结直肠癌靶向治疗讲稿.ppt

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1、关于结直肠癌靶向治关于结直肠癌靶向治疗疗第一页，讲稿共五十二页哦EGFR通路通路l表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR）主要位于细胞膜上，是一种蛋白酪氨酸激酶受体）主要位于细胞膜上，是一种蛋白酪氨酸激酶受体（RTK）。）。EGFR被配体激活后启动胞内该通路上的信号传导，经过细胞被配体激活后启动胞内该通路上的信号传导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细胞的迁移、黏附、增殖、分化和凋亡胞的迁移、黏附、增殖、分化和凋亡1,2EGFR下游的主要信号通路，为下游的主要信号通路，为RAS/RAF/ME

2、K/ERK-MAPK通路，及通路，及PI3K/Akt/mTOR通路通路1,2EGFR通过以下机制，激活下游信号，诱导肿瘤的发生、发展和转通过以下机制，激活下游信号，诱导肿瘤的发生、发展和转移移3EGFR配体过表达配体过表达EGFR扩增扩增EGFR的突变活化的突变活化1.Ullrich,etal.Nature1984.2.Cunningham,etal.EnglJMed2004.3.Jianhong,etal.ChineseBulletinofLifeSciences2006.第二页，讲稿共五十二页哦EGFR通路通路http:/EGFR胞吞IP3信号细胞骨架调节Rho通路Rab5调节通路肌动蛋白

3、细胞骨架重排Akt信号MAPK信号细胞存活FAK1通路细胞活性E-钙粘素第三页，讲稿共五十二页哦RAS基因潜在突变位点：基因潜在突变位点：FIRE3研究研究可能的突变密位点EGFRRASRAFMEKMAPKAktPIK3CA细胞增殖细胞存活0%2.0%3.8%WTKRASNRAS12 1312 136114659 61117 146EXON 1EXON 2EXON 3EXON 44.3%4.9%EXON 1EXON 2EXON 3EXON 4Stintzing,et al.ECC 2013.Abstract LBA#17 第五页，讲稿共五十二页哦KRAS,BRAF,NRAS,PIK3CA和PT

4、EN在一项大型国际性队列研究中的突变率该研究是第一项大型队列研究，包含了7186例CRC患者，利用标准检测方式得出EGFR信号传导通路上，不同生物标记物的突变比例Basu,et al.ASCO GI 2014.Abstract 399ASCO GI 2014第六页，讲稿共五十二页哦l原KRAS突变39.6%，包括外显子2的12和13密码子突变l全RAS突变51.7%，除了原KRAS突变外，还包括KRAS外显子3和4以及NRAS的外显子2，3和4KRAS突变NRAS 突变作者结论：这些数据证实了规范化生物标志物检测的重要性，因为盲目使用EGFR抑制剂，全RAS突变的患者可能不能从中获益，甚至生存

5、受损。Basu,et al.ASCO GI 2014.Abstract 399KRAS和NRAS突变的比例第七页，讲稿共五十二页哦所有所有mCRC患者中全患者中全RAS突变患者比例突变患者比例50%左右左右KRASWTKRASMTRAS WTRAS MT对来自各随机临床试验的5,000例患者进行荟萃分析RASWT患者比例从58%减少至47%11%带有其他RAS突变(KRAS外显子3和4，以及NRAS突变)Sorich,etal.AnnOncol2014+第八页，讲稿共五十二页哦CALGB80405第九页，讲稿共五十二页哦CALGB 80405：研究设计l整个研究历经10年VenookA,eta

6、l.2014ASCOAbstractLBA3.最初设计(未筛选)化疗+贝伐珠单抗 v.化疗+西妥昔单抗 v.化疗+贝伐珠单抗/西妥昔单抗最终设计(KRAS野生型)化疗+贝伐珠单抗 v.化疗+西妥昔单抗20042005-082008-092010201220131/2014-OPEN-OPEN-数据发布mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：OS第十页，讲稿共五十二页哦CALGB80405：主要入组标准：主要入组标准l未经治疗的未经治疗的mCRCl肿瘤肿瘤KRAS野生型（密

7、码子野生型（密码子12&13）l辅助治疗后辅助治疗后12个月个月lECOGPS0-1l器官功能均保存器官功能均保存VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.第十一页，讲稿共五十二页哦l主要终点：OS(ITT)l部分次要终点：PFS、化疗/靶向药物的交互作用l目标入组：1140例，实际入组：1137例方案调整前计划入组326例，实际入组333例方案调整后计划入组814例，实际入组804例VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.第十二页，讲稿共五十二页哦CALGB 80405：基线特征KRAS密码子12/13野生型总体n=1137可进行RAS状

8、态评估n=670特征化疗+BVn=559化疗+CETn=578化疗+BVn=324化疗+CETn=346中位年龄，岁(范围)59(2185)59(2089)60(2384)59(2190)男性，%62.360.464.062.1非高加索人，%14.616.512.413.9FOLFOX，%73747574既往放疗，%8.99.09.09.0既往辅助化疗，%14.513.715.414.2姑息目的，%86.482.583.079.5原发肿瘤，%28272217仅肝转移，%29.331.832.735.8Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;第十三页，讲稿共五十二页哦CA

9、LGB80405：OSVenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组分组N(事件事件)中位中位OS(月月)95%CI化疗化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间(月)%无事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化疗+Cetux化疗+Bev第十四页，讲稿共五十二页哦CALGB80405：PFS(研究者判断研究者判断)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组分组N(事件事件)中位

10、中位OS(月月)95%CI化疗化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%无事件时间(月)化疗+Cetux化疗+Bev第十五页，讲稿共五十二页哦CALGB80405：OS(FOLFOX亚组亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组分组N(事件事件)中位中位OS(月月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.

11、0100806040200012243648607284%无事件时间(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+Bev第十六页，讲稿共五十二页哦CALGB80405：OS(FOLFIRI亚组亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组分组N(事件事件)中位中位OS(月月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072%无事件时间(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FO

12、LFIRI+BevFOLFIRI+Cetux第十七页，讲稿共五十二页哦CALGB80405：3/4级毒性级毒性VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.毒性毒性化疗化疗+BevN=534(%)化疗化疗+CetuxN=547(%)所有所有3级级血液系统血液系统非血液系统非血液系统278(52)142(26.6)234(43.8)295(54)150(27.4)259(47.3)所有所有4级级66(12.4)75(13.7)所有所有5级级7(1.3)3(0.5)3级神经病变级神经病变71(14)68(12)3级皮疹级皮疹040(7)3级腹泻级腹泻45(8)59(11)3级

13、高血压级高血压35(7)3(1)3级消化道事件级消化道事件10(2)2(0.5)第十八页，讲稿共五十二页哦CALGB80405：中止治疗的原因：中止治疗的原因VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.A组组化疗化疗+BevN=559(%)B组组化疗化疗+CetuxN=578(%)总计总计N=1137(%)疾病进展疾病进展152(27.2)184(31.8)336(29.6)其它：不良事件其它：不良事件/退出退出/治疗改变治疗改变315(56.3)316(54.6)631(55.5)研究过程中死亡研究过程中死亡15(2.7)12(2.1)27(2.4)正在研究中正在研究

14、中/等待数据等待数据72(12.9)60(10.3)132(11.6)第十九页，讲稿共五十二页哦CALGB80405：生活质量与症状：生活质量与症状l假设：西妥昔单抗将降低外观满意度和总体生活质量假设：西妥昔单抗将降低外观满意度和总体生活质量l方法：方法：EORTCQLQ-C30,皮肤特异性生活质量问卷皮肤特异性生活质量问卷(DSQL)l评估：基线、评估：基线、6周、周、3/6/9个月个月VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.100806040200基线6周3月6月9月基线6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P0.0001

15、BevCetBevCet评分(0-100分，分数越高代表QOL越好)第二十页，讲稿共五十二页哦CALGB 80405：作者结论l对于KRAS WT(密码子12/13)mCRC患者，一线化疗联合西妥昔或贝伐珠的OS无显著差异lFOLFIRI或FOLFOX联合贝伐珠或西妥昔均可作为KRAS WT mCRC一线治疗的选择l两组OS均超过29个月，与之前诸多研究的结果一致，可广泛适用于临床实践VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.第二十一页，讲稿共五十二页哦80405研究的扩展分析Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;KRASWT密码子12/13

16、N=1137化疗+BevN=559化疗+CetN=578可进行RAS分析N=324(26NA)可进行RAS分析N=346(23NA)RASWTN=256RASmutN=42RASWTN=270RASmutN=53第二十二页，讲稿共五十二页哦RAS亚组比较:疗效亚组化疗+BVN化疗+CETN缓解率%*BVvs.CETp-值PFSHR,95%CIp-值OSHR,95%CIp-值KRAS密码子12/13野生型55957857.2vs.65.6p=0.0210.8vs.10.41.040.911.17p=0.5529.0vs.29.90.920.781.09p=0.34RAS可评估32434656.0

17、vs.68.8p0.0111.4vs.10.91.10p=0.3130.3vs.30.80.90p=0.40Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501ORASWT25627053.8vs68.6p6个月个月lECOGPS0-2l实验室检查正常实验室检查正常VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.第三十二页，讲稿共五十二页哦l主要终点：ORRl部分次要终点：PFS、OS、缓解深度、手术切除率、安全性及耐受性VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.第三十三页，讲稿共五十二页哦第三十四页，讲稿共五十二页哦研究设计研究设计mCR

18、C一线治疗一线治疗KRAS野生型野生型(密码子密码子12,13)FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗第三十五页，讲稿共五十二页哦第三十六页，讲稿共五十二页哦FIRE-3：结果：结果(KRAS外显子外显子2野生型野生型)西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗贝伐珠单抗+FOLFIRI事件数事件数,n/N(%)158/297(53.2)185/295(62.7)中位中位(月月)28.725.0HR(95%CI)；P值值0.77(0.620.96)；p=0.017mPFS(月月)10.010.3研究者评估研究者评估ORR62%58%HeinemannV,etal.2013AS

19、COAbstractLBA3506.OS1.00.750.500.250时间(月)012243648607228.725.0处危险患者2972181116029929521411147182+3.7个月第三十七页，讲稿共五十二页哦FIRE 3研究：ORR和PFS最终RAS*野生型人群*KRAS和NRAS外显子2,3和4野生型N=400西妥昔单抗+FOLFIRI(n=199)贝伐珠单抗+FOLFIRI(n=201)OR/(95%CI)p-值ORR,%(95%CI)65.3(58.351.6)58.7(51.665.5)1.33(0.881.99)0.181.0生存率自治疗开始的时间(月)0.75

20、0.500.250.0012243648607219920170701611104513风险患者数：FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗事件n/N(%)164/199(82.4%)169/201(84.1%)中位(月)10.310.295%CI9.511.89.311.7HR0.97(95%CI:0.781.20)p(log-rank)=0.77Stintzing,etal.ESMO2014.AbstractLBA11第三十八页，讲稿共五十二页哦0246072FIRE-3:overallsurvivalFinalRAS*wild-typepopulation*KRASandNR

21、ASexon2,3and4wild-typeMonths since start of treatment1.0Probability of survival0.80.60.40.20No.atrisk:FOLFIRI+cetuximab1991477946237FOLFIRI+Avastin20114782341110483612Events n/N(%)Median(months)95%CIFOLFIRI+cetuximab107/199(53.8%)33.124.5 39.4FOLFIRI+Avastin133/201(66.2%)25.023.0 28.1HR 0.697(95%CI:

22、0.54 0.90)p(log-rank)=0.0059 =8.1 monthsStintzing,etal.ESMO2014.AbstractLBA11MorepronounceddifferencebetweenmOSbetweenarmsduetoupwards shiftofcurvesrelatedto12patientsdifferencebetweenbotharms第三十九页，讲稿共五十二页哦结论结论l西妥昔单抗相比较于贝伐珠单抗联合西妥昔单抗相比较于贝伐珠单抗联合FOLFIRI并不能提高并不能提高mCRC的的ORR及及PFSl西妥昔单抗相比较于贝伐珠单抗联合西妥昔单抗相比较于

23、贝伐珠单抗联合FOLFIRI提高提高KRAS-2野生型及野生型及RAS野生型患者野生型患者OS第四十页，讲稿共五十二页哦OS差异原因差异原因lPFS，ORR无差异，证实一线治疗疗效相当无差异，证实一线治疗疗效相当l曲线在曲线在24个月时分开，可能是后续治疗的差异带来个月时分开，可能是后续治疗的差异带来l后续靶向与化疗药物配伍的问题？后续靶向与化疗药物配伍的问题？l靶向治疗的顺序问题靶向治疗的顺序问题?lEGFR单抗的使用可上调单抗的使用可上调VEGF(动物模型动物模型)？lRECIST标准的问题？不足以判定靶向药物的疗效？标准的问题？不足以判定靶向药物的疗效？第四十一页，讲稿共五十二页哦CAL

24、GB/SWOG80405：按治疗组的OS(所有RAS野生型患者)100806040200%无事件0122436486072自进入研究的时间(月)风险患者数849625619914777351652270205164884124711治疗组N(事件)中位(95%CI)HR(95%CI)p化疗+Bev256(178)31.2(26.9-34.3)0.9(0.7-1.1)0.40化疗+Cetux270(177)32.0(27.6-38.5)Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;第四十二页，讲稿共五十二页哦化疗方案的选择化疗方案的选择ECOG评分评分80405中包含局部不可切

25、除患者，而中包含局部不可切除患者，而FIRE-3均为晚期患者均为晚期患者研究OS36个月生存患者数化疗爱必妥化疗贝伐珠化疗+爱必妥化疗+贝伐珠FIRE-333.125.046/199(23.1%)34/201(16.9%)8040532.031.288/270(32.5%)77/256(30.1%)第四十三页，讲稿共五十二页哦PEAK第四十四页，讲稿共五十二页哦FIRE-3：主要入组标准：主要入组标准l未经治疗的未经治疗的mCRCl肿瘤肿瘤KRAS野生型（密码子野生型（密码子12&13）lECOGPS0-1l实验室检查正常实验室检查正常VenookA,etal.2014ASCOAbstract

26、LBA3.第四十五页，讲稿共五十二页哦研究终点研究终点l主要终点主要终点:PFSl次要终点次要终点:OS,ORR,resectionrate,safety第四十六页，讲稿共五十二页哦研究设计研究设计mCRC一线治疗一线治疗KRAS野生型野生型(密码子密码子12,13)FOLFOX6+帕尼单抗FOLFOX6+帕尼单抗第四十七页，讲稿共五十二页哦PFSPanitumumabPlusmFOLFOX6BevacizumabplusmFOLFOX6P P值值kras210.910.10.3531(9.4to13.0)(9.0to12.6)allwild13.19.70.0083(10.9to15.8)(

27、7.9to12.7)raswild13.09.50.0286(10.9to15.1)(9.0to12.7)第四十八页，讲稿共五十二页哦PFS第四十九页，讲稿共五十二页哦OS第五十页，讲稿共五十二页哦结论结论l对于对于WTKRASexon2mCRC，帕尼单抗与贝伐珠单抗，帕尼单抗与贝伐珠单抗组组PFS相似，帕尼单抗组较贝伐珠单抗组相似，帕尼单抗组较贝伐珠单抗组OS提高；提高；lWTRASmCRC，antiepidermalgrowthfactorreceptortherapy可能获得更多的临床获益。可能获得更多的临床获益。第五十一页，讲稿共五十二页哦感感谢谢大大家家观观看看第五十二页，讲稿共五十二页哦