细胞信号转导与肿瘤讲稿.ppt

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1、关于细胞信号转导与肿瘤第一页，讲稿共五十九页哦细胞信号传导与肿瘤细胞信号传导与肿瘤大医二附院肿瘤科大医二附院肿瘤科郑培实郑培实第二页，讲稿共五十九页哦一、基本理论二、与肿瘤的关系第三页，讲稿共五十九页哦细胞增殖分裂增殖分裂死亡死亡/存活存活新生血管新生血管形成形成蛋白蛋白第四页，讲稿共五十九页哦细胞信号传导Cellular signal transduction细胞外因子与膜受体相结合引发细胞内的一系列生物化学反应基因的转录表达开始第五页，讲稿共五十九页哦胞外信号胞外信号跨膜受体跨膜受体受体膜内段化学反应受体膜内段化学反应胞内激酶胞内激酶（细胞核）基因开始转录表达（细胞核）基因开始转录表达生长

2、因子生长因子表皮生长因子受体酪氨酸激酶生长增殖血管内皮生长因子血管内皮生长因子VEGFRTNF受体TNF酪氨酸激酶Fas血管形成细胞凋亡第六页，讲稿共五十九页哦胞外信号胞外信号跨膜受体跨膜受体受体膜内段化学反应受体膜内段化学反应胞内激酶胞内激酶（细胞核）基因开始转录表达（细胞核）基因开始转录表达第七页，讲稿共五十九页哦胞外信号刺激细胞增殖的因子其他重要的细胞外 因子生长因子细胞因子激素、神经递质抗原肿瘤坏死因子粘附分子第八页，讲稿共五十九页哦生长因子（Growth Factor)刺激细胞生长的多肽，种类繁多受体具有酪氨酸激酶活性特异性多样性家族性交叉性第九页，讲稿共五十九页哦生长因子生长因子举

3、例举例 PDGF(Platelet-Derived)EGF(Epidermal)TGF-(Transforming )EPO(Erythropoietin)NGF(Nerve Growth Factor)IGF(Insulin-like)TPO(Thrombopoietin)第十页，讲稿共五十九页哦细胞因子(cytokin)多种生物学效应的小分子多肽或糖蛋白对于特定细胞（如淋巴细胞）的生长活化具有决定性作用免疫调节作用受体不具有激酶活性种类繁多第十一页，讲稿共五十九页哦细胞因子举例IFN-、IFN-、IFN-和和IFN-(Interferon)Interleukins(1,2,3,4)第十二页

4、，讲稿共五十九页哦激素、神经递质刺激细胞生长通过G蛋白联接受体传递信号举例：生长激素，乙酰胆碱，肾上腺素第十三页，讲稿共五十九页哦其他重要的细胞外因子抗原：刺激淋巴细胞活化，引起免疫效应。肿瘤坏死因子（TNF）粘附分子：细胞与细胞、基质的相互粘附作用。1.炎症、伤口愈合、免疫反应发挥作用 2.肿瘤的侵袭转移 3.举例：纤粘连蛋白，层粘连蛋白，胶原 蛋白第十四页，讲稿共五十九页哦受体酪氨酸激酶酪氨酸激酶受体受体G蛋白联接蛋白联接受体受体细胞因子受体淋巴细胞表面受体白介素受体粘附分子受体诱发凋亡受体cadherinintegerinsIg超家族selectin第十五页，讲稿共五十九页哦酪氨酸激酶受

5、体（EGFR）糖基化肽链疏水跨膜区具酪氨酸激酶活性的膜内区第十六页，讲稿共五十九页哦酪氨酸激酶受体（胰岛素受体）第十七页，讲稿共五十九页哦酪氨酸激酶受体分类EGFR(HER1-4)胰岛素相关受体（insulin-R)血小板衍生生长因子受体（PDGFR）纤维细胞生长因子受体（FGFR）NGF-R肝细胞生长因子家族血管内皮生长因子家族第十八页，讲稿共五十九页哦G蛋白联接受体7个跨膜区本身没有激酶活性膜内区与经典G蛋白偶联经典G蛋白：含三个亚基（），需要结合三磷酸鸟苷酸（GTP）后才能发挥功能的蛋白第十九页，讲稿共五十九页哦第二十页，讲稿共五十九页哦小分子量G蛋白只有一条多肽链包括Ras等6个亚家族

6、与GTP结合后才具有生物活性激活Raf蛋白，引发瀑式激酶链的活化。最终激活胞内激酶（MAPK）第二十一页，讲稿共五十九页哦第二信使相对于第一信号而言第一信号与受体结合后，细胞内产生的具有生物活性的分子cAMP,cGMP,DAG,PIP，NO绝大部分通过G-蛋白联接受体产生通过胞内激酶(CAPK)将信号继续传导下去第二十二页，讲稿共五十九页哦MAPK 和CAPK第二十三页，讲稿共五十九页哦胞内激酶(MAPK)第二十四页，讲稿共五十九页哦胞内激酶(cAPK)MAPK pathway第二十五页，讲稿共五十九页哦胞外信号胞外信号跨膜受体跨膜受体受体膜内段化学反应受体膜内段化学反应胞内激酶胞内激酶（细胞

7、核）基因开始转录（细胞核）基因开始转录表达表达生长因子酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶小G蛋白MAPK细胞生长肾上腺素G联蛋白受体G蛋白cAMPCAPK血糖升高第二十六页，讲稿共五十九页哦核受体位于胞浆内，本身即为转录因子2个结构阈：DBD、LBD较重要的2个：性激素受体和维甲酸受体第二十七页，讲稿共五十九页哦联结蛋白（adaptor)本身不具有任何催化活性含有特殊结构，用于蛋白结合使不同功能不同作用的蛋白形成一个复合体从而有利于信号传导第二十八页，讲稿共五十九页哦胞外信号胞外信号跨膜受体跨膜受体受体膜内段化学反应受体膜内段化学反应胞内激酶胞内激酶（细胞核）基因开始转录（细胞核）基因开始转录表达表达生

8、长因子生长因子表皮生长因子受体酪氨酸激酶生长增殖血管内皮生长因子血管内皮生长因子VEGFRTNF受体TNF酪氨酸激酶Fas血管形成细胞凋亡第二十九页，讲稿共五十九页哦细胞信号传导与肿瘤第三十页，讲稿共五十九页哦第三十一页，讲稿共五十九页哦信号传导失常所致信号传导失常所致生物学效应生物学效应肿瘤肿瘤的发生与进展的发生与进展凋亡受抑，细胞永生化细胞周期启动，细胞周期各个检查点丢失新生血管形成细胞具有侵袭性转移耐药第三十二页，讲稿共五十九页哦肿瘤发病、进展所涉及的信号传导环节肿瘤发病、进展所涉及的信号传导环节信号信号1)生长因子受体:EGFR2)激素受体:ER,AR3)血管生长因子:VEGF,PDG

9、F,IGF4)死亡受体5)Integrin系统第三十三页，讲稿共五十九页哦Transducers1)Ras2)Raf3)Rho family4)PI-3K/Akt5)Death transducers6)STAT-37)Transcription factors1)c-Myc2)c-Jun and c-fos3)STAT-34)CREB第三十四页，讲稿共五十九页哦信号传导如何服务于肿瘤临床信号传导如何服务于肿瘤临床一、诊断二、治疗第三十五页，讲稿共五十九页哦胞外信号胞外信号跨膜受体跨膜受体受体膜内段化学反应受体膜内段化学反应胞内激酶胞内激酶（细胞核）基因开始转录表达（细胞核）基因开始转录表达生

10、长因子生长因子表皮生长因子受体酪氨酸激酶生长增殖血管内皮生长因子血管内皮生长因子VEGFRTNFRTNF酪氨酸激酶自杀程序血管形成凋亡 第三十六页，讲稿共五十九页哦靶向治疗（target therapy)随着分子生物学进展,找出:(1)癌细胞表面所特有的表面标记 (2)各种信号传递的异常 以此作为新一代抗癌药物的作用目标，使癌症治疗更有效,毒性与全身性副作用更少 第三十七页，讲稿共五十九页哦传统治疗 VS 靶向治疗1.第三十八页，讲稿共五十九页哦靶向药物作用于肿瘤靶向药物作用于肿瘤第三十九页，讲稿共五十九页哦 靶向治疗分类一一.单克隆抗体单克隆抗体(Monoclonal antibody)1

11、利妥昔单抗利妥昔单抗Rituximab(Mabthera)2 曲妥珠单抗曲妥珠单抗Trastuzumab(Herceptin)3 贝伐单抗贝伐单抗 Bevacizumab(Avastin)4 昔妥西单抗昔妥西单抗Cetuximab(Erbitux)二二.酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制劑抑制劑 1 伊马替尼伊马替尼Imatinib(Glivec)2 吉非替尼吉非替尼Gefitinib(Iressa)第四十页，讲稿共五十九页哦一、单克隆抗体第四十一页，讲稿共五十九页哦Adapted from Milstein(1980)Scientific American,Oct.p.581234mmmm123412

12、34单克隆抗体細胞融合取出脾細胞+骨髓瘤细胞各抗体分開x传统抗血清抗原免疫所有抗体混合1 23412341 234B 細胞抗原免疫小鼠後，其脾臟會產生分泌抗體的各種 B 細胞。每種 B 細胞只能分泌一種抗體，對抗各自的抗原決定基。傳統抗血清便是所有抗體的混合，得以有效保護動物個體。假如能夠把單一個 B 細胞挑出來培養，則可收穫單一種抗體。但是，B 細胞無法在試管中培養生長。癌細胞可以在試管中持續培養生長，但無法產生所要的抗體。這些單獨的融合細胞可以大量生產單一種抗體，就是單株抗體。若把 B 細胞與癌細胞融合，所得到的融合細胞則可分別培養。第四十二页，讲稿共五十九页哦单克隆抗体的原理A.抗原抗原

13、+B细胞细胞 挑选能产生单一抗体的挑选能产生单一抗体的B细胞细胞B.多发性骨髓瘤细胞多发性骨髓瘤细胞+B细胞细胞=单克隆抗体单克隆抗体C.特异作用于跨膜受体特异作用于跨膜受体第四十三页，讲稿共五十九页哦单克隆抗体举例1.Rituximab(Mabthera)95%的所有B細胞非何杰金氏淋巴瘤表达CD20是嫁接鼠/人類單株CD20抗体，与B細胞表面橫跨膜抗原CD20結合细胞毒作用 淋巴癌細胞死亡 适应症：CD20(+)的NHL第四十四页，讲稿共五十九页哦2.Trastuzumab(Herceptin)由DNA基因重組的人化单克隆抗体，作用于人表皮生长因子受体第2蛋白(human epiderma

14、l growth factor receptor 2 protein,HER2)HER2是跨膜醣蛋白 支配酪氨酸激酶的活性 加速細胞的生长与分裂 HER2大量增加-poor prognosis第四十五页，讲稿共五十九页哦3.Bevacizumab(Avastin)重組的人化单克隆抗体，可选择性地结合至人类血管內皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)，VEGF是遍布肿瘤內血管的內皮生长因子 癌细胞需生成新的血管 用于转移性结直肠癌第四十六页，讲稿共五十九页哦4.Cetuximab(Erbitux)人鼠混合基因重組的单克隆抗体 特定結合到人类表

15、皮細胞生長因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)阻断受体相关激酶(EGFR associated kinase)的磷酸化和活化 抑制細胞生長 在许多人类癌症,包括结肠癌，有EGFR的过度表达 用于转移性结肠癌 第四十七页，讲稿共五十九页哦二、酪氨酸激酶抑制剂1.Imatinib(Glivec)抑制某些具有酪氨酸激酶活性的蛋白 慢性骨髓性白血病致病机理:融合蛋白BCR-ABL 酪氨酸激酶活性升高 癌形成 胃肠间质瘤:細胞表面KIT蛋白質异常 酪氨酸激酶活性升高癌形成第四十八页，讲稿共五十九页哦2.Gefitinib(Iressa)表皮細胞生長因子(

16、EGFR)膜内段酪氨酸激酶的专一性抑制剂 抑制酪氨酸活性 阻止細胞內信号传导 抑制肿瘤 非小細胞肺癌的三线用药尤其适用于亚洲女性、不吸烟者第四十九页，讲稿共五十九页哦3.erlotinibEGFR(HER1）酪氨酸激酶抑制剂唯一延长复发转移非小细胞肺癌患者生存期的靶向药物第五十页，讲稿共五十九页哦4.舒尼替尼（索坦）最新靶向治疗药物，双通道、多靶点酪氨酸激酶抑制剂抑制癌细胞生长、阻断肿瘤生长所需血液和营养物质供给显著延长总体生存期、有效改善主客观症状和体征 广泛用于肾细胞癌、胃肠间质瘤、肺癌、肝癌等实体瘤第五十一页，讲稿共五十九页哦5.索拉菲尼新型信号转导抑制药，RAF-1、B-RAF丝氨酸/

17、苏氨酸激酶的活性，以及血管内皮生长.受体酪氨酸激酶KIT、Fms样酪氨酸激酶-3(FLT-3)等多种受体的酪氨酸激酶活性 用于治疗肾癌、肝癌第五十二页，讲稿共五十九页哦靶向治疗的共同点1.二线或三线治疗2.疗效欠佳3.存在副作用第五十三页，讲稿共五十九页哦肺纤维化第五十四页，讲稿共五十九页哦皮疹第五十五页，讲稿共五十九页哦肿瘤临床中与细胞信号传导有关的其他药物第五十六页，讲稿共五十九页哦细胞外因子刺激细胞增殖的因子其他重要的细胞外 因子生长因子细胞因子激素、神经递质抗原肿瘤坏死因子粘附分子集落刺激因子瘤苗干扰素、白介素第五十七页，讲稿共五十九页哦胞外信号胞外信号靶细胞跨膜受体靶细胞跨膜受体靶细胞受体（胞内段）化学变化（如磷酸化、二聚体形成）靶细胞受体（胞内段）化学变化（如磷酸化、二聚体形成）胞内激酶胞内激酶激活的信号传导分子进入胞核激活的信号传导分子进入胞核基因表达改变基因表达改变胞内激酶胞内激酶第五十八页，讲稿共五十九页哦感感谢谢大大家家观观看看第五十九页，讲稿共五十九页哦