细菌耐药性的非特异性机制讲稿.ppt

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1、关于细菌耐药性的非特异性机制第一页，讲稿共一百二十六页哦一、安莎类抗生素的结构特征一、安莎类抗生素的结构特征n安莎环类是由一类在化学结构上类似、以一个脂肪链连接着安莎环类是由一类在化学结构上类似、以一个脂肪链连接着一个芳香核的两个不相邻碳原子的一个芳香核的两个不相邻碳原子的“安莎桥安莎桥”结构为特征的结构为特征的抗生素所组成抗生素所组成:n它又可以根据化学结构中组成芳香核的不同而分为两族。如芳它又可以根据化学结构中组成芳香核的不同而分为两族。如芳香核为苯环香核为苯环,则称为苯安莎霉素族则称为苯安莎霉素族(benzoquinoid),(benzoquinoid),包括格尔德霉包括格尔德霉素素(g

2、eldanamycin)(geldanamycin)、柄型菌素、柄型菌素(ansamitocins)(ansamitocins)等等;n如芳香核为萘环，则为萘安莎霉素族如芳香核为萘环，则为萘安莎霉素族(naphthoquinoid)(naphthoquinoid)，包括利福，包括利福霉素、链伐立星、卤霉素霉素、链伐立星、卤霉素(halomicin)(halomicin)等等;n康乐霉素是由我国发现的具有免疫抑制活性的安莎类抗生素。康乐霉素是由我国发现的具有免疫抑制活性的安莎类抗生素。第二页，讲稿共一百二十六页哦第三页，讲稿共一百二十六页哦利福布汀利福布汀 利福喷汀利福喷汀第四页，讲稿共一百二十

3、六页哦格尔德霉素 柄型霉素第五页，讲稿共一百二十六页哦二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用第六页，讲稿共一百二十六页哦二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福平适用于耐药结核杆菌、耐药金黄色葡萄球菌、利福平适用于耐药结核杆菌、耐药金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、肠球菌等引起的感染链球菌、肺炎双球菌、肠球菌等引起的感染;n如如:肺结核、泌尿生殖系统结核、肺炎、淋巴结核、肺肺结核、泌尿生殖系统结核、肺炎、淋巴结核、肺脓疡、麻风病等脓疡、麻风病等;n其与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，可延缓耐药性其与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，可延缓耐药性的产生。的产生。h

4、ttp:/ pyloripylori）的抑制浓度）的抑制浓度非常低非常低;n幽门螺杆菌是一种重要的人体致病菌，估计它能够感染幽门螺杆菌是一种重要的人体致病菌，估计它能够感染50%50%左左右的人群。受其感染后会引发很多胃肠道疾病如：胃炎、胃右的人群。受其感染后会引发很多胃肠道疾病如：胃炎、胃溃疡和胃癌等，且这种细菌一旦在胃黏膜生存，则受感染的溃疡和胃癌等，且这种细菌一旦在胃黏膜生存，则受感染的病人将会终生携带，除非服药治疗病人将会终生携带，除非服药治疗;n当临床上使用其它一些抗菌药物治疗这种感染失败时，往往采用利福当临床上使用其它一些抗菌药物治疗这种感染失败时，往往采用利福布汀、阿莫西林和质子

5、泵抑制剂三联治疗方案能够有效地控制这种感布汀、阿莫西林和质子泵抑制剂三联治疗方案能够有效地控制这种感染，且不管这些细菌对其它抗菌药物是否产生耐药性。染，且不管这些细菌对其它抗菌药物是否产生耐药性。第八页，讲稿共一百二十六页哦二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福定口服后经胃肠道迅速吸收利福定口服后经胃肠道迅速吸收,各组织分布以肝脏各组织分布以肝脏和胆汁为最高和胆汁为最高,人体血浓度在服药人体血浓度在服药2 24h4h达到高峰达到高峰;n因其副作用较小因其副作用较小,对结核分枝杆菌有很强抑菌或杀菌作对结核分枝杆菌有很强抑菌或杀菌作用用,故主要用于耐药结核分枝杆菌感染故主要用于

6、耐药结核分枝杆菌感染;n在治疗结核病时在治疗结核病时,应与其它抗结核药物合并使用应与其它抗结核药物合并使用,以防以防止耐药菌之产生并增强疗效。止耐药菌之产生并增强疗效。第九页，讲稿共一百二十六页哦二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福喷汀与利福平、利福定之间有交叉耐药利福喷汀与利福平、利福定之间有交叉耐药作用作用,但它对其它类型的抗结核药的耐药菌但它对其它类型的抗结核药的耐药菌株仍有效株仍有效;n临床上它可用于结核病、麻风病、急性肺部临床上它可用于结核病、麻风病、急性肺部感染、化脓性皮肤病、沙眼病等治疗。感染、化脓性皮肤病、沙眼病等治疗。第十页，讲稿共一百二十六页哦三、三、

7、细菌对利福霉素类抗生素的产生细菌对利福霉素类抗生素的产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制n利福霉素类抗生素的作用机制是通过抑制利福霉素类抗生素的作用机制是通过抑制RNARNA聚合酶的活性，来干扰细菌聚合酶的活性，来干扰细菌DNADNA的正常转的正常转录，从而达到抗菌的目的录，从而达到抗菌的目的;n对对M.smegmatisM.smegmatis蛋白的体内外研究表明，利蛋白的体内外研究表明，利福平通过对福平通过对RNARNA聚合酶全酶的交互作用来干聚合酶全酶的交互作用来干扰转录的开始。扰转录的开始。第十一页，讲稿共一百二十六页哦三、三、细菌对利福霉素类抗生素的产生细菌对利福霉素类抗生素的产生耐药

8、性的作用机制耐药性的作用机制n编码分支结核杆菌和麻风分枝杆菌编码分支结核杆菌和麻风分枝杆菌（M.lepraeM.leprae）RNARNA聚合酶亚基聚合酶亚基、，和和的基因分别为的基因分别为rpoArpoA、rpoBrpoB、rpoCrpoC和和rpoDrpoD。最近的研究表明，编码最近的研究表明，编码的基因的基因rpoDrpoD发生突发生突变，影响对启动子的识别变，影响对启动子的识别。第十二页，讲稿共一百二十六页哦三、三、细菌对利福霉素类抗生素的产生细菌对利福霉素类抗生素的产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制n细菌对利福平和利福布汀产生耐药性的主要原因是由于依细菌对利福平和利福布汀产生耐药性

9、的主要原因是由于依赖于赖于DNADNA的的RNARNA多聚酶（多聚酶（RpoBRpoB）-亚基的氨基酸发生变亚基的氨基酸发生变异异;n大肠埃希菌大肠埃希菌rpoBrpoB 基因密码子中的第基因密码子中的第146146、507-533507-533、563-572563-572和和687687位，或结核分支杆菌密码子的位，或结核分支杆菌密码子的507-533507-533（基因簇区域）位发生变异能够诱导生产细菌耐药性（基因簇区域）位发生变异能够诱导生产细菌耐药性;n从对利福平耐药的细菌的研究发现，其从对利福平耐药的细菌的研究发现，其96%96%的细菌的的细菌的rpoBrpoB 基因发生了变异。其

10、中有基因发生了变异。其中有40%40%左右的细菌是由于左右的细菌是由于RpoB RpoB 密码子密码子531531位的丝氨酸变为亮氨酸所致；有位的丝氨酸变为亮氨酸所致；有3%3%左右左右的细菌是由于的细菌是由于526526位的组氨酸变为精氨酸所致。位的组氨酸变为精氨酸所致。第十三页，讲稿共一百二十六页哦四、利福霉素对逆转肿瘤细胞抗性的作用四、利福霉素对逆转肿瘤细胞抗性的作用n利福平能够抑制多药抗性蛋白（利福平能够抑制多药抗性蛋白（MRPMRP）的外排机制，积）的外排机制，积累累calceincalcein，一种，一种MRPMRP的荧光颜料底物，在的荧光颜料底物，在MRPMRP过量表过量表达的达

11、的CGC4/ADRCGC4/ADR细胞内的量细胞内的量;n另外，利福平能够增强长春新碱，同样为另外，利福平能够增强长春新碱，同样为MRPMRP底物的抗底物的抗癌药物在这种肿瘤细胞内的积累量。但在癌药物在这种肿瘤细胞内的积累量。但在MRPMRP非过量表非过量表达的细胞中，利福平没有这样的作用，说明这种抗结核杆达的细胞中，利福平没有这样的作用，说明这种抗结核杆菌的药物具有特异性的逆转外排机制的功能菌的药物具有特异性的逆转外排机制的功能;n除利福平外，利福霉素除利福平外，利福霉素SVSV和和B B具有同样的作用，说明具有同样的作用，说明安莎类的结构特征具有抗外排机制的特异性安莎类的结构特征具有抗外排

12、机制的特异性。第十四页，讲稿共一百二十六页哦第二节第二节 其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素第十五页，讲稿共一百二十六页哦其他类别的抑制细菌其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素细胞壁合成的抗生素n-内酰胺类抗生素和糖肽类抗生素是临床内酰胺类抗生素和糖肽类抗生素是临床上非常重要的抗细菌抗生素上非常重要的抗细菌抗生素,其作用机制是其作用机制是抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成;n除此之外除此之外,像磷霉素、杆菌肽和环丝氨酸等像磷霉素、杆菌肽和环丝氨酸等也是作用于细菌细胞壁合成的抗生素也是作用于细菌细胞壁合成的抗生素,但尽但尽管如此管如此,其作用位点和机制

13、是不尽相同的其作用位点和机制是不尽相同的,图图所示为这些抗生素的作用位点。所示为这些抗生素的作用位点。第十六页，讲稿共一百二十六页哦细菌细胞壁细菌细胞壁合成及抗生合成及抗生素作用位点素作用位点示意图示意图 第十七页，讲稿共一百二十六页哦一、磷霉素一、磷霉素-来源来源n磷霉素是由西班牙磷霉素是由西班牙CEPACEPA公司的公司的HendinHendin等从费氏链霉菌等从费氏链霉菌(Streptomyces fradiaStreptomyces fradia)发酵液中分离得到的一种分子发酵液中分离得到的一种分子量较小的量较小的(MW=138.06)(MW=138.06)广谱抗生素广谱抗生素;n其它

14、链霉菌如绿色产色链霉菌其它链霉菌如绿色产色链霉菌(Streptomyces Streptomyces uiridochromogenesuiridochromogenes)和威德摩尔链霉菌和威德摩尔链霉菌(Streptomyces wedmoremsStreptomyces wedmorems)等也能产生该物质等也能产生该物质;n19691969年美国默克公司年美国默克公司ChristensenChristensen等首先作了结构测定等首先作了结构测定并合成了该化合物并合成了该化合物;由于该化合物的合成工艺比较简单由于该化合物的合成工艺比较简单,故很快代替了发酵法用于生产故很快代替了发酵法用于

15、生产;n该产品于该产品于19751975年开始投入生产并应用于临床。年开始投入生产并应用于临床。第十八页，讲稿共一百二十六页哦一、磷霉素一、磷霉素-作用机制作用机制n磷霉素的作用部位目前尚有争议磷霉素的作用部位目前尚有争议,可能与磷可能与磷酸烯醇丙酮酸竞争酸烯醇丙酮酸竞争UDP(uridine UDP(uridine diphosphate)-NAG(diphosphate)-NAG(二磷酸尿喧啶核苷二磷酸尿喧啶核苷-N-N-乙乙酰葡糖胺酰葡糖胺)转移酶转移酶,抑制了粘肽合成的第一步抑制了粘肽合成的第一步,使使UDP-NAGUDP-NAG不能转化为不能转化为UDP-NAMA;UDP-NAMA;

16、n由于磷霉素与由于磷霉素与UDP-NAGUDP-NAG转移酶的亲和力较小，转移酶的亲和力较小，故必须使用高浓度的磷霉素才能起抑制作用。故必须使用高浓度的磷霉素才能起抑制作用。第十九页，讲稿共一百二十六页哦 磷酸烯醇式丙酮酸与磷霉素的化学结构磷酸烯醇式丙酮酸与磷霉素的化学结构 第二十页，讲稿共一百二十六页哦一、磷霉素一、磷霉素-抗菌活性抗菌活性n磷霉素的抗菌谱很广，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌有磷霉素的抗菌谱很广，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌有作用，为一种杀菌剂作用，为一种杀菌剂;n与一些常用的已知抗生素不产生交叉耐药性，且有协同与一些常用的已知抗生素不产生交叉耐药性，且有协同作用作用;n磷霉素

17、的毒性低，易通过血脑屏障进入脑脊液，对耐药性磷霉素的毒性低，易通过血脑屏障进入脑脊液，对耐药性金葡菌、大肠埃希氏菌、变形杆菌、铜绿假单孢菌、沙门金葡菌、大肠埃希氏菌、变形杆菌、铜绿假单孢菌、沙门氏菌等引起的感染均有效氏菌等引起的感染均有效,可用于严重的全身性感染如可用于严重的全身性感染如败血症、脑膜炎、肺炎及尿道、肠道、皮肤软组织败血症、脑膜炎、肺炎及尿道、肠道、皮肤软组织等的感染。等的感染。第二十一页，讲稿共一百二十六页哦二、杆菌肽二、杆菌肽-来源来源n杆菌肽最早是由杆菌肽最早是由JohnsonJohnson等于等于19431943年从一个年从一个受伤的受伤的7 7岁的小女孩岁的小女孩,Ma

18、rgaret Tracy,Margaret Tracy，身上，身上分离的菌株的培养物中发现的，故其名称为分离的菌株的培养物中发现的，故其名称为Bacitracin(Bacitracin(融合有病孩的名字融合有病孩的名字)，目前的生，目前的生产菌株为枯草芽孢杆菌产菌株为枯草芽孢杆菌(Bacilus SubtilisBacilus Subtilis)。第二十二页，讲稿共一百二十六页哦二、杆菌肽二、杆菌肽-结构特征结构特征n杆菌肽发酵产物中的主要成分为杆菌肽杆菌肽发酵产物中的主要成分为杆菌肽A A，其也是生物活性最强，其也是生物活性最强的组分的组分;n目前使用的杆菌肽的生物效价目前使用的杆菌肽的生物

19、效价(游离碱游离碱)为为707074I74I/mg/mg。杆菌。杆菌肽的另一个特性是其水溶液通过加适当的二价金属离子，能肽的另一个特性是其水溶液通过加适当的二价金属离子，能使杆菌肽与之结合而被析出，而二价离子对杆菌肽发挥抗菌使杆菌肽与之结合而被析出，而二价离子对杆菌肽发挥抗菌作用是必需的作用是必需的;n研究表明最具活性的离子是研究表明最具活性的离子是Cd2+Cd2+、Mn2+Mn2+和和Zn2+Zn2+，而杆菌肽分子，而杆菌肽分子中的二氢噻唑环和组氨酸残基的咪唑环中中的二氢噻唑环和组氨酸残基的咪唑环中3 3位氮为二价金属离子位氮为二价金属离子的结合部位。因为杆菌肽锌盐最为稳定，故目前应用的杆菌

20、肽盐为其的结合部位。因为杆菌肽锌盐最为稳定，故目前应用的杆菌肽盐为其锌盐，锌的含量为锌盐，锌的含量为4 46%6%。第二十三页，讲稿共一百二十六页哦 杆菌肽杆菌肽A A的化学结构的化学结构 第二十四页，讲稿共一百二十六页哦杆菌肽的作用机制是阻止细胞膜上脂质体的再生，因而导致杆菌肽的作用机制是阻止细胞膜上脂质体的再生，因而导致UDP-NAMA-UDP-NAMA-五肽在细胞浆内堆积五肽在细胞浆内堆积,从而影响细胞壁粘肽的合从而影响细胞壁粘肽的合成。成。第二十五页，讲稿共一百二十六页哦三、环丝氨酸和邻甲氨酰三、环丝氨酸和邻甲氨酰-D-D-丝氨酸丝氨酸nnD-D-环丝氨酸和邻甲氨酰环丝氨酸和邻甲氨酰-

21、D-D-丝氨酸的结构与丝氨酸的结构与D-D-丙氨酸相似，可干扰丙氨酸消旋酶的作用丙氨酸相似，可干扰丙氨酸消旋酶的作用,使使L-L-丙氨酸不能变成丙氨酸不能变成D-D-丙氨酸，并可阻断两丙氨酸，并可阻断两分子分子D-D-丙氨酸连接时所需丙氨酸连接时所需D-D-丙氨酸合成酶的丙氨酸合成酶的作用。作用。第二十六页，讲稿共一百二十六页哦 D-D-环丝环丝氨酸、氨酸、邻甲邻甲氨酰氨酰-D-D-丝氨丝氨酸的酸的化学化学结构结构式及式及其作其作用部用部位位 第二十七页，讲稿共一百二十六页哦四、多黏菌素四、多黏菌素n多黏菌素为一组环肽类抗生素，由多黏菌素为一组环肽类抗生素，由Bacillus Bacillus

22、 polymyxapolymyxa产生产生;n目前已经分离得到了多黏菌素目前已经分离得到了多黏菌素A A、B1B1、B2B2、C C、D1D1、D2D2、E E、F F、K K、M M、P P、S S 和和 T T等物质等物质（其中一些化合物的结构如图所示）。（其中一些化合物的结构如图所示）。第二十八页，讲稿共一百二十六页哦一些多黏菌素类化合物的化学结构一些多黏菌素类化合物的化学结构第二十九页，讲稿共一百二十六页哦一些多黏菌素类化合物的化学结构一些多黏菌素类化合物的化学结构第三十页，讲稿共一百二十六页哦第三节第三节 其他类别的抑制细菌蛋白质合成的抗生素其他类别的抑制细菌蛋白质合成的抗生素第三十

23、一页，讲稿共一百二十六页哦一、四环类抗生素一、四环类抗生素结构特性结构特性第三十二页，讲稿共一百二十六页哦第三十三页，讲稿共一百二十六页哦一、四环类抗生素一、四环类抗生素抗菌特性抗菌特性n四环类抗生素为广谱抗生素四环类抗生素为广谱抗生素,对多种革兰氏阳性球菌、对多种革兰氏阳性球菌、杆菌，革兰阴性球菌、肠杆菌、布鲁菌、霍乱弧菌杆菌，革兰阴性球菌、肠杆菌、布鲁菌、霍乱弧菌等都有抗菌作用；等都有抗菌作用；n对螺旋体对螺旋体,立克次体和一些原虫以及大型病毒也有作用；立克次体和一些原虫以及大型病毒也有作用；n四环素抗菌作用的主要机制是阻断多肽链的延长。四环素抗菌作用的主要机制是阻断多肽链的延长。第三十四

24、页，讲稿共一百二十六页哦一、四环类抗生素一、四环类抗生素耐药机制耐药机制n最频繁地发生的革兰阴性细菌对四环素类抗生素耐药是由最频繁地发生的革兰阴性细菌对四环素类抗生素耐药是由TetTet阻遏物识别作用所触发的；阻遏物识别作用所触发的；n其引起阻遏物其引起阻遏物-操作子操作子DNADNA复合物的缔合作用复合物的缔合作用,使耐药蛋使耐药蛋白质白质TetATetA能够得以表达能够得以表达,TetA,TetA负责四环素的活性外排；负责四环素的活性外排；nTetTet阻遏物与四环素阻遏物与四环素-镁复合的二聚体的镁复合的二聚体的2.5A2.5A分辨度的结分辨度的结晶结构揭示着详细的药物识别作用。晶结构揭

25、示着详细的药物识别作用。第三十五页，讲稿共一百二十六页哦四环素与四环素与TetRDTetRD之间相互作用之间相互作用 第三十六页，讲稿共一百二十六页哦一、四环类抗生素一、四环类抗生素抗耐药菌结构类似物抗耐药菌结构类似物n根据细菌对四环素产生耐药性的作用机制，通过对四环素根据细菌对四环素产生耐药性的作用机制，通过对四环素结构的化学修饰，已经得到了一些具有外排蛋白抑制剂功结构的化学修饰，已经得到了一些具有外排蛋白抑制剂功能的结构类似物；能的结构类似物；n13-13-（3-3-氯丙基）硫氯丙基）硫-5-5-羟基羟基-6-6-脱氧四环素等第三脱氧四环素等第三代四环类是很好的外排蛋白抑制剂：它与四环素合

26、并使用代四环类是很好的外排蛋白抑制剂：它与四环素合并使用对许多四环素耐药细菌具有协同作用，如对具有对许多四环素耐药细菌具有协同作用，如对具有A A组或组或B B组组TetTet蛋白的大肠埃希氏杆菌、具有蛋白的大肠埃希氏杆菌、具有K K组蛋白的金黄组蛋白的金黄色葡萄球菌和具有色葡萄球菌和具有L L组蛋白的粪肠球菌等都具有很好组蛋白的粪肠球菌等都具有很好的协同作用。的协同作用。第三十七页，讲稿共一百二十六页哦13-13-（3-3-氯丙基）硫氯丙基）硫-5-5-羟基羟基-6-6-脱氧四环素的化学结构脱氧四环素的化学结构 第三十八页，讲稿共一百二十六页哦第三十九页，讲稿共一百二十六页哦甘氨酰四环素甘氨

27、酰四环素nTigecyclineTigecycline，又称，又称tigicyclinetigicycline，即，即GAR-936GAR-936，中文名：，中文名：替加环素。是替加环素。是Wyeth Pharms(Wyeth-Ayerst)Wyeth Pharms(Wyeth-Ayerst)公司开发公司开发的第三代四环素的第三代四环素甘氨酰四环素，为甘氨酰四环素，为9-(N-9-(N-叔丁基甘氨叔丁基甘氨酰酰)胺基米诺环素，胺基米诺环素，20052005年年6 6月月5 5日已获美国日已获美国FDAFDA按按P P类类(比上市品种具有明显的改善比上市品种具有明显的改善)加快审查批准加快审查批

28、准(N021821)(N021821)，商品名，商品名TygacilTygacil；n适应症为复杂的皮肤或皮肤结构感染适应症为复杂的皮肤或皮肤结构感染(cSSSI)(cSSSI)与内腹腔与内腹腔感染感染(cIAI)(cIAI)。第四十页，讲稿共一百二十六页哦甘氨酰四环素甘氨酰四环素n研究表明，研究表明，tigecyclinetigecycline具有强效的离体抗菌活性，可具有强效的离体抗菌活性，可抑制广泛的致病菌，包括对早期四环素有耐受性的细抑制广泛的致病菌，包括对早期四环素有耐受性的细菌；菌；n在体内的保护作用，尤其是抗四环素耐受菌作用，在体内的保护作用，尤其是抗四环素耐受菌作用，与其离体活

29、性一致：与其离体活性一致：如，对临床分离的如，对临床分离的3737种万古霉种万古霉素耐受的肠球菌、素耐受的肠球菌、2626种甲氧西林耐受的金色链霉菌和种甲氧西林耐受的金色链霉菌和3030种高水平的青霉素耐受的肺炎链霉菌的抑制浓度分别种高水平的青霉素耐受的肺炎链霉菌的抑制浓度分别在在1 1、2 2或或0.250.25 g/mLg/mL，2 2 g/mLg/mL的的tigecyclinetigecycline与与0.250.25 g/mLg/mL的奎宁始霉素无相互作用。的奎宁始霉素无相互作用。第四十一页，讲稿共一百二十六页哦甘氨酰四环素甘氨酰四环素n发现甘氨酰四环类衍生物不仅对四环类敏感菌有效，且

30、对含有核糖体发现甘氨酰四环类衍生物不仅对四环类敏感菌有效，且对含有核糖体修饰因子修饰因子tetMtetM和和tetOtetO耐药菌和外排蛋白耐药菌和外排蛋白tetA-EtetA-E、tetLtetL和和tetKtetK耐药耐药菌有效，即具有广谱抗耐药菌的优良特性；菌有效，即具有广谱抗耐药菌的优良特性；n这些这些9 9位甘氨酰氨基取代的衍生物来源于二甲胺四环素、强力霉素位甘氨酰氨基取代的衍生物来源于二甲胺四环素、强力霉素（脱氧四环素）和脱甲氧四环素；（脱氧四环素）和脱甲氧四环素；n它们对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效，且对二甲胺四环素、万它们对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效，且对二甲胺四环素

31、、万古霉素和古霉素和-内酰胺抗生素耐药的耐药菌也有效。内酰胺抗生素耐药的耐药菌也有效。第四十二页，讲稿共一百二十六页哦甘氨酰四环素甘氨酰四环素n其中万古霉素广泛用于治疗所选的格兰氏阳性菌感其中万古霉素广泛用于治疗所选的格兰氏阳性菌感染，奎宁始霉素与利奈唑烷染，奎宁始霉素与利奈唑烷/胺胺(linezolid)(linezolid)则是则是FDAFDA近年批准的用于治疗严重的万古霉素耐受菌感染，近年批准的用于治疗严重的万古霉素耐受菌感染，但近期也发现了二者耐药菌；但近期也发现了二者耐药菌；n青霉素耐受的肺炎菌是特征的多药耐菌，常表现为青霉素耐受的肺炎菌是特征的多药耐菌，常表现为对大环内酯类、头孢类

32、、甲氧苄氨嘧啶对大环内酯类、头孢类、甲氧苄氨嘧啶/磺胺恶唑，磺胺恶唑，及其它抗菌药的敏感性减小；对喹诺酮类的抗药性近来也及其它抗菌药的敏感性减小；对喹诺酮类的抗药性近来也增加。因此，增加。因此，tigecyclinetigecycline可能像可能像linezolidlinezolid应用于解应用于解决日益紧迫的抗药性问题。决日益紧迫的抗药性问题。第四十三页，讲稿共一百二十六页哦二、氯霉素二、氯霉素来源来源n氯霉素是在美国于氯霉素是在美国于19471947年从委瑞内拉链霉菌年从委瑞内拉链霉菌(Streptomyces venezuelaeStreptomyces venezuelae)的培养物

33、中分离得到的第的培养物中分离得到的第一个广谱抗生素；一个广谱抗生素；n由于其化学结构比较简单，故于由于其化学结构比较简单，故于19491949年使用化学合成年使用化学合成法制备获得成功；法制备获得成功；n以后各国相继发表了各种合成工艺，并很快应用于生产以后各国相继发表了各种合成工艺，并很快应用于生产而代替发酵法。而代替发酵法。第四十四页，讲稿共一百二十六页哦二、氯霉素二、氯霉素结构特征结构特征n从氯霉素的化学结构可知，其有从氯霉素的化学结构可知，其有2 2个手性碳原子个手性碳原子,因而有因而有4 4种旋光异构体，其中仅是种旋光异构体，其中仅是D(D(一一)苏阿糖型的有抗菌活性，苏阿糖型的有抗菌

34、活性，为临床使用的氯霉素；为临床使用的氯霉素；n临床所用的合霉素临床所用的合霉素(syntomycin)(syntomycin)是氯霉素的外消旋体，是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半；疗效为氯霉素的一半；n目前临床应用的一些氯霉素结构类似物有目前临床应用的一些氯霉素结构类似物有:甲砜霉素甲砜霉素(thiamphenicol)(thiamphenicol)、甲砜霉素甘氨酸酯、无味氯霉素、甲砜霉素甘氨酸酯、无味氯霉素即氯霉素棕榈酸酯即氯霉素棕榈酸酯(chloramphenicol palmitate)(chloramphenicol palmitate)、琥珀氯霉素琥珀氯霉素(chloramp

35、henicol succinate)(chloramphenicol succinate)、氯霉素甘、氯霉素甘氨酸酯、氯霉素硬脂酸酯和氯霉素精氨酰琥珀酸等。氨酸酯、氯霉素硬脂酸酯和氯霉素精氨酰琥珀酸等。第四十五页，讲稿共一百二十六页哦二、氯霉素二、氯霉素结构特征结构特征第四十六页，讲稿共一百二十六页哦二、氯霉素二、氯霉素抗菌特性抗菌特性n在临床上在临床上,氯霉素类药物主要用于由革兰氏阳性菌引氯霉素类药物主要用于由革兰氏阳性菌引起的感染起的感染,但对革兰阴性菌和铜绿假单胞菌也有效；但对革兰阴性菌和铜绿假单胞菌也有效；n氯霉素对大多数厌氧菌、立克次氏体、衣原体和支氯霉素对大多数厌氧菌、立克次氏体、

36、衣原体和支原体具有活性；原体具有活性；n特别是由于氯霉素对治疗立克次氏体病和复发型流行性斑特别是由于氯霉素对治疗立克次氏体病和复发型流行性斑疹伤寒等具有特殊疗效而一直具有相当的生命力。疹伤寒等具有特殊疗效而一直具有相当的生命力。第四十七页，讲稿共一百二十六页哦二、氯霉素二、氯霉素不良反应不良反应n尽管氯霉素在极低的浓度下表现出广谱抗菌的特性尽管氯霉素在极低的浓度下表现出广谱抗菌的特性,但但由于其在临床上表现有灰婴综合症和再生障碍贫血的由于其在临床上表现有灰婴综合症和再生障碍贫血的毒性作用毒性作用,使其使用的剂量、周期、范围等受到限制使其使用的剂量、周期、范围等受到限制,在一般情况下都不考虑使用

37、或尽可能少的使用；在一般情况下都不考虑使用或尽可能少的使用；n由氯霉素产生的再生障碍贫血的毒性作用一种是依赖由氯霉素产生的再生障碍贫血的毒性作用一种是依赖于所用的剂量于所用的剂量,另一种则与所用剂量无关且是不可逆另一种则与所用剂量无关且是不可逆的。后一种往往是致死性的的。后一种往往是致死性的,其发病常常是延缓出现其发病常常是延缓出现,且其发病原因尚不清楚。这种危险性不超过二万分之一。且其发病原因尚不清楚。这种危险性不超过二万分之一。第四十八页，讲稿共一百二十六页哦二、氯霉素二、氯霉素耐药机制耐药机制n细菌对氯霉素产生耐药性的主要作用机制是细菌产生的细菌对氯霉素产生耐药性的主要作用机制是细菌产生

38、的O-O-酰化酶将氯酰化酶将氯霉素分子中的游离羟基乙酰化所致；霉素分子中的游离羟基乙酰化所致；n氯霉素酰化酶（氯霉素酰化酶（chloramphenicol acetyltrasterase,CATchloramphenicol acetyltrasterase,CAT）基因）基因广泛地存在于革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌中；广泛地存在于革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌中；n所有的所有的CATCAT多肽的分子量为多肽的分子量为24-26kDa24-26kDa且通常为同型三聚体且通常为同型三聚体33和和3 3，但有两个，但有两个CATCAT突变体为异型四聚体突变体为异型四聚体2323和和22；n氯霉

39、素耐药细菌往往含有一个以上的氯霉素耐药细菌往往含有一个以上的catcat基因。基因。第四十九页，讲稿共一百二十六页哦二、氯霉素二、氯霉素耐药机制耐药机制n钝化酶分子中的钝化酶分子中的195-195-组氨酸中组氨酸中N2 N2 将氯霉素分子中将氯霉素分子中C-C-3 3醇羟基的质子去除，氯霉素的氧反应结果去攻击酰醇羟基的质子去除，氯霉素的氧反应结果去攻击酰基基-CoA-CoA中酰基的羰基碳；中酰基的羰基碳；n由此产生的氯霉素四面体中间体与由此产生的氯霉素四面体中间体与148-148-丝氨酸共享一丝氨酸共享一个氢原子，其两个氧原子间的距离推测为个氢原子，其两个氧原子间的距离推测为2.4A2.4A；

40、n这种短暂的四面体结构最终生成这种短暂的四面体结构最终生成3-O-3-O-酰基氯霉素和酰基氯霉素和HS-HS-CoACoA，同时生成，同时生成195-195-组氨酸以催化下一轮酰化反应。组氨酸以催化下一轮酰化反应。第五十页，讲稿共一百二十六页哦二、氯霉素二、氯霉素耐药机制耐药机制第五十一页，讲稿共一百二十六页哦二、氯霉素二、氯霉素耐药机制耐药机制第五十二页，讲稿共一百二十六页哦三、甾类抗生素三、甾类抗生素结构特征结构特征n甾类抗生素是指具有羧链孢烷骨架的羧链孢酸类化合物和甾类抗生素是指具有羧链孢烷骨架的羧链孢酸类化合物和其它一些甾体衍生物；其它一些甾体衍生物；n从其化学结构上看从其化学结构上看

41、,大致可分为四种类型大致可分为四种类型,即即1 1）羧链孢）羧链孢酸类（酸类（fusidic acidfusidic acid）：）：n2 2）多孔蕈酸类（）多孔蕈酸类（polyporenic acidpolyporenic acid）；）；n3 3）绿毛菌素类）绿毛菌素类(uiridin)(uiridin)；n4 4）抗生素）抗生素A-25822(antibiotic A-25822)A-25822(antibiotic A-25822)。第五十三页，讲稿共一百二十六页哦三、甾类抗生素三、甾类抗生素羧链孢酸的羧链孢酸的结构特征结构特征第五十四页，讲稿共一百二十六页哦三、甾类抗生素三、甾类抗生

42、素抗菌特性抗菌特性n对革兰氏阳性菌和分枝杆菌有较强的抗菌作对革兰氏阳性菌和分枝杆菌有较强的抗菌作用用,对青霉素敏感菌和耐药菌也有较强的抑对青霉素敏感菌和耐药菌也有较强的抑菌作用；菌作用；n临床上作为有价值的二线药物临床上作为有价值的二线药物,用于治疗青用于治疗青霉素耐药的金黄色葡萄球菌的感染等；霉素耐药的金黄色葡萄球菌的感染等；n它和青霉素、四环素等其它抗生素还有协同它和青霉素、四环素等其它抗生素还有协同作用。作用。第五十五页，讲稿共一百二十六页哦三、甾类抗生素三、甾类抗生素作用机制作用机制n其作用机制是对氨基酸转移酶有选择性抑制其作用机制是对氨基酸转移酶有选择性抑制作用作用,从而阻断细菌蛋白

43、质的合成；从而阻断细菌蛋白质的合成；n实验证明实验证明,羧链孢酸是延长作用因子羧链孢酸是延长作用因子EF-G(EF-G(原原核细胞核细胞)或或EF-Z(EF-Z(真核细胞真核细胞)的选择性抑制剂的选择性抑制剂,因而它抑制氨基酸在核糖体上从氨乙酰基因而它抑制氨基酸在核糖体上从氨乙酰基-tRNAtRNA转化成蛋白质。转化成蛋白质。第五十六页，讲稿共一百二十六页哦 羧链孢酸及阻断延长因子羧链孢酸及阻断延长因子G G蛋白的功能蛋白的功能 第五十七页，讲稿共一百二十六页哦四、嘌呤霉素四、嘌呤霉素nn嘌呤霉素是由白黑链霉菌嘌呤霉素是由白黑链霉菌(Streptomyces alboniger)Strepto

44、myces alboniger)产产生的生的3-3-脱氧嘌呤核苷抗生素。在结构上它与氨酰脱氧嘌呤核苷抗生素。在结构上它与氨酰-tRNA-tRNA的的3-3-末端相似。末端相似。n嘌呤霉素是革兰氏阳性细菌的强烈抑制剂嘌呤霉素是革兰氏阳性细菌的强烈抑制剂,它是肽合它是肽合成的一种有效抑制剂成的一种有效抑制剂,所以对高等动物的毒性也颇大所以对高等动物的毒性也颇大,没没有临床应用价值有临床应用价值,但它是生物化学和分子生物学研究领但它是生物化学和分子生物学研究领域的优秀的不可替代的研究工具域的优秀的不可替代的研究工具,它已被广泛应用于它已被广泛应用于哺乳动物和细菌无细胞核糖体和非核糖体系统中蛋白哺乳动

45、物和细菌无细胞核糖体和非核糖体系统中蛋白质生物合成机理的研究。质生物合成机理的研究。第五十八页，讲稿共一百二十六页哦四、嘌呤霉素四、嘌呤霉素n嘌呤霉素的主要生物化学特性是嘌呤霉素的主要生物化学特性是:嘌呤霉素通过催化不嘌呤霉素通过催化不完全肽链从肽酰完全肽链从肽酰-tRNA-tRNA一信使核糖体复合物上释放出一信使核糖体复合物上释放出来来,而起着不依赖密码子的氨酰而起着不依赖密码子的氨酰-tRNA-tRNA的作用的作用,并和核并和核糖体的肽酰糖体的肽酰-tRNA-tRNA位上新生多肽反应位上新生多肽反应,起着阻抑蛋白质合起着阻抑蛋白质合成的作用。成的作用。n即它能和结合在即它能和结合在P P位

46、的肽酰位的肽酰-tRNA-tRNA反应反应,生成肽酰嘌呤霉素生成肽酰嘌呤霉素复合体复合体,并从核蛋白体上游离。并从核蛋白体上游离。第五十九页，讲稿共一百二十六页哦嘌呤霉素氨酰嘌呤霉素氨酰-tRNA-tRNA的的3-3-末端末端第六十页，讲稿共一百二十六页哦五、五、MupirocinMupirocinnMupirocinMupirocin为异亮氨酸的结构类似物，其作用机制为为异亮氨酸的结构类似物，其作用机制为通过抑制异亮氨酰通过抑制异亮氨酰RNARNA合成酶，阻止异亮氨酰掺入到正合成酶，阻止异亮氨酰掺入到正在合成的肽链中去；在合成的肽链中去；n尽管该药物对人体没有太大的毒性，但由于进入人尽管该药

47、物对人体没有太大的毒性，但由于进入人体内的药物被快速地代谢为无活性的形式，因此，体内的药物被快速地代谢为无活性的形式，因此，临床上以外用制剂形式用于治疗皮肤感染，而难以临床上以外用制剂形式用于治疗皮肤感染，而难以治疗系统性感染疾病。治疗系统性感染疾病。第六十一页，讲稿共一百二十六页哦MupirocinMupirocin的化学结构的化学结构 第六十二页，讲稿共一百二十六页哦第四节第四节 有关化学合成类抗细菌药物有关化学合成类抗细菌药物的作用机制及细菌耐药性的作用机制及细菌耐药性第六十三页，讲稿共一百二十六页哦一、磺胺类药物的作用机制及细菌耐药性一、磺胺类药物的作用机制及细菌耐药性n发现：发现：n

48、2020世纪初，人类已发明和拥有了一些疗效显著的化世纪初，人类已发明和拥有了一些疗效显著的化学药物，可以治愈原虫病和螺旋体病，但对细菌性学药物，可以治愈原虫病和螺旋体病，但对细菌性感染则束手无策，为此，人们试图研制一种新药以感染则束手无策，为此，人们试图研制一种新药以征服严重威胁人类健康的病原菌；征服严重威胁人类健康的病原菌；n这一难关终于在这一难关终于在19321932年被年被3232岁的德国药物学家、病理学岁的德国药物学家、病理学家、细菌学家格哈德家、细菌学家格哈德多马克多马克(G.Domagk)(G.Domagk)所攻破。所攻破。第六十四页，讲稿共一百二十六页哦G.Domagk,de o

49、rigen alemn,descubre la sulfamida.Publica el artculo“Contribucin a la quimioterapia de las infecciones bacterianas”donde explicaba como un producto,especie de derivado del azufre,contena extraordinarias propiedades bactericidas:las sulfamidas 第六十五页，讲稿共一百二十六页哦百浪多息第一种磺胺药物百浪多息第一种磺胺药物n多马克及其合作者经过千百次试验，发现

50、了一种在试管内并无抑多马克及其合作者经过千百次试验，发现了一种在试管内并无抑菌作用的、名为菌作用的、名为“百浪多息百浪多息”（prontosilprontosil）的桔红色化合物）的桔红色化合物44氨磺酰氨磺酰22，44二胺偶氮苯的盐酸盐，对感染链球菌二胺偶氮苯的盐酸盐，对感染链球菌的小白鼠疗效极佳，且毒性很小；的小白鼠疗效极佳，且毒性很小；n多马克对已感染上了链球菌的自己的小女儿作人体实验，服多马克对已感染上了链球菌的自己的小女儿作人体实验，服用了用了“百浪多息百浪多息”，挽救了她的生命；，挽救了她的生命；n第一种磺胺药物第一种磺胺药物“百浪多息百浪多息”的发现和临床应用的巨大成功，使的发现