性成分第16页，讲稿共55张，创作于星期日1616第17页，讲稿共55张，创作于星期日1717第18页，讲稿共55张，创作于星期日1818第19页，讲稿共55张，创作于星期日19193微生物体内天然活性成分微生物体内天然活性成分微生物体内天然活性成

6、分微生物体内天然活性成分第20页，讲稿共55张，创作于星期日2020第21页，讲稿共55张，创作于星期日2121n n近几年来分离、提取、鉴定技术和生物测试方法的发展，近几年来分离、提取、鉴定技术和生物测试方法的发展，使天然活性物质发现更快捷，也为先导化合物发掘提供使天然活性物质发现更快捷，也为先导化合物发掘提供了条件：了条件：n n抗真菌活性脂肽抗真菌活性脂肽EchiocantinEchiocantin抑制真菌胞壁多聚体抑制真菌胞壁多聚体n n丙氨酸外消旋酶抑制剂丙氨酸外消旋酶抑制剂PradimicinPradimicin与真菌糖蛋白结合与真菌糖蛋白结合n n香豆素化合物香豆素化合物Cala

7、nolideA-CalanolideA-抑制抑制HVIHVIn n麦角碱类似物麦角碱类似物CabergolineCabergoline是高选择是高选择D D2 2激动剂激动剂n n石杉碱甲石杉碱甲-胆碱酶抑制剂，安全性好胆碱酶抑制剂，安全性好n n番荔枝内酯Uvarin-抗肿瘤n n芹菜素芹菜素-降压素降压素n n对天然有效成分进行构效关系研究，确定药效团，几何结对天然有效成分进行构效关系研究，确定药效团，几何结构就能开发先导化合物。构就能开发先导化合物。第22页，讲稿共55张，创作于星期日2222问 题第23页，讲稿共55张，创作于星期日2323二、从生命基础研究过程中发现先导化合物二、从生

8、命基础研究过程中发现先导化合物n n（一）质子泵抑制剂的发现（一）质子泵抑制剂的发现第24页，讲稿共55张，创作于星期日2424第25页，讲稿共55张，创作于星期日2525（二）沙坦类药物的开发二）沙坦类药物的开发第26页，讲稿共55张，创作于星期日2626第27页，讲稿共55张，创作于星期日2727第28页，讲稿共55张，创作于星期日2828n n随着生命科学的发展，越来越多的生理活性物质被发随着生命科学的发展，越来越多的生理活性物质被发现：现：n n降钙素，胃泌素，神经降压素，细胞因子，肿瘤坏死降钙素，胃泌素，神经降压素，细胞因子，肿瘤坏死降钙素，胃泌素，神经降压素，细胞因子，肿瘤坏死降钙

9、素，胃泌素，神经降压素，细胞因子，肿瘤坏死因子，细胞凋亡因子。因子，细胞凋亡因子。因子，细胞凋亡因子。因子，细胞凋亡因子。n n以体内活性物质为先导化合物寻找新药是当前又一个新领域。例如：下丘脑分泌的调节激素中，促黄体激素释放激素（LHRH）促进黄体激素、卵激素释放。对LHRH结构改造得LHRH4活性极高，号称超级激活性极高，号称超级激素。素。第29页，讲稿共55张，创作于星期日2929第30页，讲稿共55张，创作于星期日3030三、受体图象合理设计先导化合物三、受体图象合理设计先导化合物第31页，讲稿共55张，创作于星期日3131第32页，讲稿共55张，创作于星期日3232第三节第三节 现有

10、药物总结性研究中发现新药现有药物总结性研究中发现新药结构改造新先导结构1改进药效减少副作用改进药效减少副作用第33页，讲稿共55张，创作于星期日3333苄苯哌嗪第34页，讲稿共55张，创作于星期日34342药物毒副作用改进与先导结构开发药物毒副作用改进与先导结构开发n n磺胺磺胺-降糖药，利尿药（碳酸酶抑制剂）降糖药，利尿药（碳酸酶抑制剂）n n灭吐灵（灭吐灵（D2-i）灭吐灵-甲氧普胺，D2受提拮抗剂，（先导化合物）第35页，讲稿共55张，创作于星期日3535第36页，讲稿共55张，创作于星期日3636恩坦西隆第37页，讲稿共55张，创作于星期日3737格雷西隆第38页，讲稿共55张，创作于

11、星期日3838n n3活性代谢物及新药设计活性代谢物及新药设计第39页，讲稿共55张，创作于星期日3939第四章第四章 先导化合物的人工设计与筛选先导化合物的人工设计与筛选n n1计算机辅助药物设计方法设计先导化合物计算机辅助药物设计方法设计先导化合物受体三维结构药效几何结构设计先导化合物HIV蛋白酶抑制剂的设计第40页，讲稿共55张，创作于星期日4040（1）数据库搜寻成功的实例）数据库搜寻成功的实例第41页，讲稿共55张，创作于星期日4141计算机筛选（初级先导结构1）重新设计（二级先导结构3）优化（三级先导结构3）理想的药物分子（或先导结构4）第42页，讲稿共55张，创作于星期日4242

12、（2）药效基团及构象分析成功实例）药效基团及构象分析成功实例第43页，讲稿共55张，创作于星期日4343第44页，讲稿共55张，创作于星期日4444（3）基于结构的先导化合物设计）基于结构的先导化合物设计n nHIV蛋白酶结构在10年前就被鉴定，并作为药物设计的靶标。根据HIVPR复合物晶体结构，设计合成下列药物。Inviraser,第一个HIVHIV蛋白酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，19951995年，年，FDAFDA第45页，讲稿共55张，创作于星期日4545Indinavier,HIVHIV蛋白酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，19981998年，年，FDAFDA第46页，讲稿共55张，创作于星期日46

13、46抗凝药抗凝药Ki=1-2nmol/L,进入临床第47页，讲稿共55张，创作于星期日47472.QSAR方法方法9-丫啶，抗肿瘤药，进入3期临床第48页，讲稿共55张，创作于星期日48481996年日本EISAI公司经FDA上市，对ACHE有活性，治疗老年痴呆。第49页，讲稿共55张，创作于星期日4949A88929，多巴受体激动剂第50页，讲稿共55张，创作于星期日50503组合化学方法发现先导化合物组合化学方法发现先导化合物n n（1）内皮缩血管肽受体拮抗剂）内皮缩血管肽受体拮抗剂第51页，讲稿共55张，创作于星期日5151n n（2）加压素第52页，讲稿共55张，创作于星期日5252第

14、五节先导化合物优化方法第五节先导化合物优化方法n n（一）药代动力学方面的优化（一）药代动力学方面的优化n n (1)(1)改变结构调节代谢改变结构调节代谢改变结构调节代谢改变结构调节代谢n n (2)(2)改变结构调节药物转运改变结构调节药物转运改变结构调节药物转运改变结构调节药物转运n n（3 3）前药和软药）前药和软药）前药和软药）前药和软药阿霉素阿霉素+D-缬氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸亮氨酸、赖氨酸 组成三肽，促进组成三肽，促进局部浓度提高，产局部浓度提高，产生生强大抗癌活性强大抗癌活性 第53页，讲稿共55张，创作于星期日5353n n 异丙嗪异丙嗪噻丙嗪（无中枢作用）噻丙嗪（无中枢作用）第54页，讲稿共55张，创作于星期日5454感感谢谢大大家家观观看看08.04.202308.04.2023第55页，讲稿共55张，创作于星期日