第二篇中枢神经系统药物.ppt

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1、第二篇中枢神经系统药物现在学习的是第1页，共107页学习要求 掌握苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的的名称、化学结构、理化性质及临床用途；掌握巴比妥类、苯二氮 类药物的一般性质。熟练应用典型药物的结构特点和理化性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。熟悉巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；熟悉常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点及临床用途。学会认识药物的结构及疗效之间的关系。了解苯二氮 类药物的发展及巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。第二篇第二篇 中枢神经系统药物中枢神经系统药物现在学习的

2、是第2页，共107页重点难点重点难点重点：重点：典型药物：苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐典型药物：苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的化学结构或结构特点、理化性质及临酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途；巴比妥类、苯二氮床用途；巴比妥类、苯二氮 类药物的一般性质类药物的一般性质 ；巴比妥类药物；巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；常用镇静催眠药、的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴

3、奋药的结构特点、作用特点。特点。难点：难点：典型药物的化学结构和结构特点。巴比妥类药物和镇痛药典型药物的化学结构和结构特点。巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。的构效关系。第二篇第二篇 中枢神经系统药物中枢神经系统药物现在学习的是第3页，共107页授课内容授课内容第九章 镇静催眠药及抗焦虑药第十章 抗癫痫药及抗惊厥药 第十一章 抗精神失常药 第十二章 镇痛药第十三章 神经退行性疾病治疗药 第二篇第二篇 中枢神经系统药物中枢神经系统药物现在学习的是第4页，共107页（）（）镇静镇静催眠催眠药及药及抗焦抗焦虑药虑药1.基本要基本要求求（1）结构类型、作用机制、构效关系、理化性质和代谢化学）结构类型、作

4、用机制、构效关系、理化性质和代谢化学（2）镇静催眠药及抗焦虑药的结构特点与化学稳定性和毒副）镇静催眠药及抗焦虑药的结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系作用之间的关系2.苯二氮苯二氮（艹）卓（艹）卓类类（1）苯二氮（艹）卓类药物的结构特点、理化性质、代谢化）苯二氮（艹）卓类药物的结构特点、理化性质、代谢化学和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内代谢物药理活性，学和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内代谢物药理活性，可能产生的毒副作用及使用可能产生的毒副作用及使用特点（特点（2）代表药物：地西泮、奥沙西泮、硝西泮、三唑仑、）代表药物：地西泮、奥沙西泮、硝西泮、三唑仑、艾司唑仑、阿普唑仑、咪达唑

5、仑、依替唑仑艾司唑仑、阿普唑仑、咪达唑仑、依替唑仑3.非苯二非苯二氮（艹）氮（艹）卓类卓类（1）各种非苯二氮（艹）卓类药物的结构特点、理化性质、）各种非苯二氮（艹）卓类药物的结构特点、理化性质、代谢化学，推测代谢化学，推测药物的化学稳定性、体内代谢物药理活性及使用特点（药物的化学稳定性、体内代谢物药理活性及使用特点（2）代）代表药物：唑吡坦、丁螺环酮、扎来普隆、艾司佐匹克隆（佐匹表药物：唑吡坦、丁螺环酮、扎来普隆、艾司佐匹克隆（佐匹克隆）克隆）第九章第九章 镇静催眠药及抗焦虑药镇静催眠药及抗焦虑药现在学习的是第5页，共107页第九章第九章 镇静催眠药及抗焦虑药镇静催眠药及抗焦虑药 镇静药可使人

6、处于安静或思睡状态，催眠药可引起类似正常的睡眠，两者并无严格区别，常因剂量不同而产生不同效果，通常小剂量时镇静，较大剂量时催眠，大剂量时则产生麻醉、抗惊厥作用，统称镇静催眠药。本类药物对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，也用于癫痫、焦虑、震颤等疾病的治疗。镇静催眠药按照化学结构可分为苯二氮 类及非苯二氮 类。类。第二篇第二篇 中枢神经系统药物中枢神经系统药物现在学习的是第6页，共107页一、苯二氮一、苯二氮 类类 苯二氮苯二氮 类药物是类药物是1,4-1,4-苯二氮杂苯二氮杂 的的衍生物。衍生物。二氮二氮 分子中的七元亚胺内酰胺环为活性分子中的七元亚胺内酰胺环为活性必需结构。必需结构。在分子的在

7、分子的7 7位和位和5 5位苯环取代的邻位（位苯环取代的邻位（C-2C-2位）位）引入吸电子基，能显著增强活性。引入吸电子基，能显著增强活性。在在1,21,2位或位或4 4，5 5位并入杂环可增强活性。位并入杂环可增强活性。作用于作用于GABAGABA（-氨基丁酸氨基丁酸）受体的药物）受体的药物不良反应有：耐药性、依赖性也即滥用危不良反应有：耐药性、依赖性也即滥用危险、反跳性、精神运动损害如肌松、残余险、反跳性、精神运动损害如肌松、残余效应、乙醇增效。（是因为与受体结合没效应、乙醇增效。（是因为与受体结合没有受体亚型选择性）有受体亚型选择性）第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 现在学习的是第7

8、页，共107页结构比较R1R2R3R4 C2 N4药品名称用途、副作用CH3 H H Cl O x地西泮镇静、催眠、肌松、抗惊厥H OH H Cl O x奥沙西泮镇静、催眠、肌松、抗惊厥H H H NO2 O x硝西泮镇静、催眠、抗癫痫、后遗作用弱H OH Cl Cl OH x劳拉西泮镇静、催眠、抗癫痫HHH Cl CH3NH O氯氮平镇静、催眠、抗癫痫现在学习的是第8页，共107页苯二氮苯二氮 类构效关系类构效关系3位羟基毒性低（代谢快）活性不变右旋体作用强7位吸电子力强活性强，NO2Br CF3 Cl5位苯基必需，苯环2位体积小吸电子基活性强1、2位并入三氮唑稳定性强（唑仑类）4、5位并入

9、恶唑环稳定强（唑仑类）苯环用电子等排体噻吩保持生理活性主要抗焦虑1位取代基代谢可去但仍有镇静催眠作用即后遗效应现在学习的是第9页，共107页一般性质一般性质 1.为白色或类白色结晶性粉末，不溶于水，溶于三氯甲烷等有机溶剂。2.具有二氮 环，多数显弱碱性，可溶于强酸。3.二氮 环中的内酰胺及亚胺结构，在酸性或碱性溶液中，受热易水解（开环）。4、代谢：N去烃基、氮氧合物还原、芳烷烃羟基化，羟基物与葡萄糖醛酸结合肾排出。N烃基C3羟基有活性。二、苯二氮二、苯二氮 类类 现在学习的是第10页，共107页典型药物典型药物：地西泮地西泮 化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并

10、二氮杂 -2-酮，又名安定。二、苯二氮二、苯二氮 类类 （二类精神药品二类精神药品）现在学习的是第11页，共107页性质性质1.为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。2.在酸或碱性溶液中，受热（1245平行）易水解，生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮（黄色）和甘氨酸。在胃开环肠道环合，不影响生物利用度。3.溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光。4.溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深。典型药物典型药物 ：地西泮：地西泮 现在学习的是第12页，共107页地西泮地西泮水解反应水解反应典型药物典型药物 ：地西泮：地西泮 现在学习的是第13页，共107页奥沙西泮

11、（去甲羟地西泮）奥沙西泮（去甲羟地西泮）二、苯二氮二、苯二氮 类类 水解后具有重氮化偶合反应（芳香第一胺水解后具有重氮化偶合反应（芳香第一胺）硝西泮也具备。）硝西泮也具备。现在学习的是第14页，共107页艾司唑仑（舒乐安定）艾司唑仑（舒乐安定）苯并二氮苯并二氮 12三唑环三唑环 二、苯二氮二、苯二氮 类类 对肝肾骨髓无影响，适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧以及癫痫大小发作和术前镇静等现在学习的是第15页，共107页其他三唑仑比较三唑仑为苯并二氮 12三唑1甲基5苯基（2甲基），致眠强起效快（一类麻醉药），代谢为1-羟甲基三唑仑和四羟基三唑仑。阿普唑仑为去掉5苯基上氯三唑仑也即甲基艾司唑仑，代谢物为

12、4羟基阿普唑仑（活性）和二苯甲酮衍生物无活性。主要用于抗焦虑。咪达唑仑为氟代三唑仑，代谢物为1羟甲基咪达唑仑和4羟基咪达唑仑，主要用于术前诊断镇静、内窥镜操作前镇静、麻醉诱导、硬膜外麻醉术前镇静。依替唑仑噻吩替代了并环的苯环，通过扁桃核抑制网状结构激活系统而产生镇静催眠作用。现在学习的是第16页，共107页二、非苯二氮 类可选择性地与苯二氮 1（BZR1）受体亚型结合，具有较强的镇静催眠作用。分类：咪唑并吡啶唑吡坦；吡咯烷酮佐匹克隆（消旋体）、艾司佐匹克隆（5-S+佐匹克隆）（头痛苦味，服药建议禁酒）作用于GABAA受体；吡唑并嘧啶-扎来普隆；丁螺环酮（第一个非苯并二氮 抗焦虑药，激动5-HT

13、1A，起效快、疗效好、不良反应轻、药物相互作用少、安全性高。用于焦虑障碍、苯二氮 类耐受过敏、药物滥用者焦虑等）、坦度螺酮、。现在学习的是第17页，共107页现在学习的是第18页，共107页第十章 抗癫痫及抗惊厥药（二）抗癫痫及抗惊厥药1.基本要求（1）结构类型、作用机制、构效关系、理化性质和代谢化学（2）抗癫痫及抗惊厥药的结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系2.代表药物（1）抗癫痫及抗惊厥药的结构特点、理化性质、代谢化学和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内代谢物药理活性、毒性及使用特点（2）代表药物：苯巴比妥、苯妥英钠、乙琥胺、扑米酮、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸钠（镁）、加巴喷丁、氨己

14、烯酸、托吡酯现在学习的是第19页，共107页第十章 抗癫痫及抗惊厥药分类：巴比妥类及其同型物、苯二氮 类乙内酰脲类及其同型物、二苯并氮杂 类、GABA类似物、脂肪酸类及磺酰胺类癫痫是由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性地放电，所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍等症状。抗癫痫药可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫的发作。现在学习的是第20页，共107页第十章第十章 抗癫痫及抗惊厥药抗癫痫及抗惊厥药巴比妥类药物是巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物，巴比妥酸本身并无治疗作用，只有5位亚（次）甲基上的两个氢原子被烃基取代后，才呈现活性。巴比

15、妥类药物按其作用时间的不同可分为长时效(4-(4-12h)12h)、中时效、中时效(2-8h)(2-8h)、短时效、短时效(1-4h)(1-4h)和超短时效(1h)(1h)四种类型。四种类型。一、巴比妥类一、巴比妥类一、巴比妥类一、巴比妥类分类：巴比妥类及其同型物、苯二氮 类、乙内酰脲类及其同型物二苯并氮杂 类、GABA类似物、脂肪酸类、磺酰胺类现在学习的是第21页，共107页巴比妥类概述长期使用易产生依赖性、耐受性、中枢抑制，所以现在基本不用于镇静催眠，而用于抗癫痫。为丙二酰脲即巴比妥酸的衍生物药店不允许销售（二类精神药品特殊管理药品）现在学习的是第22页，共107页巴比妥类构效关系C5两个

16、取代基碳数目4-8之间（一个取代无作用），脂/水好，大于9出现惊厥。N上甲基起效快作用时间短易代谢。2C氧以硫电子等排体取代脂溶性大起效快进入中枢作用时间短。其作用强弱、显效快慢、作用时间长短主要取决于药物的理化性质、与药物的酸性解离常数、脂/水分配系数和代谢失活过程有关。代谢经肝5氧化、N脱烃、2脱硫、水解开环，脑内灭活，原型肾小球重吸收。现在学习的是第23页，共107页化学性质化学性质弱酸性 水解性 与金属离子成盐 一、巴比妥类一、巴比妥类现在学习的是第24页，共107页弱酸性弱酸性 巴比妥类药物结构存在互变异构现象，即丙二酰脲的内酰胺（酮式）和内酰亚胺醇（烯醇式）互变异构，故显弱酸性。巴

17、比妥类药物酸性比碳酸酸性弱，其钠盐水溶液不稳定，易吸收空气中二氧化碳而析出药物，使溶液呈现浑浊。一、巴比妥类一、巴比妥类现在学习的是第25页，共107页水解性水解性 巴比妥类药物中的酰脲结构使其具有水解性，水解程度及产物与水解条件有关，随温度和pH值的升高，水解速度加快。一、巴比妥类一、巴比妥类现在学习的是第26页，共107页与金属离子成盐反应与金属离子成盐反应 （1）与硝酸银作用 在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成白色可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液，可生成白色不溶性的二银盐沉淀。一、巴比妥类一、巴比妥类现在学习的是第27页，共107页 （2）与铜吡啶试液作用 与吡啶-硫酸铜试液作用显

18、紫色或生成紫色沉淀，含硫巴比妥显绿色、硫喷妥显蓝色。一、巴比妥类一、巴比妥类与金属离子成盐反应与金属离子成盐反应 现在学习的是第28页，共107页典型药物典型药物：苯巴比妥苯巴比妥 化学名为5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮,又名鲁米那。一、巴比妥类一、巴比妥类现在学习的是第29页，共107页 性质性质1.为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。2.酰亚胺基可互变异构成烯醇式结构，显弱酸性，pKa为7.40，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，其钠盐和碳酸钠制成粉针剂临用用灭菌注射用水稀释立即注射？（与二氧化碳作用产生游离巴比妥显浑浊）。3.固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶

19、液放置易水解，生成2-苯基丁酰脲而失去活性（氨气）。4.在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液可生成不溶性的二银盐沉淀。5.与吡啶-硫酸铜试液作用显紫红色。6.分子中具有苯环，可与亚硝酸钠-硫酸试液作用，即显橙黄色，随即转橙红色。7.与甲醛-硫酸试剂作用，接界面产生玫瑰红色。典型药物典型药物 ：苯巴比妥：苯巴比妥 现在学习的是第30页，共107页苯巴比妥用途主要用于治疗癫痫大发作，目前一般不作为镇静催眠药因为：服药24H内后遗效应（）头晕困倦）、耐受性、依赖性、血液系统反应（再障、口腔出血、溶血性出血、出血性紫癜）、神经系统反应（中毒、脑病、惊厥、癫痫恶化）现

20、在学习的是第31页，共107页二、巴比妥类同型物：苯妥因钠乙酰内脲衍生物，他的前药为磷苯妥因纳，作用机制：阻断依赖性钠通道、抑制突出磷酸化作用，减少兴奋性递质释放，抑制神经元反复放电。水溶性、吸湿性苯妥因酸性弱于碳酸，水解性（氨气）、呈色性。肝脏CYP2C9酶代谢肾排泄“饱和动力学特点”用量大短时反复用代谢酶饱和代谢慢毒性大。代谢受氯霉素、青霉素、异烟肼抑制。用于癫痫全身性、部分发作、持续状态，不能单独用于小发作，治疗三叉神经痛和洋地黄引起的心律不齐。首选癫痫大发作。不良反应：神经系统、造血系统、内分泌系统、淋巴系统等.苯妥因N上被磷酸钠酯化为磷苯妥因钠。现在学习的是第32页，共107页二、巴

21、比妥类同型物：恶唑烷双酮类（三甲双酮）丁二酰亚胺类（乙琥胺）三甲双酮三线癫痫小发作药。乙琥胺癫痫小发作首选药。扑米酮是苯巴比妥2位氧去掉，氯离子通道开放剂，拟似GABA作用，抑制放电。代谢物为苯巴比妥和苯基乙基丙二酰胺。现在学习的是第33页，共107页主要用于其他药物难于控制的大发作、复杂的部分性发作或其他全身性发作。卡马西平不溶于水，多晶型，吸湿，干燥室温稳定，遇光变色（形成二聚体和10、11-环氧合物）。通过CYP3A4肝代谢酶，形成环合物羟化肾胆汁排泄。二、亚胺芪（二苯并氮 杂）类：卡马西平（三环酰胺）、奥卡西平现在学习的是第34页，共107页四、脂肪酸类 五、GABN类似物及其他不含氮

22、原子的光谱抗癫痫药，抑制GABA降解或促其合成，使脑中GABA升高，通过脑的兴奋阈从而抗癫痫。酰胺作用强于丙戊酸2倍，主要用于大发作、肌阵挛发作、失神发作、小发作。肝CYP2C19CYP2C9酶代谢为氧化物，3-氧代丙戊酸和4-羟基丙戊酸（肝毒性）。卡马西平、苯巴比妥、苯妥因、拉莫三嗪抑制上述酶。丙戊酸钠用于个各型癫痫、偏头痛、双相性精神障碍。（镇静、脱发、肝中毒、胰腺炎、闭经、不孕、致畸）丙戊酸镁抑制GABA转移酶，治疗各型癫痫和双相情感障碍的躁狂发作。氨基己酸（-氨基5-己烯酸）严重癫痫患儿有效安全的一种抗癫痫药。加巴喷丁（4-氨基环己烷丁酸）用于全身强直阵发性癫痫及小发作，神经性疼痛的一

23、线治疗药。托吡酯（吡喃、磺酸酯）用于其他药物难于控制的经常发作的癫痫病，为GABA再摄取抑制剂。现在学习的是第35页，共107页环内酰脲类环内酰脲类 第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 现在学习的是第36页，共107页二苯并氮二苯并氮 类和脂肪酸类类和脂肪酸类 第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 现在学习的是第37页，共107页典型药物典型药物：苯妥英钠苯妥英钠 化学名为5,5-二苯基乙内酰脲钠盐，又名大伦丁钠。第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 现在学习的是第38页，共107页性质性质1.为白色粉末；无臭、味苦；微有引湿性。2.水溶液呈碱性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，析出苯妥英，使溶液浑浊。3.分子中具

24、有内酰脲结构，在碱性溶液中受热易水解，可生成二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。4.水溶液加二氯化汞试液，可生成白色沉淀，在氨试液中不溶。5.与吡啶-硫酸铜试液作用显蓝色。典型药物典型药物 ：苯妥英钠：苯妥英钠 现在学习的是第39页，共107页苯妥英钠吸收二氧化碳苯妥英钠吸收二氧化碳典型药物典型药物 ：苯妥英钠：苯妥英钠 现在学习的是第40页，共107页苯妥英钠水解苯妥英钠水解典型药物典型药物 ：苯妥英钠：苯妥英钠 现在学习的是第41页，共107页卡马西平卡马西平 第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 现在学习的是第42页，共107页丙戊酸钠丙戊酸钠 第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药

25、现在学习的是第43页，共107页第十一章第十一章 抗精神失常药抗精神失常药（三）抗精神失常药1.基本要求（1）结构类型、作用机制、构效关系、理化性质和代谢化学（2）抗精神病药和抗抑郁症药的结构特点与代谢物活性的关系2.抗精神病药（1）抗精神病药的结构特点、理化性质、代谢化学和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内代谢物药理活性、毒性及使用特点（2）代表药物：盐酸氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静（癸氟奋乃静）、三氟拉嗪、氯普噻吨、氯哌噻吨、氟哌啶醇、舒必利、氯氮平、奥氮平、多塞平、喹硫平、洛沙平（阿莫沙平）、硫利达嗪、利培酮、盐酸齐拉西酮、帕利哌酮3.抗抑郁症药（1）抗抑郁药的结构特点、理化性质、代谢化学

26、和构效关系，推断该类药物的化学稳定性、体内代谢物药理活性、毒性及使用特点（2）代表药物：盐酸阿米替林、盐酸氟西汀、盐酸帕罗西汀、度洛两汀、瑞波西汀、文拉法辛、舍曲林、吗氯贝胺、米氮平、艾司西酞普兰（西酞普兰）、氟伏沙明、丙米嗪现在学习的是第44页，共107页第十一章第十一章 抗精神失常药抗精神失常药 抗精神失常药是用以治疗各种精神疾病的一类药物。根据药物的主要适应证，抗精神失常药可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂症药和抗焦虑药四类。第二篇第二篇 中枢神经系统药物中枢神经系统药物现在学习的是第45页，共107页一、一、抗精神病药抗精神病药 抗精神病药对神经活动具有较强的选择性抑制，可在不影响意识

27、清醒的条件下，控制兴奋、躁动、妄想和幻觉等症状。抗精神病药主要治疗精神分裂症，故又称抗精神分裂症药、强安定药。抗精神病药按化学结构可分为吩噻嗪类（丙嗪和三氟拉嗪）、硫氮杂蒽类（噻吨）丁酰苯类（氟哌啶醇、哌隆）和苯酰胺类（舒必利）、二苯并二氮类二苯并氧氮类（氯氮平、洛沙平利培酮）。第十一章第十一章 抗精神失常药抗精神失常药 现在学习的是第46页，共107页吩噻嗪类构效关系1、3、4位有取代基活性降低，2位有吸电子基团活性增强（强度与电性成正比）CF3Cl COCH3 H OH（毒性与电性成反比）.10位N上3碳原子作用最强，延长或缩短作用减弱或消失。侧链末端为叔胺碱性，哌嗪基作用最强如奋乃静、三

28、氟拉嗪，为脂肪胺锥体外系副作用最大。肝CYP450酶5亚砜和砜、7、3、8羟氧化，10N侧链N脱烷基，代谢物与DAD2结合为活性物。阻断脑内DA受体产生抗精神病作用。现在学习的是第47页，共107页典型药物典型药物：盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 化学名为N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐，又名冬眠灵。一、抗精神病药一、抗精神病药 现在学习的是第48页，共107页性质性质1.为白色或乳白色结晶性粉末，有微臭，味极苦，有引湿性。2.水溶液呈酸性反应，遇碱可析出游离氯丙嗪沉淀。3.结构中的吩噻嗪环，易被氧化，在空气或日光中放置，逐渐变为红色。遇氧化剂时氧化变色。加硝酸后显红色，渐变淡黄

29、色。与三氯化铁试液作用，显稳定的红色。使用后在光照射下会产生红斑（光毒化过敏反应）4、临床用于精神分裂症和躁狂症、镇吐、镇静、强化麻醉、人工冬眠。典型药物典型药物 ：盐酸氯丙嗪：盐酸氯丙嗪 现在学习的是第49页，共107页吩噻嗪环易氧化吩噻嗪环易氧化 一、抗精神病药一、抗精神病药 现在学习的是第50页，共107页其他药物比较氯丙嗪二甲氨基换成羟乙基哌嗪基为奋乃静，奋乃静氯替换为三氟甲基为氟奋乃静，氟奋乃静羟乙基替换为甲基为三氟拉嗪。奋乃静抗精神病比氯丙嗪强6-8倍，有锥体外系和低血压（受体阻断剂）。三氟拉嗪（甲哌氟丙嗪），与乙醇合用增强中枢抑制，与抗高血压合用产生体位性低血压，与舒托必利和阿托

30、品合用不良反应相加。现在学习的是第51页，共107页二、硫氮蒽类（吩噻嗪10位N换为C并且测量双键）2位取代基与侧链同侧为顺式（cis）（Z型），抗精神病活性大于反式。氯普噻吨（氯丙嗪N单键换为C双键）（泰尔登）：淡黄、水不溶、氨臭、加硝酸亮黄色、紫外灯显绿色，室温稳定，光或碱分解为2-氯普噻吨和2-氯普噻吨酮（侧链双键）。抗精神病、镇静、镇吐，不能用于癫痫、阻断受体，抑制胃酸药和泻药。氯哌噻吨（氯普噻吨的二甲氨基换为羟乙基哌嗪基），对抗哌醋甲酯和啊扑吗啡的刻板行为，抗精神、躁狂、抑郁。现在学习的是第52页，共107页氟哌啶醇氟哌啶醇 三、抗精神病药丁酰苯类及类似物三、抗精神病药丁酰苯类及类似

31、物 最早用于抗精神失常药，把氯换为三氟甲基为三氟哌多，哌嗪对位为苯并咪唑酮时氟哌利多其抗DA、镇静、镇吐非常强，与镇痛药仪器注射“神经安定镇痛术”把氟哌利多的咪唑酮的O换为S是替米哌隆，还有螺哌龙。不溶于水对光敏感。其羟基制成癸酸酯长效可每四周注射一次锥体外系反应、致畸。现在学习的是第53页，共107页四、苯酰胺类舒必利：N-（N-乙基-2-吡咯甲基）-2甲氧基-5-磺酰氨基-苯甲酰胺剖析：碱性基团（叔胺）、酸性基团（磺酰胺）、甲酰胺水解产生氨气。一个手性C。S-（-）和消旋体抗精神病（作用于DAD2）、抗抑郁、镇吐、抑制胃液分泌、镇静不明显、镇痛，很少有锥体外系副作用。现在学习的是第54页，

32、共107页五、二苯并二氮 类（氯氮平）和苯并氧氮 类氯噻平氯氮平:7-氯-2-甲基哌嗪-二苯并二氮 ，多巴胺D1D2D3D4受体神经抑制剂，能抑制肾上腺素能、胆碱能、5-HT受体。首过效应，CYP3A4酶代谢，广谱抗精神病（精神分裂症），粒细胞减少，成瘾性。把N5换为S为氯噻平、N5换为O洛沙平、洛沙平去甲基为阿莫沙平抗抑郁，代谢产物7（8）-羟基阿莫沙平有抗抑郁作用，本品增加巴比妥类、麻醉药镇痛药、抗组胺和其他抗精神病药的抑制作用。氯噻平去氯的羟乙氧乙基哌嗪为喹硫平，用于精神分裂症和双极障碍急性躁狂相的短期治疗，有嗜睡、低血压副作用。氯氮平的电子等排体奥氮平，用于精神分裂分裂症，奥氮平与盐酸

33、氟西汀制剂是FDA批准治疗双机障碍患者抑郁症的唯一药物。利培酮是运用拼合原理设计的非经典抗精神病药物（精神分裂症、焦虑、抑郁）替洛酮、帕利哌酮、盐酸齐拉西酮、硫利（兰索、甲磺）达嗪，用于治疗精神躯体障碍所致焦虑和紧张状态、儿童行为问题。现在学习的是第55页，共107页二、抗抑郁药二、抗抑郁药（三环类）抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾患，常有强烈的自杀倾向，伴有自主神经或躯体性伴随症状。抗抑郁药按作用机制可分为去甲肾上腺素再摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和其他类抗抑郁药。第十一章第十一章 抗精神失常药抗精神失常药 现在学习的是第56页，共107页去甲肾上腺

34、素重摄取抑制剂（三环）二苯并氮杂 类：丙咪嗪、地昔帕明、氯米帕明。（三环）二苯并环庚二烯类：多塞平（三环O）（E、Z=85:15）、碳代氧多塞平为阿米替林、去甲阿米替林（双苯并稠环多烯脂肪胺对光UV-B敏感）（抗抑郁，副作用镇静抗胆碱口干、嗜睡、便秘、排尿困难）、S、S瑞波西汀（SS+抗抑郁是RR-的2倍，生物利用度后者是前者90%）。现在学习的是第57页，共107页二、5-羟色胺重摄取抑制剂氟西汀（丙胺醇衍生物）非三环类外消旋物，对NE:S（-）是R（+）100倍，对SERT（5-羟色胺重吸收转运蛋白）：R（+）是S（-）8倍，（抑制CYP2D6、CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19）

35、其代谢物去甲基衍生物后者是前者的7倍。盐酸帕罗西汀非三环类含有F，3S4R(-)异构体，有首过效应抗抑郁症，15岁以下儿童忌用，不能饮酒，忌与单胺氧化酶抑制剂合用。氯（氟）(去甲)伏沙明都有甲基、CN双键对光敏感，Z型无效，抗抑郁，无其他副作用，为非三环类SERT抑制剂。舍曲林药用SS（+）异构体，其他异构体三个有5-HT重摄取抑制剂。文拉法辛代谢物N-去甲和O-去甲文拉法辛双重抑制5-HT和NE多巴胺。（去甲基）西酞普兰、艾司西酞普兰均有一个手性C，非三环。现在学习的是第58页，共107页盐酸氯米帕明盐酸氯米帕明 二、抗抑郁药二、抗抑郁药 现在学习的是第59页，共107页盐酸氟西汀盐酸氟西汀

36、 二、抗抑郁药二、抗抑郁药 现在学习的是第60页，共107页三、单胺氧化酶抑制剂（MAOI-A或B）可逆性地MAOI-A与去甲肾上腺素和5-HT代谢有关，第一个用于临床的是吗氯贝胺，无镇静作用。度洛西汀是一个强效而平衡的选择性5-HT和NE双重重摄取抑制剂。噻吩类非三环类，治疗抑郁症、糖尿病外周的神经性疼痛、也是CYP2D6抑制剂，代谢物有药理活性。米氮平是哌嗪并二苯并氮杂 类抗抑郁药，是米安色林的电子等排体现在学习的是第61页，共107页第十三章第十三章 镇痛药镇痛药（五）镇痛药1.基本要求（1）结构类型、作用机制、构效关系、理化性质和代谢特点（2）镇痛药的结构与化学稳定性和毒副作用之间的关

37、系（3）国家特殊管理麻醉药品的结构特点2.作用阿片受体类药物（1）作用阿片受体类药物的结构特点、理化性质、代谢化学和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内代谢物药理活性，可能产生的毒副作用及使用特点（2）代表药物：盐酸吗啡、盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、盐酸美沙酮、盐酸纳洛酮、酒石酸布托啡诺、右丙氧芬3.其它类药物（1）其它类镇痛药的结构特点、理化性质、代谢化学和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内代谢物药理活性，可能产生的毒副作用及使用特点（2）代表药物：盐酸布桂嗪、盐酸曲马多现在学习的是第62页，共107页分析：某些品牌的止咳药含有的磷酸可待因，不仅有很强的分析：某些品牌的止

38、咳药含有的磷酸可待因，不仅有很强的镇咳作用，也有镇痛作用，即具有轻度成瘾性，为中枢性镇镇咳作用，也有镇痛作用，即具有轻度成瘾性，为中枢性镇咳药。该患者服用的止咳露就是一种含磷酸可待因的复方口咳药。该患者服用的止咳露就是一种含磷酸可待因的复方口服溶液，药液中还有麻黄碱成分，能松弛支气管平滑肌、收服溶液，药液中还有麻黄碱成分，能松弛支气管平滑肌、收缩局部血管，起到平喘作用。一般情况下，按说明书用药是缩局部血管，起到平喘作用。一般情况下，按说明书用药是安全有效的，但如果大剂量使用，其中所含的磷酸可待因和安全有效的，但如果大剂量使用，其中所含的磷酸可待因和麻黄碱麻黄碱2种成分作用叠加，会产生致幻作用，

39、极易造成滥用，种成分作用叠加，会产生致幻作用，极易造成滥用，对人体造成损害，甚至危及生命。但此类药品国际上并未对对人体造成损害，甚至危及生命。但此类药品国际上并未对其实行特殊管理，我国药品零售企业要严格凭处方销售。其实行特殊管理，我国药品零售企业要严格凭处方销售。案例：某患者感冒后持续咳嗽，按照说明书服用止咳露，每日案例：某患者感冒后持续咳嗽，按照说明书服用止咳露，每日3次、每次次、每次15毫升，症状并未缓解，咳嗽依旧。自行加大剂量每日多次，每次毫升，症状并未缓解，咳嗽依旧。自行加大剂量每日多次，每次1瓶，终于感觉瓶，终于感觉咳嗽减轻了。一段时间后，咳嗽症状全都消失，他却忍不住还想喝药，不咳嗽

40、减轻了。一段时间后，咳嗽症状全都消失，他却忍不住还想喝药，不喝药的日子里，他变得无精打采、浑身无力，伴有失眠和头痛，严重影响喝药的日子里，他变得无精打采、浑身无力，伴有失眠和头痛，严重影响工作，不得不求医治疗。工作，不得不求医治疗。案例分析案例分析镇痛药镇痛药现在学习的是第63页，共107页第十二章第十二章 镇痛药镇痛药 镇痛药主要作用于中枢神经系统的特定部位，可选择性地减轻或消除病人的痛觉，而不影响其他感觉。常用于镇痛的药物有两大类，一类是解热镇痛药（非甾体抗炎药）；另一类是本节介绍的与阿片受体作用的镇痛药，习惯上称作麻醉性镇痛药，简称镇痛药。两类药的作用机制不同，适应证和副作用也不同。镇痛

41、药按结构和来源可分为吗啡及其衍生物、合成镇痛药和内源性阿片样镇痛物质。第二篇第二篇 中枢神经系统药物中枢神经系统药物现在学习的是第64页，共107页一、吗啡及其衍生物一、吗啡及其衍生物 吗啡具有悠久的药用历史，存在于罂粟浆果浓缩物即阿片中。阿片中至少含有25种生物碱，吗啡的含量最高可达20%左右。1804年从阿片中提取分离得到纯品吗啡，1847年确定分子式，1927年阐明化学结构，1952年完成全合成，1968证明其绝对构型。70年代后，逐渐揭示出其作用机制。为了降低或消除吗啡成瘾性、呼吸抑制等副作用，得到更好的镇痛药，对吗啡进行了结构改造，得到许多吗啡的半合成衍生物。第四节第四节 镇痛药镇痛

42、药 现在学习的是第65页，共107页典型药物典型药物：盐酸吗啡盐酸吗啡 化学名为17-甲基-3-羟基-4，5-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6-醇盐酸盐三水合物。一、吗啡及其衍生物一、吗啡及其衍生物 ABDCE五环菲或异喹啉B/C、C/D顺式、C/E反式，五个手性碳原子5R、6S、9R、13S、14R，天然吗啡左旋体，对镇痛都有效的是左旋吗啡现在学习的是第66页，共107页性质性质1.为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭；遇光易变质。2.结构中既有酚羟基（3位），又有叔胺基（17位），为两性物。3.在光照下能被空气氧化，生成毒性较大的伪吗啡（又称双吗啡是吗啡二聚物，毒性大）和N-氧化吗啡。

43、氧、日光、紫外线和铁离子促使氧化 4.在强酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿扑吗啡（邻二酚被氧化为红色的醌，在碱性下被碘氧化二吗啡不能）。5.可被铁氰化钾氧化生成伪吗啡，与三氯化铁试液反应生成亚铁氰化铁而呈蓝色。6.有多种颜色反应可用作鉴别（Marquis反应显紫堇色，钼硫酸显紫色蓝色-绿色Frohde 反应）。吗啡注射液在PH3-5稳定 临床用途：镇静、镇痛作用，有耐受成瘾性。对抗催产素对子宫的兴奋作用延长产程，禁用于分娩止痛剂哺乳妇女止痛。副作用：恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制。代谢与排泄：3、6位酚羟基与葡萄糖醛酸结合肠肝循环、N脱甲基化典型药物典型药物 ：盐酸吗

44、啡：盐酸吗啡 现在学习的是第67页，共107页吗啡氧化产物典型药物典型药物 ：盐酸吗啡：盐酸吗啡 现在学习的是第68页，共107页吗啡脱水、分子重排 典型药物典型药物 ：盐酸吗啡：盐酸吗啡 现在学习的是第69页，共107页吗啡被铁氰化钾氧化 典型药物典型药物 ：盐酸吗啡：盐酸吗啡 现在学习的是第70页，共107页吗啡的颜色反应盐酸吗啡的水溶液与中性三氯化铁试液反应显蓝色；与甲醛硫酸试液反应，显蓝紫色（Marquis反应）；与钼硫酸试液反应显紫色，继而变为蓝色，最后变为棕绿色（Frohde反应）。典型药物典型药物 ：盐酸吗啡：盐酸吗啡 现在学习的是第71页，共107页半合成镇痛药对吗啡进行结构改

45、造：1、羟基烷基化或酯化：3羟基-甲氧基为可待因，6羟基-甲氧基为异可待因，6羟基乙酸酯化为6-乙酰吗啡，3、6羟基乙酸酯化为海洛因，7双键为单键6酮为羟吗啡酮，3羟基-甲氧基7双键为单键6酮为盐酸羟考酮，N去甲基7双键变单键6酮为去甲羟考酮。2、N烷基化（烯丙吗啡）。3、14羟基化（N烯丙基6酮14羟基为盐酸纳洛酮）（N环丙甲基6酮14羟基为盐酸纳曲酮）4、6、14-亚乙基桥衍生物（蒂巴因、埃托啡、二氢埃托啡其为六环）。可待因镇咳，羟考酮纯阿片受体激动剂镇痛抗焦虑止咳镇静，无极量。海洛因易进入血脑屏障（亲酯大于吗啡）强成瘾为毒品，耐受身体依赖，镇痛强于吗啡，镇咳抗腹泻。世界上第一个合成前药。

46、纳洛酮和纳曲酮所有阿片受体纯拮抗剂（K），在PH3.0-4.5与三氯化铁显淡蓝紫色，吗啡过量解毒剂。埃托啡镇痛为吗啡2000-10000倍，呼吸抑制难以逆转，未用。二氢埃托啡，精神依赖轻于吗啡，镇痛强于埃托啡现在学习的是第72页，共107页二、合成镇痛药二、合成镇痛药 合成镇痛药按化学结构可分为吗啡喃类（去掉D环6-OH78双键）（左啡诺B/C顺、C/E反，镇痛为吗啡6倍）（布托啡诺为N环丁基甲基，受体拮抗K受体激动，忌用于充血性心力衰竭或畸形心肌梗死）苯基哌啶类（盐酸哌替啶从阿托品简化中发现，受体激动镇痛弱于吗啡，匹米诺定即去痛定、阿尼利定、洛哌丁胺、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼）（

47、芬太尼镇痛强于500倍哌替啶强于吗啡600-800倍。）氨基酮类（盐酸美沙酮、右丙氧芬）苯吗喃类（喷他佐辛:N-2-甲基2-丁烯基、C环开两个甲基残基，意识和感觉分开的药，受体拮抗K受体激动，1966年被WHO确定为第一个非麻醉性镇痛药。）第十三章第十三章 镇痛药镇痛药 现在学习的是第73页，共107页典型药物典型药物：盐酸哌替啶盐酸哌替啶 化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。二、合成镇痛药二、合成镇痛药 现在学习的是第74页，共107页性质性质1.为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，易吸潮，遇光易变质。2.具有酯的特性，在酸催化下易水解，在pH值为4时最稳定，短时间

48、煮沸不至分解。（酯键旁空间位阻作用）3.与碳酸钠溶液作用，析出游离碱，为油滴状物。4.与三硝基苯酚的乙醇溶液反应，生成黄色结晶性的沉淀。5.与甲醛硫酸试液反应，显橙红色。通过血浆代谢为哌替啶酸（无活性），通过肝代谢为去甲基哌替啶（酸）（无活性）。去甲哌替啶消除慢易蓄积中毒引发癫痫，慢性疼痛不用。作用为吗啡1/10，麻醉前给药及人工冬眠。典型药物典型药物 ：盐酸哌替啶：盐酸哌替啶 现在学习的是第75页，共107页枸橼酸芬太尼枸橼酸芬太尼 二、合成镇痛药二、合成镇痛药 受体激动剂通过血脑屏障起效快作用强这呢痛为吗啡80-100倍，蓄积性中毒，死亡现在学习的是第76页，共107页盐酸美沙酮盐酸美沙酮

49、 二、合成镇痛药二、合成镇痛药 用作海洛因引起的戒断现象治疗-美沙酮维持疗法（终身），Q-T延长心动过速等副作用，药用消旋体，左旋镇痛强，庚酮不容易发生羰基反应因二苯基空间阻碍。4位C换O为丙氧芬，其中左旋镇咳右旋镇痛，左丙氧芬用于感冒药复方之一。44-二苯基-6-二甲氨基3-庚酮现在学习的是第77页，共107页喷他佐辛喷他佐辛 二、合成镇痛药二、合成镇痛药 现在学习的是第78页，共107页二、其他合成镇痛药盐酸布桂嗪阿片受体激动拮抗剂，镇痛为吗啡1/3，显效快，用于各种疼痛，耐受和成瘾。盐酸曲马多受体激动剂，两个手性C，临床用外消旋体得益于左右旋的协同和互补（右旋抑制5-HT重摄取、左旋抑制

50、去甲肾上腺素重摄取和受体激动剂），代谢物活性强于曲马多2-4倍，几乎无成瘾性。现在学习的是第79页，共107页镇痛药的构效关系和阿片受体阿片受体（K共7个亚型）镇痛药与受体三点结合的模型：1、负离子；2、芳环平坦区；3、烃基链相适应 的凹槽。（埃托啡除外）受体激动剂构象解释：1、芳环与叔胺是必需的，通过2-3个C连接，叔胺正离子。2、酚羟基活性强，N上甲基最好，如为烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基激动剂转为拮抗剂或激动拮抗剂，为苯乙基镇痛强10倍。3、受体激动剂构象相同，芳环与哌啶环相连。现在学习的是第80页，共107页三、内源性阿片样镇痛物质三、内源性阿片样镇痛物质 最早发现的两个脑啡肽，即亮