第十二章代谢的调节控制课件.ppt

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1、第十二章代谢的调节控制第1页，此课件共48页哦第一节 不同水平上的调控第2页，此课件共48页哦（一）（一）酶活力活力调节酶活力构象活力构象调节酶数量数量调节酶原激活原激活变构构调节共价修共价修饰转录水平水平翻翻译水平水平蛋白蛋白稳定性定性其它水平其它水平诱导阻遏阻遏葡萄糖阻遏葡萄糖阻遏色操色操纵子氨酸子氨酸第3页，此课件共48页哦（1）酶活力调节酶原的激活酶 原原分子构象分子构象发生改生改变形成或形成或暴露出暴露出酶的活性中心的活性中心 一个或几个特定的一个或几个特定的肽键断裂断裂，水解掉一个或几个，水解掉一个或几个短短肽在特定条件下在特定条件下第4页，此课件共48页哦赖赖缬缬天天天天天天天天

2、甘甘异异赖赖缬缬天天天天天天天天缬缬组组丝丝S SS SS SS S464618183 3甘甘异异缬缬组组丝丝S SS SS SS S肠激酶肠激酶肠激酶肠激酶胰蛋白酶胰蛋白酶胰蛋白酶胰蛋白酶活性中心活性中心活性中心活性中心胰蛋白酶原的激活过程胰蛋白酶原的激活过程胰蛋白酶原的激活过程胰蛋白酶原的激活过程第5页，此课件共48页哦（1）酶活力调节 共价修饰 酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化 -OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-酶蛋白酶蛋白第6页，此课件共48页哦（1）酶活力调节 变构调节第7页，

3、此课件共48页哦 变构抑制剂的来源 前前馈（feedforward）和反）和反馈（feedback）分分别借用来借用来说明明底物底物和和代代谢产物物对代代谢过程的程的调节作用。作用。这种种调节可能是正可能是正调控，控，也可能是也可能是负调控，其控，其调节机理是通机理是通过酶的的变构效构效应来来实现的。的。S0SnS2S1E0E1En-1或或+或或+反馈反馈前馈前馈第8页，此课件共48页哦 速度最速度最慢慢，它的速度决定整个代它的速度决定整个代谢途径的途径的总速度，速度，故又称故又称其其为限速限速酶(limiting velocity enzymes)。催化催化单向反向反应不可逆或非平衡反不可逆

4、或非平衡反应，它的活性决定整个代，它的活性决定整个代谢途径的方向。途径的方向。这类酶活性除受底物控制外，活性除受底物控制外，还受受多种代多种代谢物或效物或效应剂的的调节。关关键酶催化的反催化的反应具有以下特点：具有以下特点：变构调节的一般对象变构调节的一般对象-关键酶关键酶第9页，此课件共48页哦分支反分支反馈类型型-协同反同反馈抑制抑制定定义：分支代：分支代谢途径中几个末端途径中几个末端产物同物同时过量量时才能抑制共同才能抑制共同途径中的第一个途径中的第一个酶的一种反的一种反馈调节方式。方式。天冬氨酸族氨基酸合成中天冬氨酸激天冬氨酸族氨基酸合成中天冬氨酸激酶受受赖氨酸和氨酸和苏氨氨酸的酸的协

5、同反同反馈抑制和阻遏。抑制和阻遏。第10页，此课件共48页哦定定义：两种末端：两种末端产物同物同时存在存在时，共同的反，共同的反馈抑制作用大于二者抑制作用大于二者单独独作用之作用之举例：在例：在嘌呤核苷酸合成中，磷酸核糖焦磷酸呤核苷酸合成中，磷酸核糖焦磷酸酶受受AMP和和GMP（和（和IMP）的合作反）的合作反馈抑制，二者共同存在抑制，二者共同存在时，可以完全抑制，可以完全抑制该酶的活性。的活性。而二者而二者单独独过量量时，分，分别抑制其活性的抑制其活性的70%和和10%。分支反分支反馈类型型-合作反合作反馈抑制抑制第11页，此课件共48页哦定定义：每一分支途径末端：每一分支途径末端产物按一定

6、百分比物按一定百分比单独抑制共同途径独抑制共同途径中前面的中前面的酶，所以当几种末端，所以当几种末端产物共同存在物共同存在时它它们的抑制作用的抑制作用是是积累的，各末端累的，各末端产物之物之间既无既无协同效同效应，亦无拮抗作用。，亦无拮抗作用。分支反分支反馈类型型-累累计反反馈抑制抑制第12页，此课件共48页哦一一种种终产物物的的积累累,导致致前前一一中中间产物物的的积累累，通通过后后者者反反馈抑抑制制合合成途径关成途径关键酶的活性，使合成的活性，使合成终止。止。举例：枯草芽例：枯草芽孢杆菌芳香族氨基酸合成的杆菌芳香族氨基酸合成的调节分支反分支反馈类型型-顺序反序反馈抑制抑制第13页，此课件共

7、48页哦定定义：催化相同的生化反：催化相同的生化反应，而，而酶分子分子结构有差构有差别的一的一组酶。意意义：在一个分支代：在一个分支代谢途径中，如果在分支点以前的一个途径中，如果在分支点以前的一个较早的反早的反应是由几个同功是由几个同功酶催化催化时，则分支代分支代谢的几个最的几个最终产物往往分物往往分别对这几个同功几个同功酶发生抑制作用。生抑制作用。某一某一产物物过量量仅抑制相抑制相应酶活，活，对其他其他产物没影响。物没影响。举例：大例：大肠杆菌的天冬氨酸族氨基酸合成的杆菌的天冬氨酸族氨基酸合成的调节分支反分支反馈类型型-同工同工酶反反馈抑制抑制第14页，此课件共48页哦（2）酶数量的调节诱导

8、乳糖乳糖乳糖乳糖酶的的诱导 PLacZLacYLacamRNA 阻遏蛋白（有阻遏蛋白（有活性）活性）基因关基因关闭ORPLacZLacYLaca调节基因基因操操纵基基因因乳糖乳糖结构基因构基因启启动子子ORmRNAZmRNAYmRNAa 阻遏蛋白阻遏蛋白（无活性）（无活性）mRNA基因表达基因表达第15页，此课件共48页哦（2）酶数量的调节阻遏.无活性阻遏蛋白无活性阻遏蛋白无活性阻遏蛋白加无活性阻遏蛋白加辅阻遏阻遏剂阻遏蛋白不能跟操阻遏蛋白不能跟操纵基因基因结合合,结构构基因可以表达基因可以表达阻遏蛋白阻遏蛋白(无活性无活性)酶蛋白蛋白mRNA代代谢产物与阻遏蛋白物与阻遏蛋白结合合,从从而使阻

9、遏蛋白能而使阻遏蛋白能够阻阻挡操操纵基因基因,结构基因不表达构基因不表达代代谢产物物第16页，此课件共48页哦（2）酶数量的调节代谢物阻遏RLacZLacYLacamRNAmRNAZmRNAYmRNAa基基 因因 表表达达CAP基因基因结构基因构基因TCGP(CAP)OCAP结合部位合部位 RNA聚聚合合酶TcAMP-CAPP葡萄糖葡萄糖分解代分解代谢产物物腺苷酸腺苷酸环化化酶磷酸二磷酸二酯酶ATPcAMP5-AMP抑制抑制激活激活葡萄糖降解物与葡萄糖降解物与cAMP的关系的关系 cAMP CGP：降解物基因活化蛋白（：降解物基因活化蛋白（catabolic gene activation p

10、rotein）CAP：环腺苷酸受体蛋白（腺苷酸受体蛋白（cycilic AMP receptor protein）降低降低cAMP浓度度 使使CAP呈失活状呈失活状态帮助聚合帮助聚合酶结合合第17页，此课件共48页哦分解代分解代谢物阻遏（物阻遏（Catabolite repression）当当细胞内同胞内同时存在两种可利用底物（碳源或氮存在两种可利用底物（碳源或氮源）源）时，利用快的底物会阻遏与利用慢的底物，利用快的底物会阻遏与利用慢的底物有关的有关的酶合成。合成。现象：象：阻遏并不是由于快速利用底物直接作用的阻遏并不是由于快速利用底物直接作用的结果，而是果，而是由由这种底物分解种底物分解过程

11、中程中产生的中生的中间代代谢物引起的，所物引起的，所以称以称为分解代分解代谢物阻遏。物阻遏。原因：原因：葡萄糖效葡萄糖效应 二次生二次生长现象象 大大肠杆菌利用混合碳源生杆菌利用混合碳源生长时时，发现葡葡萄糖会抑制其它糖的利用萄糖会抑制其它糖的利用 大大肠杆菌在含乳糖和葡萄糖的培养基中，杆菌在含乳糖和葡萄糖的培养基中，优先利用葡萄糖，并只有当葡萄糖耗尽后才开先利用葡萄糖，并只有当葡萄糖耗尽后才开始利用乳糖，始利用乳糖，这就形成了在两个就形成了在两个对数生数生长期期中中间的第二个生的第二个生长停滞期停滞期 分分解解代代谢产物物阻阻遏遏第18页，此课件共48页哦 乳糖与葡萄糖同乳糖与葡萄糖同时存在

12、存在时，因，因为分解葡萄糖的分解葡萄糖的酶类属于属于组成成酶，能迅速地将葡萄糖降解成某种中，能迅速地将葡萄糖降解成某种中间产物（物（X），），X既会阻止既会阻止ATP环化形成化形成cAMP，同，同时又会促又会促进cAMP分解成分解成AMP，从而降低，从而降低了了cAMP的的浓度，度，继而阻遏了与乳糖降解有关的而阻遏了与乳糖降解有关的诱导酶合成。合成。只有当葡萄糖耗尽后，只有当葡萄糖耗尽后，cAMP才能回升到正常才能回升到正常浓度，操度，操纵子重子重新开启，并开始利用乳糖作新开启，并开始利用乳糖作为碳源，形成菌体的二次生碳源，形成菌体的二次生长。第19页，此课件共48页哦（2）酶数量的调节色氨酸

13、操纵子第20页，此课件共48页哦第21页，此课件共48页哦第22页，此课件共48页哦（2）酶数量的调节翻译水平调节第23页，此课件共48页哦过多的核糖体蛋白不能多的核糖体蛋白不能结合在合在rRNA上，反而上，反而结合在合在mRNA导致模板封致模板封闭，翻，翻译停止停止第24页，此课件共48页哦溶溶酶体体蛋白蛋白酶体体 释放蛋白水解放蛋白水解酶，降解蛋白，降解蛋白质 泛素泛素识别、结合蛋白合蛋白质；蛋白水解蛋白水解酶降解蛋白降解蛋白质通通过改改变酶蛋白分子的降解速度，也能蛋白分子的降解速度，也能调节酶的含量。的含量。（2）酶数量的调节蛋白稳定性第25页，此课件共48页哦真核生物基因表达调控真核生

14、物基因表达调控DNA转录初初产物物RNAmRNA蛋白蛋白质前体前体mRNA降解物降解物活性蛋白活性蛋白质DNA水平水平调节转录水平水平调节转录后加工的后加工的调节（剪切，（剪切，修修饰，编辑）翻翻译调节mRNA降解降解调节（帽子（帽子和尾巴）和尾巴）翻翻译后加工的后加工的调节核核细胞胞质 真核基因表达真核基因表达调控的五个水平控的五个水平DNA水平水平调节转录水平水平调节转录后加工的后加工的调节翻翻译水平水平调节翻翻译后加工的后加工的调节 真核基因真核基因调控主要是正控主要是正调控控 顺式作用元件和反式作用因子式作用元件和反式作用因子 转录因子的相互作用控制因子的相互作用控制转录活性蛋白的活性

15、蛋白的稳定性定性调节染色染色质丢失失修修饰重排重排扩增增蛋白运蛋白运输分泌分泌调节mRNA分泌分泌调节第26页，此课件共48页哦代谢途径（酶或酶系）细胞内分布 代谢途径（酶或酶系）细胞内分布糖酵解 胞液 氧化磷酸化(呼吸链)线粒体三羧酸循环 线粒体 尿素合成 胞液、线粒体磷酸戊糖途径 胞液 蛋白质合成 内质网、胞液糖异生 胞液 DNA合成 细胞核糖原合成与分解 胞液 mRNA合成 细胞核脂肪酸氧化 线粒体 tRNA合成 核质脂肪酸合成 胞液 rRNA合成 核仁呼吸链 线粒体 血红素合成 胞液、线粒体多种水解酶 溶酶体 胆红素生成 微粒体、胞液磷脂合成 内质网 胆固醇合成 内质网、胞液酶的区域分

16、布酶的区域分布（二）细胞水平上的调控第27页，此课件共48页哦酶定定位位的的区区域域化化线粒体粒体:丙丙酮酸氧化酸氧化;三三羧酸酸循循环;-氧化氧化;呼吸呼吸链电子子传递;氧化磷酸化氧化磷酸化细胞胞质:酵解酵解;磷戊糖磷戊糖途径途径;糖原合成糖原合成;脂肪脂肪酸合成酸合成;细胞核胞核:核酸合成核酸合成内内质网网:蛋白蛋白质合成合成;磷磷脂合成脂合成区域化的区域化的酶可可专一一调整一些整一些酶的活性，而不影响到另外一些的活性，而不影响到另外一些酶的代的代谢第28页，此课件共48页哦膜结构对代谢的调控膜结构对代谢的调控w（1）.控制浓度梯度 膜的三种最基本功能即物质运输、能量转换和信息传递都与离子

17、和电位梯度的产生和控制有关，如质子梯度可合成ATP，钠离子梯度可运输氨基酸和糖，钙可作为细胞内信使。w（2）.控制细胞和细胞器的物质运输 通过底物和产物的运输可调节代谢，如葡萄糖进入肌肉和脂肪细胞的运输是其代谢的限速步骤，胰岛素可促进其主动运输，从而降低血糖。第29页，此课件共48页哦w（3）.内膜系统对代谢的分隔 内膜形成分隔区，其中含有浓集的酶和辅因子，有利于反应。而且分隔可防止反应之间的互相干扰，有利于对不同区域代谢的调控。w（4）.膜与酶的可逆结合 某些酶可与膜可逆结合而改变性质，称为双关酶。离子、代谢物、激素等都可改变其状态，发挥迅速、灵敏的调节作用。第30页，此课件共48页哦第31

18、页，此课件共48页哦（三）激素水平上的调控w质膜受体激素（含氮激素）膜受体激素（含氮激素）亲水性水性的，不易通的，不易通过质膜的脂双膜的脂双层，只能与，只能与靶靶细胞表面受体胞表面受体结合后通合后通过胞内的第二信胞内的第二信使起作用的。使起作用的。w胞内受体激素胞内受体激素亲脂性脂性的，易透的，易透过质膜的脂双膜的脂双层进入靶入靶细胞胞内起作用的。内起作用的。第32页，此课件共48页哦甾甾醇醇类激激素素作作用用原原理理示示意意图第33页，此课件共48页哦肽类激素通激素通过cAMP-蛋白激蛋白激酶调节代代谢示意示意图 ATP cAMP+PPi内在蛋白内在蛋白质的磷酸化作用的磷酸化作用改改变细胞的

19、生理胞的生理过程程细胞膜胞膜细胞膜胞膜cR蛋白激蛋白激酶（无活性）（无活性）c+RcATP蛋白激蛋白激酶（有活性）（有活性）受体受体环化化酶激素激素G蛋白蛋白第34页，此课件共48页哦cAMP激活蛋白激酶的作用机理激活蛋白激酶的作用机理第35页，此课件共48页哦第二信使第二信使w第一信使第一信使 指激素、神指激素、神经递质等体内的化学信号分子。等体内的化学信号分子。w第二信使第二信使 激素作激素作为第一信使，通第一信使，通过受体的相互作用，将信号受体的相互作用，将信号传至效至效应器后所器后所产生的一种具有生的一种具有传递和放大信息作用的和放大信息作用的生物小分子，如生物小分子，如cAMP、cG

20、MP、Ca离子、三磷酸肌离子、三磷酸肌醇酚醇酚(IP3)、甘油二、甘油二酯(DAG)和和 NO等。等。第36页，此课件共48页哦G蛋白的概念、种类及特征蛋白的概念、种类及特征w定定义 GTP结合的异三聚体蛋白，是存在于合的异三聚体蛋白，是存在于质膜上的一膜上的一组信息信息传递蛋白，蛋白，由由、三个三个亚基基组成，成，激素与受体激素与受体结合后，合后，经G蛋白将信号蛋白将信号传递给效效应器，器，产生第二信使分子，引生第二信使分子，引发生理效生理效应。w种种类 Gs(激激动性性G蛋白蛋白)激活激活Ac 刺激刺激cAMP产生生 Gi(抑制性抑制性G蛋白蛋白)抑制抑制Ac 抑制抑制cAMP产生生w特征

21、特征 由由 、三三亚基基组成，其中成，其中 上有上有GTP和和 GDP 的受体的受体结合合位点，同位点，同时还具有具有GTpase活性，活性，亚基具有多基具有多样性和性和专一性，一性，和和 较保守，不易分开。保守，不易分开。第37页，此课件共48页哦cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)第38页，此课件共48页哦w人及高等人及高等动物具有高度物具有高度发达的神达的神经系系统，这类生物的各种活生物的各种活动和代和代谢的的调节机制都机制都处于中枢于中枢神神经系系

22、统的控制之下。神的控制之下。神经系系统既直接影响各既直接影响各种种酶的合成的合成，又影响，又影响内分泌腺分泌激素内分泌腺分泌激素的种的种类和水和水平，所以神平，所以神经系系统的的调节具有具有整体性整体性特点。特点。w神神经系系统对生命活生命活动的的调控在很大程度上是通控在很大程度上是通过调节激素的分泌激素的分泌来来实现的。的。（三）神经水平上的调控第39页，此课件共48页哦第二节 代谢调控在工业上的应用w现代工代工业发酵酵实际上是用各种方法打破微上是用各种方法打破微生物原有代生物原有代谢平衡，使微生物建立新的代平衡，使微生物建立新的代谢平衡，在保平衡，在保证其基本生存条件的前提下，其基本生存条

23、件的前提下，为人人类生生产尽可能多的尽可能多的产品，是品，是微生物代微生物代谢的一种控制的一种控制过程程。第40页，此课件共48页哦w突破微生物自我突破微生物自我调节机制，使代机制，使代谢物尽物尽可能大量可能大量积累的方式有三种累的方式有三种:w一是一是应用用营养缺陷型菌株养缺陷型菌株进行生行生产w二是二是选育抗代育抗代谢物物类似物突似物突变种种w三是改三是改变微生物微生物细胞膜的通透性，使最胞膜的通透性，使最终产物不在物不在细胞内胞内积累，提高累，提高发酵物的酵物的产率。率。第41页，此课件共48页哦营养缺陷型菌株是指原菌株由于基因突养缺陷型菌株是指原菌株由于基因突变（一（一般般为合成途径中

24、某一个合成途径中某一个酶结构基因突构基因突变），使），使其正常代其正常代谢途径中断，不能合成自身所需的某途径中断，不能合成自身所需的某种或某些必需种或某些必需营养物养物质的突的突变菌株。菌株。营养缺陷型菌株由于不能合成代养缺陷型菌株由于不能合成代谢调节所需的最所需的最终末端末端产物，物，从根本上减少或降从根本上减少或降低了低了反反馈抑制抑制作用的作用的发生。生。（一）营养缺陷型菌株选育及应用（一）营养缺陷型菌株选育及应用第42页，此课件共48页哦L-谷氨酸谷氨酸N-乙乙酰谷氨酸谷氨酸N-乙乙酰-谷氨谷氨酰磷酸磷酸N-乙乙酰谷氨酸谷氨酸-半半醛-N-乙乙酰鸟氨酸氨酸L-鸟氨酸氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨

25、酸精氨酸N-乙乙酰谷氨酸激谷氨酸激酶（-）鸟氨酸氨酸转氨甲氨甲酰基基酶鸟氨酸合成及控制示意氨酸合成及控制示意图第43页，此课件共48页哦w 在分支代在分支代谢途径中由于一般都会有多个途径中由于一般都会有多个终未未产物的形成，主要通物的形成，主要通过协同反同反馈抑制抑制方式方式进行行调节，其中部分，其中部分终末末产物的物的积累累不会不会对整个代整个代谢途径途径产生抑制，因此可以生抑制，因此可以利用利用这种机制，种机制，选用一个或两个末端用一个或两个末端产物物合成缺陷的菌株生合成缺陷的菌株生产有关的末端有关的末端产物，如物，如赖氨酸氨酸发酵。酵。第44页，此课件共48页哦葡萄糖葡萄糖天冬氨酸天冬氨

26、酸天冬氨天冬氨酰磷酸磷酸天冬氨酸半天冬氨酸半醛高高丝氨酸氨酸蛋氨酸蛋氨酸苏氨酸氨酸赖氨酸氨酸二氨基庚二酸二氨基庚二酸天冬氨酸激天冬氨酸激酶协同反同反馈抑制抑制异亮氨酸异亮氨酸谷氨酸棒杆菌合成谷氨酸棒杆菌合成赖氨酸及反氨酸及反馈控制示意控制示意图第45页，此课件共48页哦w调节酶结构构(基因基因)突突变，使抑制，使抑制剂与与酶结合改合改变酶活活力的能力降低力的能力降低w调节基因突基因突变或操或操纵基因突基因突变。可。可诱导体系由于体系由于调节基因突基因突变或操或操纵基因突基因突变，致使在无需，致使在无需诱导物的存在物的存在酶就能合成的突就能合成的突变称称为组成性突成性突变。（二）抗代谢类似物突变

27、种的应用（二）抗代谢类似物突变种的应用第46页，此课件共48页哦代谢类似物.无活性阻遏蛋白无活性阻遏蛋白无活性阻遏蛋白加无活性阻遏蛋白加辅阻遏阻遏剂阻遏蛋白不能跟操阻遏蛋白不能跟操纵基因基因结合合,结构基因可以表达构基因可以表达阻遏蛋白阻遏蛋白(无活性无活性)酶蛋白蛋白mRNA代代谢产物与阻遏蛋白物与阻遏蛋白结合合,从而使阻遏蛋白从而使阻遏蛋白能能够阻阻挡操操纵基因基因,结构基因不表达构基因不表达代代谢产物物第47页，此课件共48页哦抗代谢类似物菌种w菌种如能在调控基因或操纵基因发生突变，则对代谢物类似物的阻遏现象不敏感，因此只有突变菌种能在高浓度的代谢类似物情况下得以存活。w代谢类似物比天然代谢小分子相比，被降解或转化的可能性小，它可始终保持高浓度，阻遏相应结构基因的表达。w存活下来的抗代谢类似物菌种，其结构基因在有无代谢分子或代谢类似物的情况下都能大量表达，达到提高产量的目的。第48页，此课件共48页哦