第9章二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析.ppt

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1、现在学习的是第1页，共51页教学目标教学目标掌握二氢吡啶类药物的基本结构与主要掌握二氢吡啶类药物的基本结构与主要理化性质；理化性质；掌握铈量法测定二氢吡啶类药物的含掌握铈量法测定二氢吡啶类药物的含量的原理、方法及注意事项；量的原理、方法及注意事项；掌握二氢吡啶类药物的化学鉴别方法及掌握二氢吡啶类药物的化学鉴别方法及熟悉有关物质检查的方法；熟悉有关物质检查的方法；现在学习的是第2页，共51页结构与常见药物结构与常见药物123456现在学习的是第3页，共51页结构与常见药物结构与常见药物硝苯地平硝苯地平（Nifedipine）尼群地平尼群地平（Nifedipine）尼莫地平尼莫地平（Nimodip

2、ine）尼索地平尼索地平（Nisoldipine）现在学习的是第4页，共51页结构与常见药物结构与常见药物非洛地平非洛地平（Felodipine）盐酸尼卡地平盐酸尼卡地平（Nicardipine Hydrochloride）尼伐地平尼伐地平（Nilvadipine）HCl现在学习的是第5页，共51页主要理化性质主要理化性质 如何利用物理方法区别阿司匹林与硝苯如何利用物理方法区别阿司匹林与硝苯地平？地平？现在学习的是第6页，共51页主要理化性质主要理化性质二氢吡啶环二氢吡啶环还原性还原性氨基质子解离性氨基质子解离性稳定性：应稳定性：应避光操作避光操作旋光性旋光性硝基氧化性硝基氧化性苯环取代基苯环

3、取代基UV现在学习的是第7页，共51页鉴别试验鉴别试验化学鉴别法化学鉴别法与亚铁盐反应与亚铁盐反应氢氧化亚铁氢氧化亚铁氢氧化铁氢氧化铁尼莫地平尼莫地平 ChP(2010)鉴别鉴别 取本品约取本品约20mg20mg，加乙醇，加乙醇2ml2ml溶解后，加新制的溶解后，加新制的5%5%硫酸亚硫酸亚铁铵溶液铁铵溶液2ml2ml，1.5mol/L1.5mol/L硫酸溶液硫酸溶液1 1滴与滴与0.5mol/L0.5mol/L氢氧化钾溶液氢氧化钾溶液1ml,1ml,强烈振摇，强烈振摇，1 1分钟内沉淀由分钟内沉淀由灰绿色灰绿色变为变为红棕色红棕色。现在学习的是第8页，共51页鉴别试验鉴别试验化学鉴别法化学鉴

4、别法与氢氧化钠试验反应与氢氧化钠试验反应1丙酮丙酮NaOH橙红色橙红色硝苯地平硝苯地平 ChP(2010)鉴别鉴别 取本品约取本品约25mg25mg，加丙酮，加丙酮1ml1ml溶解，加溶解，加20%20%氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液3 35 5滴，振摇，溶液显滴，振摇，溶液显橙红色橙红色。现在学习的是第9页，共51页鉴别试验鉴别试验化学鉴别法化学鉴别法与氢氧化钠试验反应与氢氧化钠试验反应药物药物试剂试剂现象现象硝苯地平硝苯地平丙酮、氢氧化钠丙酮、氢氧化钠橙红色橙红色尼群地平尼群地平丙酮、氢氧化钠丙酮、氢氧化钠橙黄色橙黄色尼索地平尼索地平丙酮、氢氧化钠丙酮、氢氧化钠橙红色橙红色现在学习的是第10页，

5、共51页鉴别试验鉴别试验化学鉴别法化学鉴别法沉淀反应：与重金属离子形成沉淀沉淀反应：与重金属离子形成沉淀尼莫地平尼莫地平尼群地平尼群地平HgCl2BiI34KI白色白色橙红色橙红色Hg/Bi现在学习的是第11页，共51页鉴别试验鉴别试验化学鉴别法化学鉴别法沉淀反应：与重金属离子形成沉淀沉淀反应：与重金属离子形成沉淀尼莫地平注射液尼莫地平注射液 ChP(2010)鉴别鉴别 （1 1）取本品约适量（约相当于尼莫地平）取本品约适量（约相当于尼莫地平20mg20mg），置分），置分液漏斗中，加乙醚液漏斗中，加乙醚30ml30ml振摇提取，静置，分取乙醚层，置水浴振摇提取，静置，分取乙醚层，置水浴上蒸干

6、，放冷，残渣加乙醇上蒸干，放冷，残渣加乙醇2ml2ml，搅拌使溶解，移至试管中，搅拌使溶解，移至试管中，加加1%1%氯化汞溶液氯化汞溶液3ml3ml，即发生白色沉淀。，即发生白色沉淀。现在学习的是第12页，共51页鉴别试验鉴别试验化学鉴别法化学鉴别法重氮化偶合反应重氮化偶合反应Zn/H+NaNO2/H+氨基磺酸铵氨基磺酸铵HCl盐酸萘乙二胺盐酸萘乙二胺红色红色现在学习的是第13页，共51页鉴别试验鉴别试验化学鉴别法化学鉴别法重氮化偶合反应重氮化偶合反应硝苯地平注射液硝苯地平注射液 BP2010 鉴别鉴别 取本品取本品25mg25mg，加，加10ml10ml盐酸水乙醇混合溶液盐酸水乙醇混合溶液（

7、1.5:3.5:51.5:3.5:5）,温热，加入锌粒温热，加入锌粒0.5g0.5g，放置，放置5 5分钟，滤过，分钟，滤过，滤液加亚硝酸钠溶液（滤液加亚硝酸钠溶液（10g/L10g/L）5ml5ml，放置，放置2 2分钟，再加入氨分钟，再加入氨基磺酸铵溶液（基磺酸铵溶液（50g/L50g/L）2ml,2ml,摇匀，加入盐酸萘乙二胺溶液摇匀，加入盐酸萘乙二胺溶液（5g/L5g/L）2ml2ml，即显红色（持续，即显红色（持续5 5分钟以上）。分钟以上）。现在学习的是第14页，共51页鉴别试验鉴别试验光谱鉴别法光谱鉴别法紫外分光光度法紫外分光光度法尼群地平软胶囊尼群地平软胶囊 ChP2010 鉴

8、别鉴别(3)(3)避光操作避光操作，取本品内容物约，取本品内容物约1g,1g,置置100ml100ml量瓶中，用量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，取无水乙醇稀释至刻度，摇匀，取10ml10ml，置，置100ml100ml量瓶中，用量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，照紫外可见分光光度法测定，在无水乙醇稀释至刻度，照紫外可见分光光度法测定，在353nm353nm与与303nm303nm的波长处分别测定吸光度，在的波长处分别测定吸光度，在353nm353nm与与303nm303nm的的吸光度比值应为吸光度比值应为2.12.12.32.3。现在学习的是第15页，共51页鉴别试验鉴别试验光谱鉴别法光谱鉴别

9、法红外分光光度法红外分光光度法尼群地平片尼群地平片 ChP2010 鉴别鉴别(4)(4)避光操作，取本品（约相当于尼群地平避光操作，取本品（约相当于尼群地平100mg100mg）,研细，加丙酮研细，加丙酮10ml10ml，振摇使溶解，滤过，滤液暗处挥干，残，振摇使溶解，滤过，滤液暗处挥干，残渣经减压干燥，依法测定。本品的红外光吸收图谱应与对照渣经减压干燥，依法测定。本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集的图谱（光谱集600600图）一致。图）一致。现在学习的是第16页，共51页鉴别试验鉴别试验色谱鉴别法色谱鉴别法高效液相色谱法高效液相色谱法尼莫地平片尼莫地平片 ChP2010 鉴别鉴别(2

10、)(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。现在学习的是第17页，共51页鉴别试验鉴别试验色谱鉴别法色谱鉴别法薄层色谱法薄层色谱法硝苯地平硝苯地平 BP2010 鉴别鉴别 取本品加甲醇制成每取本品加甲醇制成每1ml1ml中约含中约含1mg1mg的溶液，作为供试品的溶液，作为供试品溶液；另取硝苯地平对照品适量，加甲醇制成每溶液；另取硝苯地平对照品适量，加甲醇制成每1ml1ml约含约含1mg1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各的溶液，作为对照品溶液

11、。吸取上述两种溶液各5 5ll，分别，分别点于同一硅胶点于同一硅胶F254F254薄层板上，以乙酸乙酯环己烷（薄层板上，以乙酸乙酯环己烷（40:6040:60）为）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（254nm254nm）下检视，）下检视，要求？要求？供试品溶液所显主斑点的位置与颜色应与对照品溶液的主斑点一供试品溶液所显主斑点的位置与颜色应与对照品溶液的主斑点一致。致。现在学习的是第18页，共51页有关物质的检查有关物质的检查HPLC硝苯地平硝苯地平光光O光光O杂质杂质I杂质杂质II现在学习的是第19页，共51页现在学习的是第20页，共51页含量测定含量测定铈量法

12、铈量法原理原理+2 Ce(SO4)2 +6HClO4+2 Ce(ClO4)3 +4H2SO4现在学习的是第21页，共51页含量测定含量测定铈量法铈量法条件条件强酸性：高氯酸强酸性：高氯酸滴定剂：硫酸铈，易提纯，稳定滴定剂：硫酸铈，易提纯，稳定指示剂：指示剂：Ce4+/Ce3+，邻二氮菲指示液，邻二氮菲指示液空白试验校正空白试验校正现在学习的是第22页，共51页含量测定含量测定铈量法铈量法硝苯地平硝苯地平 ChP2010 含量测定含量测定 取本品约取本品约0.4g0.4g，精密称定，加无水乙醇，精密称定，加无水乙醇50ml50ml，微热使，微热使溶解，加高氯酸溶液溶解，加高氯酸溶液50ml50m

13、l，邻二氮菲指示液，邻二氮菲指示液3 3滴，立即用硫酸铈滴，立即用硫酸铈滴定液（滴定液（0.1mol/L0.1mol/L）滴定，至近重点时，在水浴中加热至）滴定，至近重点时，在水浴中加热至5050左左右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定结果用空白试验校正。右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每每1ml1ml硫酸铈滴定液（硫酸铈滴定液（0.1mol/L0.1mol/L）相当于）相当于17.32mg17.32mg的的C C1717H H1818N N2 2O O6 6现在学习的是第23页，共51页含量测定含量测定紫外可见分光光度法紫外可见分光光度法 尼群地平软胶囊（10mg

14、/粒）的含量测定：避光操作。取本品10粒，置于小烧杯中，用剪刀破囊壳，加无水乙醇少量，振摇使溶解后，将内容物与囊壳全部转移至具塞锥形瓶中，用无水乙醇反复冲洗剪刀及小烧杯，洗液并入锥形瓶中，将锥形瓶密塞，置40水浴中加热15min，并不断振摇，将内容物转移入100ml量瓶中，用无水乙醇反复冲洗囊壳和锥形瓶，洗液并入量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，在353nm的波长处测定吸光度为0.562；精密称取尼群地平对照品10.02mg，置100ml量瓶中，无水乙醇溶解并稀释至刻度，精密取10ml，无水乙醇稀释至50ml，同法测吸光度为0.

15、576，计算本品含量。现在学习的是第24页，共51页含量测定含量测定紫外可见分光光度法紫外可见分光光度法现在学习的是第25页，共51页含量测定含量测定高效液相色谱法高效液相色谱法 尼莫地平分散片（20mg/片）的含量测定：避光操作。取本品20片，精密称定为3.9672g，研细，精密称取0.1022g，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15min使尼莫地平溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，离心10min，精密量取上清液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10l注入液相色谱仪，尼莫地平峰面积为428654；精密取尼群地平对照品10.14mg，置100ml量瓶中，流

16、动相溶解并稀释至刻度，精密量取10ml，流动相稀释至50ml,同法测定得尼莫地平峰面积为436219，按外标法以峰面积计算本品含量。现在学习的是第26页，共51页含量测定含量测定现在学习的是第27页，共51页吡啶类药物的分析吡啶类药物的分析结构特点结构特点异烟肼异烟肼（isoniazid）吡啶吡啶 尼可刹米（尼可刹米（nikethamide）现在学习的是第28页，共51页 吡啶环吡啶环 弱碱性弱碱性 pKb8.8，非水碱量法含量测定非水碱量法含量测定 或沉淀反应鉴别。或沉淀反应鉴别。异烟肼异烟肼结构与性质结构与性质现在学习的是第29页，共51页 吡啶环吡啶环 吡吡啶啶环环可可发发生生开开环环反

17、反应应，可可用用于于吡吡啶类药物的鉴别。啶类药物的鉴别。异烟肼异烟肼结构与性质结构与性质现在学习的是第30页，共51页 取代基：取代基：异烟肼异烟肼 位上酰肼基位上酰肼基 还还原原性性：鉴鉴别别或或氧氧化化还还原原滴滴定定法法含含量量测测定；定；可可与与某某些些羰羰基基试试剂剂发发生生缩缩合合反反应应：鉴鉴别别或或比色法含量测定；比色法含量测定；酰胺键易水解酰胺键易水解引入特殊杂质引入特殊杂质游离肼。游离肼。结构与性质结构与性质现在学习的是第31页，共51页 尼可刹米尼可刹米 位上酰胺基位上酰胺基 易易水水解解，遇遇碱碱水水解解后后，释释放放出出具具有有碱碱性性的的二二乙乙胺胺，能能使使湿湿润

18、润的的红红色色石石蕊蕊试试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。纸变蓝色，故可以此进行鉴别。结构与性质结构与性质现在学习的是第32页，共51页鉴别试验鉴别试验（一）吡啶环的反应（一）吡啶环的反应 1.1.沉淀反应沉淀反应 （1 1）与氯化汞的反应）与氯化汞的反应 现在学习的是第33页，共51页鉴别试验鉴别试验（2 2）与铜盐的反应）与铜盐的反应尼可刹米尼可刹米 ChPChP（20102010）鉴鉴别别（3 3）取取本本品品 2 2 滴滴，加加水水 1 1 mlml，摇摇匀匀，加加硫硫酸酸铜铜试试液液2 2滴与硫氰酸胺试液滴与硫氰酸胺试液3 3滴，即生成草绿色沉淀。滴，即生成草绿色沉淀。现在学习的是第34

19、页，共51页鉴别试验鉴别试验2.2.吡啶环的开环反应吡啶环的开环反应 适适用用于于吡吡啶啶 、未未取取代代，以以及及 、为烷基或羧基的衍生物为烷基或羧基的衍生物（1 1）戊烯二醛反应（）戊烯二醛反应（Kning反应）反应）现在学习的是第35页，共51页尼可刹米尼可刹米 ChP（2010）【鉴鉴别别】（2 2）取取本本品品1 1滴滴，加加水水50ml50ml，摇摇匀匀，分分取取2ml2ml，加加溴溴化化氰氰试试液液2ml2ml与与2.5%2.5%苯苯胺胺溶溶液液3 3 mlml，摇摇匀，溶液渐显黄色。匀，溶液渐显黄色。鉴别试验鉴别试验现在学习的是第36页，共51页鉴别试验鉴别试验现在学习的是第3

20、7页，共51页鉴别试验鉴别试验现在学习的是第38页，共51页异烟肼：异烟肼：鉴别试验鉴别试验现在学习的是第39页，共51页（2 2）二硝基氯苯反应）二硝基氯苯反应 异烟腙异烟腙 ChP（2010）鉴鉴别别 取取异异烟烟腙腙约约50 50 mgmg，加加2,42,4二二硝硝基基氯氯苯苯50 50 mgmg与与乙乙醇醇3 3 m1m1，置置水水浴浴中中煮煮沸沸2 23 3 minmin，加加1010氢氢氧化钠溶液氧化钠溶液2 2滴，静置后，即显鲜明的红色。滴，静置后，即显鲜明的红色。鉴别试验鉴别试验现在学习的是第40页，共51页（二）酰肼基团的反应（二）酰肼基团的反应 1.1.还原反应还原反应鉴别

21、试验鉴别试验现在学习的是第41页，共51页 异烟肼异烟肼 ChP（2010）【鉴别鉴别】（1 1）取异烟肼约）取异烟肼约10 mg10 mg，置，置试管中，加水试管中，加水2 ml2 ml溶解后，加氨制硝酸溶解后，加氨制硝酸银试液银试液1 m11 m1，即发生气泡与黑色浑浊，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。并在试管壁上生成银镜。鉴别试验鉴别试验现在学习的是第42页，共51页鉴别试验鉴别试验2.2.缩合反应缩合反应 现在学习的是第43页，共51页鉴别试验鉴别试验 异烟肼异烟肼 ChPChP（20002000）【鉴别鉴别】（1 1）取本品约）取本品约0.1 g0.1 g，加水，加水5

22、5 mlml溶解后，加溶解后，加1010香草醛的乙醇溶液香草醛的乙醇溶液1 1 m1m1，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，在滤过，用稀乙醇重结晶，在105105干燥后，干燥后，测定熔点，其熔点为测定熔点，其熔点为228228231231，熔融时，熔融时同时分解。同时分解。现在学习的是第44页，共51页鉴别试验鉴别试验（三）分解产物的反应（三）分解产物的反应 1.1.尼可刹米尼可刹米 ChPChP（20102010）【鉴鉴别别】（1 1）取取本本品品 10 10 滴滴，加加氢氢氧氧化化钠钠试试液液 3 3 ml ml，加加热热，即即发发生

23、生二二乙乙胺胺的的臭臭气气，能能使使湿湿润润的的红红色色石石蕊蕊试试纸变蓝色。纸变蓝色。现在学习的是第45页，共51页特殊杂质检查特殊杂质检查三、杂质检查三、杂质检查 杂质来源杂质来源 原料引入、降解产生原料引入、降解产生 （一）异烟肼中游离肼的检查（一）异烟肼中游离肼的检查 1.1.薄层色谱法薄层色谱法（TLC）（1）ChP（2010）杂质对照品法杂质对照品法现在学习的是第46页，共51页 取本品，加丙酮水制成每取本品，加丙酮水制成每 1ml 1ml 中含中含 100mg100mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每肼加水制成每 1ml1ml中含中含

24、0.08mg0.08mg（相当于游离（相当于游离肼肼20g 20g 的溶液，作为对照溶液。吸取供试品的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液溶液 5l 5l 与对照溶液与对照溶液 5l 5l 分别点于同一硅分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙酮（以异丙醇丙酮（3232）为展开剂，展开后，）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min15min后检视，后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。斑点相应的位置上，不得显黄色斑

25、点。特殊杂质检查特殊杂质检查现在学习的是第47页，共51页特殊杂质检查特殊杂质检查现在学习的是第48页，共51页四、含量测定四、含量测定（一）异烟肼的含量测定（一）异烟肼的含量测定 1.1.氧化还原滴定法氧化还原滴定法（1 1）溴酸钾法）溴酸钾法 ChPChP（20102010）注射剂）注射剂含量测定含量测定现在学习的是第49页，共51页反应摩尔比反应摩尔比 3 2 含量测定含量测定现在学习的是第50页，共51页 取取装装量量差差异异项项下下的的内内容容物物，混混合合均均匀匀，精精密密称称取取约约0.2g0.2g，置置 100ml100ml量量瓶瓶中中，加加水水使使溶溶解解并并稀稀释释至至刻刻度度，摇摇匀匀；精精密密量量取取25m125m1，加加水水50m150m1、盐盐酸酸20ml20ml与与 甲甲 基基 橙橙 指指 示示 剂剂1 1滴滴，用用 溴溴 酸酸 钾钾 滴滴 定定 液液（0.01667mo1/L0.01667mo1/L）缓缓缓缓滴滴定定（温温度度保保持持在在18182525）至至 粉粉 红红 色色 消消 失失。每每1ml1ml的的 溴溴 酸酸 钾钾 滴滴 定定 液液（0.01667mol/L0.01667mol/L）相当于）相当于3.429mg3.429mg的的C C6 6H H7 7N N3 3O O。含量测定含量测定现在学习的是第51页，共51页