第十章芳胺类药物的质量分析课件.ppt

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1、第十章芳胺类药物的第十章芳胺类药物的质量分析质量分析第1页，此课件共44页哦学习目标学习目标1.掌握掌握盐盐酸普酸普鲁鲁卡因和卡因和对对乙乙酰酰氨基酚的氨基酚的鉴鉴 别别、检查检查和含量和含量测测定方法。定方法。2.了解了解盐盐酸普酸普鲁鲁卡因和卡因和对对乙乙酰酰氨基酚的氨基酚的结结 构特征和特殊构特征和特殊杂质杂质的的检查检查原理。原理。第2页，此课件共44页哦芳香胺芳香胺类药物物 芳胺芳胺类芳芳酰胺胺类（1）（2）芳胺芳胺类药物主要指具有芳胺或芳物主要指具有芳胺或芳酰胺胺结构构的的药物，物，这类药物中典型物中典型药物有物有对乙乙酰氨基酚、氨基酚、盐酸普酸普鲁卡因。卡因。第3页，此课件共44

2、页哦第一节第一节 盐酸普鲁卡因的质量分析盐酸普鲁卡因的质量分析 盐酸普酸普鲁卡因是一种局部麻醉卡因是一种局部麻醉药，它的化学，它的化学结构构为4-氨基苯甲氨基苯甲酸酸-2-(二乙氨基二乙氨基)乙醇乙醇盐酸酸盐，可由，可由对硝基甲苯硝基甲苯为原料，原料，经氧化、氧化、酯化得化得到硝基卡因，再到硝基卡因，再经过还原、成原、成盐后制得。后制得。中国中国药典典2010年版除了收年版除了收载盐酸普酸普鲁卡因原料，卡因原料，还收收载了了盐酸普酸普鲁卡因注射液、注射用卡因注射液、注射用盐酸普酸普鲁卡因卡因等等剂型。型。第4页，此课件共44页哦一、盐酸普鲁卡因的质量标准一、盐酸普鲁卡因的质量标准 盐盐酸普酸普

3、鲁鲁卡因原料卡因原料质质量量标标准准查阅查阅（中国（中国药药典典2010年版第二部年版第二部 793页页。通通过课过课前前预习预习，思考完成下列，思考完成下列问题问题？1.你能在中国药典上找到注射用盐酸普鲁 卡因的质量标准吗？2.你能根据所学说出盐酸普鲁卡因结构上 的两个原子哪个是叔原子？第5页，此课件共44页哦二、质量标准解读二、质量标准解读（一）（一）性状与鉴别性状与鉴别（二）（二）检查检查（三）（三）含量测定含量测定第6页，此课件共44页哦1、性状、性状普普鲁鲁卡因卡因结结构中的脂构中的脂烃烃胺胺侧链侧链有叔胺氮原有叔胺氮原子，子，显显弱碱性，与弱碱性，与盐盐酸成酸成盐盐，因而易溶于，因

4、而易溶于水。水。（一）性状与鉴别（一）性状与鉴别第7页，此课件共44页哦2 2、水解反水解反应应二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇能使能使润湿的湿的红色石蕊色石蕊试纸变为蓝色色HCl盐酸普酸普鲁卡因卡因10NaOH白色白色（普（普鲁卡因）卡因）变为油状物油状物 水解水解产生生对氨基苯甲酸氨基苯甲酸（白）（白）对氨基苯甲酸氨基苯甲酸钠钠第8页，此课件共44页哦3、红红外光外光谱谱法法该该法是法是专专属性很属性很强强的的鉴别鉴别方法，其方法，其红红外光外光吸收吸收图谱应图谱应依次与依次与对对照的照的图谱图谱一致。一致。第9页，此课件共44页哦4、氯化物的化物的鉴别反反应本品的水溶液本品的水溶液显氯化物的化物

5、的鉴别反反应。（1）取供）取供试品溶液，加稀硝酸使成酸性后，加硝酸品溶液，加稀硝酸使成酸性后，加硝酸银试液，生成白色凝乳状沉淀；分离，沉淀加氨液，生成白色凝乳状沉淀；分离，沉淀加氨试液即溶解，液即溶解，再加稀硝酸，沉淀复析出。再加稀硝酸，沉淀复析出。第10页，此课件共44页哦（2）取供）取供试品少量，置品少量，置试管中，加等量的二氧化管中，加等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿混匀，加硫酸湿润后，后，缓慢加慢加热，Cl-可被二氧化可被二氧化锰氧氧化成化成Cl2；Cl2遇碘化遇碘化钾（KI）淀粉）淀粉试纸可氧化其中可氧化其中I-成成I2，I2在在I-存在下可使淀粉存在下可使淀粉试纸变为蓝色。色。第11

6、页，此课件共44页哦4、重氮化、重氮化-偶合反偶合反应应（芳香第一胺反（芳香第一胺反应应）盐盐酸普酸普鲁鲁卡因卡因结结构中具有芳伯氨基，可构中具有芳伯氨基，可发发生重生重氮化氮化-偶合反偶合反应应。第12页，此课件共44页哦思考与交流思考与交流1.从结构上分析重氮化-偶合反应鉴别盐酸普 鲁卡因的原理。2.根据普鲁卡因的结构特点，还可以设计什 么方法鉴别盐酸普鲁卡因？第13页，此课件共44页哦1、酸度、酸度来源来源:1)生生产过程中程中:需在酸性条件下需在酸性条件下进行氧化、行氧化、酯化、成化、成盐等反等反应，因此可能会引入酸性，因此可能会引入酸性杂质;2)贮藏藏过程中程中:可能会水解生成游离酸

7、（可能会水解生成游离酸（对氨基苯甲酸）氨基苯甲酸）。中国中国药典典2010年版年版规定要定要进行酸度行酸度检查。（二）检查（二）检查第14页，此课件共44页哦2、对氨基苯甲酸氨基苯甲酸本品在干燥条件下本品在干燥条件下较稳定，但其水溶液定，但其水溶液稳定性定性较差，易差，易发生水解反生水解反应生成生成对氨基苯甲酸。氨基苯甲酸。其注射液在制其注射液在制备过程中，由于受程中，由于受灭菌温度、菌温度、灭菌菌时间、溶液、溶液pH、贮藏藏时间、光、光线及金属离子等因素的影响，可及金属离子等因素的影响，可发生水解反生水解反应，生成生成对氨基苯甲酸和氨基苯甲酸和2-二乙氨基乙醇。二乙氨基乙醇。对氨基苯甲酸随氨

8、基苯甲酸随贮藏藏时间的延的延长或高温加或高温加热，可，可进一步脱一步脱羧转化化为苯胺，苯胺又可被氧化苯胺，苯胺又可被氧化为有色物，使注射液有色物，使注射液变黄，黄，疗效下降，效下降，毒性增加。毒性增加。第15页，此课件共44页哦思考与交流思考与交流1.请根据中国药典2010年版对氨基苯甲 酸检查项，计算其限量？2.中国药典2005年版规定检查普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸采用薄层色谱法，而2010年版药典却采用高效液相色谱法，请问：新版药典为何将对氨基苯甲酸的检查改用高效液相色谱法？第16页，此课件共44页哦3、其他、其他检查溶液的澄清度、溶液的澄清度、铁盐、干燥失重、干燥失重、炽灼残渣、重灼残

9、渣、重金属金属检查。注射用。注射用盐酸普酸普鲁卡因卡因还应进行行细菌内菌内毒素和无菌毒素和无菌检查。第17页，此课件共44页哦亚硝酸硝酸钠滴定法滴定法盐酸普酸普鲁卡因分子卡因分子结构中有芳伯氨基，在酸性构中有芳伯氨基，在酸性溶液中可与溶液中可与亚硝酸硝酸钠反反应，故可用，故可用亚硝酸硝酸钠滴滴定法定法测定含量。定含量。（三）含量测定（三）含量测定第18页，此课件共44页哦NaNO2滴定法的原理：滴定法的原理：在在盐酸的酸性溶液中，酸的酸性溶液中，NaNO2与具有芳伯氨基（芳香第一胺）的与具有芳伯氨基（芳香第一胺）的盐酸普酸普鲁卡因卡因发生重生重氮化反氮化反应，定量生成重氮，定量生成重氮盐，以消

10、耗，以消耗NaNO2滴定液滴定液（0.1mol/L）的量来）的量来计算算药物含量，用永停滴定法指物含量，用永停滴定法指示滴定示滴定终点点。第19页，此课件共44页哦计算公式：算公式：式中：式中：V：供：供试品消耗品消耗亚硝酸硝酸钠滴定液体滴定液体积（ml）T：滴定度（：滴定度（mg/ml）F：亚硝酸硝酸钠钠滴定液滴定液浓度校正因子度校正因子W供供：供：供试品的称品的称样量（量（g）第20页，此课件共44页哦永停滴定法指示滴定永停滴定法指示滴定终点的原理：点的原理：滴定前滴定前，溶液中无，溶液中无亚硝酸，硝酸，电极上无氧化极上无氧化还原反原反应，因，因而而电路无路无电流通流通过，电流流计指指针指

11、在指在零位零位；滴定到滴定到终点点时，溶液中有微，溶液中有微过量的量的亚硝酸，硝酸，电极上可极上可发生氧化生氧化还原反原反应，电路中有路中有电流通流通过，使，使电流流计指指针突然偏突然偏转，不再回复而指示不再回复而指示终点。点。第21页，此课件共44页哦测定的主要条件：定的主要条件：加入适量的溴化加入适量的溴化钾加快反加快反应速度。速度。加入加入过量量盐酸加速反酸加速反应。反反应温度：在室温（温度：在室温（10-30）下）下进行。行。滴定速度：滴定管尖端插入液面下滴定；滴定速度先快滴定速度：滴定管尖端插入液面下滴定；滴定速度先快后慢。后慢。思考与交流思考与交流1.亚硝酸钠法测定盐酸普鲁卡因的含

12、量的原 理是什么？.影响重氮化反应速度的因素有哪些？第22页，此课件共44页哦第二节第二节 对乙酰氨基酚的质量分析对乙酰氨基酚的质量分析 对乙乙酰氨基酚是一种解氨基酚是一种解热镇痛痛药，它的化学，它的化学结构构为N-(4-羟基苯基基苯基)乙乙酰胺，可由胺，可由对硝基苯酚硝基苯酚经还原得原得对氨基酚，氨基酚，再再经醋酸醋酸酰化后制得。化后制得。中国中国药典典2010年版除了收年版除了收载对乙乙酰氨基酚原料、氨基酚原料、对乙乙酰氨基酚片、氨基酚片、对乙乙酰氨基酚氨基酚注射液等多种注射液等多种剂型。型。第23页，此课件共44页哦一、对乙酰氨基酚的质量标准一、对乙酰氨基酚的质量标准 对对乙乙酰酰氨基酚

13、原料氨基酚原料质质量量标标准的准的查阅查阅（中国（中国药药典典2010年版第二部年版第二部234页页）。通通过课过课前前预习预习，思考完成下列，思考完成下列问题问题？1.你能在中国药典上找到对乙酰氨基 酚的质量标准吗？2.分析对乙酰氨基酚结构中的官能团。第24页，此课件共44页哦二、质量标准解读二、质量标准解读（一）（一）鉴别鉴别（二）（二）检查检查（三）（三）含量测定含量测定第25页，此课件共44页哦（一）鉴别（一）鉴别1、显显色反色反应应对对乙乙酰酰氨基酚分子氨基酚分子结结构中具有酚构中具有酚羟羟基，可基，可直接与三直接与三氯氯化化铁发铁发生反生反应显蓝应显蓝紫色。紫色。第26页，此课件共

14、44页哦2、水解后重氮化、水解后重氮化-偶合反偶合反应应具有潜在芳香第一胺的具有潜在芳香第一胺的药药物，物，经经适当方法适当方法处处理理后，若能游离出芳香第一胺，也可以后，若能游离出芳香第一胺，也可以发发生重氮生重氮化化-偶合反偶合反应应。对对乙乙酰酰氨基酚加氨基酚加热热水解后生成水解后生成芳香胺基，因此可以芳香胺基，因此可以发发生重氮化生重氮化-偶合反偶合反应应。第27页，此课件共44页哦 对乙乙酰氨基酚氨基酚Ch.P（2010）鉴别 取本品取本品约0.1g，加稀，加稀盐酸酸5ml，置水浴中加，置水浴中加热40分分钟，放冷；取，放冷；取0.5ml，滴加，滴加亚硝酸硝酸钠试液液5滴，滴，摇匀，

15、用水匀，用水3ml稀稀释后，加碱性后，加碱性-萘酚酚试液液2ml，振，振摇，即即显红色色。第28页，此课件共44页哦3、红红外光外光谱谱法法该该法是法是专专属性很属性很强强的的鉴别鉴别方法，其方法，其红红外光外光吸收吸收图谱应图谱应依次与依次与对对照的照的图谱图谱一致。一致。第29页，此课件共44页哦思考与交流思考与交流1.能与三氯化铁显色的药物一般应含有什么 官能团？2.为什么水解后的重氮化-偶合反应能鉴别对 乙酰氨基酚？第30页，此课件共44页哦对乙乙酰氨基酚在生氨基酚在生产合成合成过程中引入程中引入:一般一般杂质外外特殊特殊杂质:反反应中中间体、副体、副产物以及分解物以及分解产物等。物等

16、。中国中国药典典2010版版规定定对乙乙酰氨基酚除氨基酚除检查酸度、酸度、氯化物、硫酸化物、硫酸盐、水分（干燥失重）、水分（干燥失重）、炽灼残渣和灼残渣和重金属等一般重金属等一般杂质外，外，还需需检查乙醇溶液的澄清度乙醇溶液的澄清度与与颜色、有关物色、有关物质、对氨基酚、氨基酚、对氯苯乙苯乙酰胺等特胺等特殊殊杂质。（二）检查（二）检查第31页，此课件共44页哦1、酸度、酸度对乙乙酰氨基酚在酸性条件下易水解，故氨基酚在酸性条件下易水解，故应进行酸度行酸度检查。2、乙醇溶液的澄清度与、乙醇溶液的澄清度与颜色色 对乙乙酰氨基酚原料氨基酚原料药的生的生产合成工合成工艺中使用中使用铁粉作粉作为还原原剂，

17、有可能，有可能带入成品中，致使其乙醇溶液入成品中，致使其乙醇溶液产生生浑浊。中。中间体体对氨基酚的有色氧化氨基酚的有色氧化产物，在乙醇中物，在乙醇中显橙橙红色或棕色或棕色。色。第32页，此课件共44页哦3、有关物、有关物质对氨基酚、氨基酚、对氯苯乙苯乙酰胺、胺、邻乙乙酰基基对乙乙酰氨氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和和醌亚胺等。胺等。方法：薄方法：薄层色色谱法法。第33页，此课件共44页哦思考与交流思考与交流1.对乙酰氨基酚检查项下的“有关物质“是什么？2.中国药典2010年版采用什么方法检查此“有关物质”？第34页，此课件共44页哦4、对氨基酚氨基酚来源：来源：1

18、）生）生产合成合成过程：乙程：乙酰化反化反应不完全不完全2）贮存存过程：程：发生水解。生水解。其毒性其毒性较大，并使本品大，并使本品产生色生色泽，应严格控制其限量格控制其限量。方法：高效液相色方法：高效液相色谱法法。注：注：对氨基酚氨基酚对照溶液不照溶液不稳定，定，应临用前新用前新鲜配制。配制。第35页，此课件共44页哦5、对氯苯乙苯乙酰胺胺 对乙乙酰氨基酚在生氨基酚在生产合成合成过程中，会引入程中，会引入对氯苯乙苯乙酰胺胺杂质。方法：高效液相色方法：高效液相色谱法法。思考与交流思考与交流1.请根据中国药典2010年版下对氨基酚检查项，计算其限量？2.中国药典2010年版采用什么方法检查对氯苯

19、乙酰胺？第36页，此课件共44页哦 紫外分光光度法对乙乙酰氨基酚紫外吸收光氨基酚紫外吸收光谱特征明特征明显，在，在257nm波波长处有有最大吸收，基于最大吸收，基于这一特征可用于其原料一特征可用于其原料药及其制及其制剂的的含量含量测定。定。优点：点：该法法较亚硝酸硝酸钠滴定法灵敏度高，操作滴定法灵敏度高，操作简便。便。中国中国药典典2010年版采用吸收系数法，年版采用吸收系数法，测定定对乙乙酰氨氨基酚原料、片基酚原料、片剂、注射、注射剂、栓、栓剂及胶囊及胶囊剂的含量的含量。（三）含量测定（三）含量测定第37页，此课件共44页哦计算公式：算公式：式中：式中：A:为供供试品吸光度品吸光度 V:供供

20、试品溶液稀品溶液稀释前的初始体前的初始体积（ml）D:稀稀释倍数倍数 W供供:供供试品的称品的称样量（量（g）第38页，此课件共44页哦【实实例解析】例解析】对对乙乙酰酰氨基酚的含量氨基酚的含量测测定定 精密称取精密称取对对乙乙酰酰氨基酚氨基酚0.0420g，置，置250ml量瓶中，加量瓶中，加0.4氢氢氧化氧化钠钠溶液溶液50ml溶解后，加水至刻度，溶解后，加水至刻度，摇摇匀，精密量取匀，精密量取5m1，置置100ml量瓶中，加量瓶中，加0.4氢氢氧化氧化钠钠溶液溶液10m1，加水至刻度，加水至刻度，摇摇匀，在匀，在257nm的波的波长处测长处测定吸光度定吸光度为为0.594，按，按C8H9

21、NO2的吸的吸收系数收系数 为为715 计计算本品百分含量。算本品百分含量。解析：解析：A=0.594，=715，V=250，D=100/5=20 W供供=0.0420g与中国与中国药药典中典中对对乙乙酰酰氨基酚的氨基酚的质质量量标标准准进进行比行比较较，98.9%在在98.0%102.0范范围围内，故内，故该对该对乙乙酰酰氨基酚供氨基酚供试试品含量合格品含量合格。第39页，此课件共44页哦思考与交流思考与交流1.你能根据所学说出采用紫外分光光度法测定对乙 酰氨基酚含量的优点吗？2.试比较对乙酰氨基酚及其制剂质量标准的不同。3.试比较新版药典与中国药典2005年版对乙酰 氨基酚质量标准做了怎样

22、的改进？为什么？第40页，此课件共44页哦测测 试试 题题1.下列下列药药物中，可以物中，可以发发生重氮化生重氮化-偶合反偶合反应应的是（的是（）A.盐盐酸普酸普鲁鲁卡因卡因 B.肾肾上腺素上腺素 C.苯佐卡因苯佐卡因 D.盐盐酸丁卡因酸丁卡因 E.盐盐酸利多卡因酸利多卡因一、一、选择题A型型题：每道考：每道考题有有A、B、C、D、E五个五个备选答案，答案，请从中从中选择一个最佳答案。一个最佳答案。第41页，此课件共44页哦2.下列下列药药物中，物中，经经水解后可以水解后可以发发生重氮化生重氮化偶合反偶合反应应的是（的是（）A.苯佐卡因苯佐卡因 B.肾肾上腺素上腺素 C.对对乙乙酰酰氨基酚氨基

23、酚 D.盐盐酸普酸普鲁鲁卡因卡因 E.盐盐酸丁卡因酸丁卡因3.在下列在下列药药物的水溶液中，加入三物的水溶液中，加入三氯氯化化铁试铁试液，即液，即显蓝显蓝紫色，紫色，该药该药物物应应是（是（）A.苯佐卡因苯佐卡因 B.醋氨苯醋氨苯砜砜 C.对对乙乙酰酰氨基酚氨基酚 D.盐盐酸普酸普鲁鲁卡因卡因 E.盐盐酸利多卡因酸利多卡因测测 试试 题题第42页，此课件共44页哦4.中国中国药典典2010年版年版规定，定，盐酸普酸普鲁卡因注射液卡因注射液应检查的的特殊特殊杂质是（是（）A.对氨基酚氨基酚B.对氨基苯甲酸氨基苯甲酸C.对氨基苯乙酸氨基苯乙酸D.氨基苯氨基苯E.硝基苯硝基苯5.亚硝酸硝酸钠滴定法中

24、，常加入溴化滴定法中，常加入溴化钾的作用是（的作用是（）A.防止防止亚硝酸逸失硝酸逸失B.增加增加亚硝酸硝酸钠的的稳定性定性C.抑制生成的重氮抑制生成的重氮盐分解分解D.避免温度的影响避免温度的影响E.加快重氮化反加快重氮化反应的速度的速度测测 试试 题题第43页，此课件共44页哦6.亚硝酸硝酸钠滴定法滴定法测定定盐酸普酸普鲁卡因含量卡因含量时指示指示终点的方法是（点的方法是（）A.内指示内指示剂法法B.外指示外指示剂法法C.自身指示自身指示剂法法D.永停滴定法永停滴定法E.电位滴定法位滴定法7.下列下列药物中，可用三物中，可用三氯化化铁反反应鉴别的有（的有（）A.对乙乙酰氨基酚氨基酚B.盐酸普酸普鲁卡因卡因C.盐酸利多卡因酸利多卡因D.维生素生素A E.地塞米松地塞米松 测测 试试 题题第44页，此课件共44页哦