第十章化学毒物的免疫毒理.ppt

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1、第十章化学毒物的免疫毒理现在学习的是第1页，共43页主主 要要 内内 容容机体免疫系统及免疫功能机体免疫系统及免疫功能免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制 免疫毒性检测方案免疫毒性检测方案 免疫毒性试验方法与评价免疫毒性试验方法与评价 现在学习的是第2页，共43页第一节第一节 机体免疫系统及免疫功能机体免疫系统及免疫功能 免疫毒理学概念免疫毒理学概念：免疫毒理学免疫毒理学（immunotoxico1ogyimmunotoxico1ogy）是毒理学与免疫）是毒理学与免疫学间的边缘学科，也是毒理学的一个新分学间的边缘学科，也是毒理学的一个新分支。它主要研究外源化

2、学物和物理因素对支。它主要研究外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害作用及其机制。免疫机体免疫系统的有害作用及其机制。免疫毒理学是在免疫学和毒理学的基础上发展毒理学是在免疫学和毒理学的基础上发展起来的，是一门十分年轻的学科。起来的，是一门十分年轻的学科。现在学习的是第3页，共43页免疫毒理学的研究内容：免疫毒理学的研究内容：免疫毒性及作用机制研究免疫毒性及作用机制研究-采用各种有效的研究手段，采用各种有效的研究手段，从整体、器官、细胞和分子等不同水平研究外源化学物和物理因从整体、器官、细胞和分子等不同水平研究外源化学物和物理因素对人和实验动物的免疫损害，包括免疫抑制、超敏反应和自身素对人和实

3、验动物的免疫损害，包括免疫抑制、超敏反应和自身免疫反应，并分析其作用机制。免疫反应，并分析其作用机制。免疫毒性评价的方法学研究免疫毒性评价的方法学研究-改进、规范和完善已有的改进、规范和完善已有的免疫毒理学试验方法，探索更灵敏、特异，更有预测价值的免疫毒理学试验方法，探索更灵敏、特异，更有预测价值的新方法和更全面合理的试验组合，提高试验的可靠性和效能。新方法和更全面合理的试验组合，提高试验的可靠性和效能。免疫毒性的危险度评价免疫毒性的危险度评价-研究适合用于人群危险度评价的研究适合用于人群危险度评价的免疫毒性试验的观察终点，实验动物和人群免疫毒性的剂量反应免疫毒性试验的观察终点，实验动物和人群

4、免疫毒性的剂量反应规律和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性规律和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可接受危险度水平等。和不同免疫危害的可接受危险度水平等。现在学习的是第4页，共43页 过去在对食品进行安全性评价时，常常是根据一般毒理学的检查，例如急性毒性、蓄积毒性、亚慢性或慢性毒性检测，包括动物的生长率或功能障碍，重要器官的重量及功能变化，血液生化指标的改变、遗传学指标及行为、神经等方面的指标改变。但有时在长期小剂量接触某种化学物质后，虽然不足以引起以上各方面的变化，但却可表现出对免疫系统的作用。所以研究外源性化学物（包括食品中化学物）对免疫功能

5、的影响，一方面可对它们的毒性做出全面的评价，另外还可以从对免疫功能的检查中寻求外源性化学物对机体损害的早期指标。免疫功能变化是十分灵敏的，通常产生变态反应效应的剂量绝大多数比出现毒性作用剂量低若干个数量级。现在学习的是第5页，共43页 免疫应答是机体的一个重要防护和调节机制。如果免疫系统受损，传染病的发病率就会大大地增加，从而间接影响到动物的生命。外源性化学物质本身多是小分子的物质，并不能引起免疫应答，但是当器官操作以后，化学物和损伤的组织成分相结合就可能产生抗原性，引起免疫病理性损伤，对免疫功能的检测有助于对外源性化学物所造成损害的临床表现及病理过程有进一步的了解。免疫毒性的研究还有助于我们

6、了解化学物损害机体的生物学机制。由于免疫应答具有高度的选择性和特异性，并且由多种免疫细胞和免疫因子参与完成的。现在我们可以利用体外培养各种免疫细胞的方法，在培养基内加入各种外源性化学物，从而了解这些外源性化学物作用的部位，并提供有关外源性化学物与生物效应之间作用性质方面的资料。因此目前国内对于食物中化学物质的免疫毒性研究已取得了长足的进展。现在学习的是第6页，共43页第一节第一节 机体的免疫系统及免疫功能机体的免疫系统及免疫功能 高等动物具有完善的免疫功能，而免疫功能又是由免疫系统完成的。免疫系统首先识别各种异物，激活免疫细胞，产生特异杀伤或解毒效应。机体的免疫系统包括免疫器官、免疫细胞和免疫

7、分子。免疫应答的两种类型。现在学习的是第7页，共43页 根据免疫器官的发生和作用不同，免疫器官可分成两类，一类称中枢免疫器官（primary lymphatic organs），包括胸腺、法氏囊（鸟类）或法氏囊类似器官；另一类是周围免疫器官（secondary lymphatic organs），包括淋巴结、脾脏、扁桃体与阑尾等。中枢淋巴器官是造血干细胞增殖、分化为T和B淋巴细胞的场所，周围淋巴器官是免疫反应的重要场所。胸腺是一个很重要的中枢淋巴器官，其结构和大小随年龄而有明显的变化。新生儿胸腺约1015g，其皮质比较发达。青春期胸腺的重量可达3035g，皮质变薄而髓质发达。随着性成熟，胸腺逐

8、渐退化，其中淋巴细胞减少，而到老年期胸腺仅有15g或更小，其中主要为脂肪组织。通过动物实验已经证明，新生期作胸腺试验的动物，其外周免疫器官的胸腺依赖区（thymus dependent area或称T细胞区）内的淋巴细胞稀少，血中淋巴细胞显著减少，失去对同种异体移植的免疫排斥反应，细胞免疫功能低下，体液功能受损。现在学习的是第8页，共43页 参与免疫反应的细胞，即免疫细胞有淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞等。这些细胞的起源是造血干细胞。淋巴细胞的形态与功能十分复杂。以往根据淋巴细胞功能、寿命、分布、理化性状、对有丝分裂的反应和对药物的敏感性不同，将它分成T细胞和B细胞。而

9、后来发现淋巴细胞表面具有特殊的结构，统称表面标记（surface marker），一般指表面抗原、表面免疫球蛋白和表面受体。根据淋巴细胞的表面标记不同，可将淋巴细胞分成T细胞、K细胞和NK细胞，免疫分子主要包括免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）、补体（complement）和淋巴因子（lymphokine）。现在学习的是第9页，共43页 机体的免疫反应功能主要表现在三个方面，即防御功能、稳定功能和监视功能。防御功能（defense）是指病原体侵入机体后，通过各种屏障，包括呼吸道、消化道、血脑屏障及各种抗体、补体所起的防御作用。防御功能正常状态就能杀灭各种病原体。但防御功能过高或过

10、低都有可能产生疾病，过高可产生变态反应，过低则易造成免疫缺损，出现反复感染。稳定功能（homeostasis）是指机体在正常情况下有清除衰老和损伤细胞的功能，从而保持机体的动态稳定，这种功能发生异常，就会产生自身免疫。监视功能（surveilance）是指识别和清除体内突变细胞的功能。人体在正常情况下，具有清除突变细胞的能力，众所周知体细胞突变是肿瘤发生的基础，一旦监视功能过低就有可能发生肿瘤。现在学习的是第10页，共43页 机体的免疫应过程是很复杂的，它是由吞噬细胞系和淋巴细胞系共同完成的，这一个过程包括免疫细胞对抗原的识别，即抗原分子与免疫细胞间的相互作用；免疫细胞的活化和分化过程，即免疫

11、细胞间的相互作用，效应细胞和效应分子的效应作用。现在学习的是第11页，共43页外来化合物对免疫系统作用的特点：外来化合物对免疫系统作用的特点：反应的灵敏性反应的灵敏性 很多外来化合物对免疫系统造成不良反应的很多外来化合物对免疫系统造成不良反应的剂量往往低于它们的一般毒性作用剂量。剂量往往低于它们的一般毒性作用剂量。反应的复杂性反应的复杂性 主要表现在免疫反应的双重性和作用的选择性。主要表现在免疫反应的双重性和作用的选择性。一种外来化合物对机体可产生免疫增强或免疫抑制一种外来化合物对机体可产生免疫增强或免疫抑制两种效应，它取决于化学物质剂量大小、进入机体两种效应，它取决于化学物质剂量大小、进入机

12、体途径以及检测时间。途径以及检测时间。很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应的一个很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应的一个方面或是某个免疫细胞的亚类。方面或是某个免疫细胞的亚类。现在学习的是第12页，共43页外源化学物对免疫系统作用特点 1.反应的灵敏性 很多外源化学物对免疫系统造成不良反应的剂量往往低于它们的一般毒性作用剂量。如小鼠长期接触低剂量的甲基汞、四乙基铅和砷酸钠在表现出明显毒性反应之前，就出现免疫功能改变。又如前苏联学者研究大气和水体中化学污染物的毒性时，发现许多污染物引起超敏反应的浓度比出现一般毒性作用的浓度低若干数量级，因此前苏联于1981年明确规定，凡用于生产的新化学物质必须

13、进行对免疫系统不良影响的鉴定。现在学习的是第13页，共43页2.反应的复杂性 外源化学物对免疫系统影响的复杂性主要表现在免疫反应的双重性和作用的选择性。一种外源化学物对机体可产生免疫增强或免疫抑制两种效应，它取决于化学物质剂量大小、进入机体途径以及检测时间。如给抗原前给实验动物腹腔注射镉，可观察到动物抗体生成细胞(PFC)增加，但在给抗原后2天给镉，则PFC明显减少。氨基硫羰基咪唑啉酮在一定剂量下具有免疫抑制作用，但当剂量加大时免疫抑制作用反而不明显。很多外源化学物可选择性地损伤免疫反应的一个方面或是某种免疫细胞的亚类。例如皮质类固醇损伤辅助T细胞(TH)，而环孢菌素对各类T细胞均有损伤作用，

14、环磷酰胺主要对活化增殖的细胞有毒性，而且对B细胞的毒性比T细胞大。现在学习的是第14页，共43页第二节第二节 免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制 免疫抑制免疫抑制外源化学物免疫抑制的主要表现：外源化学物免疫抑制的主要表现：很多外来化合物可对机体的免疫功能产生抑制很多外来化合物可对机体的免疫功能产生抑制作用，包括体液免疫功能和细胞免疫功能，抑作用，包括体液免疫功能和细胞免疫功能，抑制程度取决于接触的剂量。制程度取决于接触的剂量。引起免疫抑制的外源化学物：引起免疫抑制的外源化学物：目前研究较充分、结论比较肯定的有上百种。目前研究较充分、结论比较肯定的有上百种。

15、外源化学物免疫抑制的机制：外源化学物免疫抑制的机制：外源化学物引起免疫抑制的机制并未完全明了，外源化学物引起免疫抑制的机制并未完全明了，而且不同的外源化学物可通过不同的机制影响而且不同的外源化学物可通过不同的机制影响免疫功能，总的来说可以分为直接作用的间接免疫功能，总的来说可以分为直接作用的间接作用两大类。作用两大类。现在学习的是第15页，共43页外源化学物免疫抑制机制 近年来国外许多学者对外源化学物免疫抑制机制进行了大量的研究，归纳起来可分为直接作用机制和间接作用机理。（一）直接作用 许多外源化学物的免疫抑制作用是通过其原形或其代谢产物直接作用于机体的免疫器官和免疫细胞而引起的。1.细胞毒作

16、用 外源化学物直接作用于免疫细胞和免疫器官，引起细胞死亡，免疫细胞数目减少，免疫器官萎缩，免疫功能抑制。现在学习的是第16页，共43页根据细胞死亡的形态学和生物化学改变，细胞死亡分为坏死(necrosis)和凋亡(apoptosis)。凋亡细胞染色质凝聚、细胞质浓缩，膜包绕的核质以及胞质成分称凋亡小体。细胞凋亡是机体自我调节的一种生理现象，既可是一种生理过程，也可是一种病理过程。有机锡化学物是一类广泛应用于塑料工业、农业和防腐涂料中的化学物。三-n-丁基锡(Tri-n-butyltin，TBT)是防腐涂料中最常用的有机锡，其毒作用的靶部位主要是免疫系统。较低浓度的有机锡就可引起胸腺萎缩，皮质区

17、胸腺数目减少，抑制巨噬细胞和NK细胞活性。TBT引起胸腺细胞死亡的主要机理可能是由于胞内游离钙浓度升高而引起细胞凋亡。Aw等人的研究表明，50molL的TBT在体外与大鼠胸腺细胞作用6h，有40的细胞死亡，在细胞死亡前1h，胞内游离钙浓度明显升高并伴有DNA片段出现。将胸腺细胞在无钙缓冲液中与TBT共育或用细胞内钙离子螯合剂Quin-2或BAPTA来抑制TBT引起的胞内游离钙升高，这两种方法均能有效地阻止DNA片段的形成和细胞死亡的发生，说明钙离子浓度的升高是TBT诱发细胞凋亡的因素。低浓度镉(410molL)也可引起人类T细胞系GEM-C12细胞凋亡。现在学习的是第17页，共43页 2.对淋

18、巴细胞成熟过程的影响 淋巴细胞是由骨髓多能干细胞发育而来。干细胞是一群未分化的母细胞，其中一部分进入胸腺，在胸腺素的作用下，发育成熟为T淋巴细胞。T淋巴细胞的正常发育需要胎肝或骨髓不断向胸腺提供淋巴干细胞，因此，某些外源化学物对骨髓干细胞的毒性作用可能是引起免疫抑制的机制之一。现在学习的是第18页，共43页3.对淋巴细胞增殖、分化的影响 淋巴细胞在受到抗原或有丝分裂原的刺激，产生免疫应答的最初阶段，是使静止的淋巴细胞活化增殖成为有活性的细胞。其活化过程是，抗原或有丝分裂原与淋巴细胞膜上受体结合后，激活膜上的GTP结合蛋白，GTP结合蛋白进一步激活膜上的磷脂酶C(PLC)，PLC水解磷酯酰肌醇二

19、磷酸(PIP2)，使其分解成肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG)。胞内游离Ca2+浓度升高，导致淋巴因子的产生，如白介素-2(IL-2)的产生和IL-2受体的表达，淋巴细胞活化。对活化过程中任一环节的影响都会改变淋巴细胞的增殖与分化，进而影响免疫功能。Palardy等人发现二甲基苯蒽(DMBA)在体外可明显抑制PHA或单克隆抗体OKT3刺激的人外周血单核细胞的增殖反应，但DMBA必须在加刺激原以前与单核细胞作用，才能产生这种抑制作用，说明DMBA干扰单核细胞增殖的早期过程。现在学习的是第19页，共43页（二）间接作用 1.对神经内分泌网络的影响 外源化学物对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)

20、的激活，可分泌许多内分泌素及一些生物活性物质，如糖皮质激素、儿茶酚胺、乙酰胆碱、性激素、内啡肽、甲状腺素、生长激素等。这些内分泌素对免疫系统均有调节作用，其中研究最多的是糖皮质激素，它几乎对所有的免疫细胞都有抑制作用，包括淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等。现在学习的是第20页，共43页 2.对营养和代谢的影响 营养状况能影响机体免疫功能。营养不良可使免疫系统一级和二级淋巴器官的大小、重量、结构和细胞组成都有明显改变，其严重程度依次为胸腺、脾脏、肠系膜淋巴结、颈部与胭窝淋巴结及阑尾。营养不良时，体液免疫、细胞免疫均降低，增加对感染的易感性。单一营养素的缺乏也会对免疫功能有明显的影响，如

21、维生素A缺乏可引起脾脏、胸腺退化，外周血淋巴细胞数减少，NK细胞数明显下降，抗体产生减少。现在学习的是第21页，共43页具有免疫抑制作用的外源化学物 (1)多卤代芳烃类：多氯联苯(PCB)、多溴联苯(PBB)、六氯苯(HCB)、四氯二苯呋喃(TCDF)、四氯二苯对二恶英(TCDD)等。(2)多环芳烃类：苯并()蒽(BA)、7，12二甲基苯并()蒽(DMBA)、三甲基胆蒽(3-MCA)、苯并()芘B()P等。(3)农药类：DDT、敌百虫、甲基对硫磷等。(4)金属：铅、镉、砷、汞、铬、镍、锌、铜、甲基汞、有机锡等。(5)大气污染物：二氧化氮、二氧化硫、臭氧、一氧化碳等。(6)工业污染物：氯乙烯、苯

22、、苯乙烯、联苯胺、三硝基甲苯、石棉等。(7)治疗用药物：环磷酰胺、氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、环孢菌素A、雌二醇、白消安等。现在学习的是第22页，共43页 外源化学物对免疫功能的抑制作用 外源化学物对免疫功能的抑制作用包括体液免疫功能、细胞免疫功能、巨噬细胞功能、NK细胞功能及宿主抵抗力等，以多卤代烃类对啮齿类动物免疫功能影响为例。现在学习的是第23页，共43页 凡具有免疫抑制的化学物均能降低机体对细菌、病毒、肿瘤及寄生虫的抵抗力。人群中由于用免疫抑制剂治疗某些自身免疫病、结缔组织病、慢性炎症性疾患及防止移植器官的排斥等，可引起由细菌、病毒、霉菌及寄生虫感染导致的合并症。接受器官移植

23、病人的另一个合并症是继发癌症的发生率增高，如果治疗停止后，继发癌症可部分或完全消失。通过对大量存活10年以上肾移植病人的调查，几乎有50的病人发生癌症。癌症的类型各异，皮肤癌、唇癌的发生率比一般人群高21倍，非何杰金氏病高2849倍，卡波齐氏肉瘤高400500倍，颈部癌症高14倍，以上资料表明免疫抑制与癌症的发生有密切的关系。现在学习的是第24页，共43页二、超敏反应 超敏反应(hypersensitivity reaction)又称变态反应(allergy)，是指机体受同一抗原再次刺激后产生的一种异常或病理性免疫反应。超敏反应与免疫反应本质上都是机体对某些抗原物质的特异性免疫应答，但超敏反应

24、主要表现为组织损伤和或生理功能紊乱，免疫反应则主要表现为生理性防御效应。现在学习的是第25页，共43页 (1)接触性皮炎：某些染料、油漆、金属、塑料、药物等物质与人体接触，使机体致敏，机体再次接触同样的物质，能发生湿疹样反应称接触性皮炎。这类接触性皮炎约占整个职业性皮炎的60，由致敏T淋巴细胞引起的型超敏反应，表现为红肿、硬结、严重的反应可引起局部组织坏死、皮肤溃疡及剥脱性皮炎。其组织学表现为血管周围有单核细胞浸润，在表皮与真皮间发生水肿。现在学习的是第26页，共43页(2)过敏性肺病：在过敏性肺病中，最具代表性的是哮喘。在欧洲和美国职业哮喘人群约占0.26，日本约有15的哮喘病例与职业有关。

25、甲苯二异氰酸酯(TDI)是异氰酸酯类化合物，广泛应用于制造泡沫塑料、粘合剂、橡胶、合成纤维、特种油漆等。TDI对人粘膜有刺激作用和致敏作用。1951年Fucks报道第1例TDI-哮喘病例，6070年代已报道TDI引起哮喘病例数百例。人长期接触低浓度TDI，甚至低到0.39mgm3时，仍可发生呼吸道刺激症状和哮喘。TDI作业工人中，哮喘患病率约为510，其发病过程符合变应性机制。TDI哮喘患者变应原支气管激发实验呈阳性反应，乙酰胆碱吸入实验也呈现气道高反应性，即使脱离接触后，这种高反应性可持续3年。TDI哮喘患者血中抗原特异性IgE抗体呈阳性，阳性率为100。近年来已证实患者血中特异性IgG4水

26、平也有增高。现在学习的是第27页，共43页超敏反应超敏反应超敏反应的类型：超敏反应的类型：根据过敏反应出现的快慢和抗体是否存在，根据过敏反应出现的快慢和抗体是否存在，可将变态反应分为四型：一型是抗原进入机体后，可将变态反应分为四型：一型是抗原进入机体后，反应即刻出现，称为速发型变态反应；另一型是反应即刻出现，称为速发型变态反应；另一型是抗原进入机体后抗原进入机体后1 12 2天反应才出现，称为迟发型天反应才出现，称为迟发型变态反应，此种类型反应与致敏的淋巴细胞有关。变态反应，此种类型反应与致敏的淋巴细胞有关。另外还有两个中间型。另外还有两个中间型。1 1第第型：速发型或反应素型型：速发型或反应

27、素型 2 2第第 型：细胞毒型或溶细胞型型：细胞毒型或溶细胞型 3 3第第型：免疫复合物型型：免疫复合物型 4 4第第型：迟发型或细胞免疫型型：迟发型或细胞免疫型现在学习的是第28页，共43页引起超敏反应的外源化学物：引起超敏反应的外源化学物：引起超敏反应的外源化学物或混合物至少有上百种，引起超敏反应的外源化学物或混合物至少有上百种，可以来自食物、药物，也可以从职业或生活环境中接可以来自食物、药物，也可以从职业或生活环境中接触。见表。触。见表。外源化学物超敏反应的表现：外源化学物超敏反应的表现：职业接触外源化学物引起的超敏反应，最主要的职业接触外源化学物引起的超敏反应，最主要的表现为接触性皮炎

28、和过敏性哮喘。表现为接触性皮炎和过敏性哮喘。外源化学物引起超敏反应的机制：外源化学物引起超敏反应的机制：目前关于外源化学物引起超敏反应机制的研究资目前关于外源化学物引起超敏反应机制的研究资料较少，远不如对免疫抑制机制的认识。外源化料较少，远不如对免疫抑制机制的认识。外源化学物获得抗原性后可以通过上述学物获得抗原性后可以通过上述4 4种不同的反应种不同的反应机制引起各种超敏反应。机制引起各种超敏反应。现在学习的是第29页，共43页自身免疫自身免疫 自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免疫自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象，自身免疫性疾病是因机体免疫系统对自应答的现象，自身免疫

29、性疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病。身成分发生免疫应答而导致的疾病。自身免疫的表现：自身免疫的表现：自身免疫性疾病的临床表现很复杂，可分为器官特异自身免疫性疾病的临床表现很复杂，可分为器官特异性和器官非特异性两大类。自身免疫性疾病以女性为多见，性和器官非特异性两大类。自身免疫性疾病以女性为多见，女性的发病率大约是男性的女性的发病率大约是男性的2.72.7倍。倍。引起自身免疫的外源化学物：引起自身免疫的外源化学物：很多能诱发超敏反应的外源化学物都可以引起自身免很多能诱发超敏反应的外源化学物都可以引起自身免疫，其中许多是药物。疫，其中许多是药物。外源化学引起自身免疫的机制：外

30、源化学引起自身免疫的机制：外源化学物引起自身免疫的机制尚不清楚。涉及三类外源化学物引起自身免疫的机制尚不清楚。涉及三类免疫分子。免疫分子。现在学习的是第30页，共43页 1.引起自身免疫的外源化学物 目前已发现许多外源化学物可引起自身免疫病，其中研究最多的是药物 现在学习的是第31页，共43页 2.外源化学物引起自身免疫的病理特征及特点 外源化学物引起自身免疫反应和自身免疫病，其基本病理特征为化学物质诱导体内自身抗原，刺激机体免疫活性细胞，特别是辅助T细胞，进而激活B细胞，产生一种或多种自身抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物，随血液循环到某些部位沉积下来，干扰相应器官的正常生理功能，并通过激活

31、补体，促使炎性细胞浸润，造成组织损伤。如氯化汞引起的自身免疫性肾炎，可见染毒鼠血清IgE和IgC浓度明显升高，月国 窝淋巴结(PLN)明显增重，脾脏IgG分泌细胞增多，血清中抗核抗体、抗DNA抗体和抗肾小球基底膜抗体阳性，病理切片可见肾小球基底膜和外周血管有线状或颗粒状免疫复合物沉积。现在学习的是第32页，共43页外源化学物引起自身免疫的一个重要特点是有明显的个体差异，即在同物种间可表现为遗传易感性和遗传抗性，如某些品系的小鼠(新西兰黑小鼠New Zealand Black mice，NZB小鼠)自身免疫病的发病率特别高。在遗传因素与自身免疫病发病的关系中，主要组织相容性复合体特别受到重视。在

32、人类则与HIA抗原(人类MHC编码抗原)有关，如肼苯哒嗪易在MEg-DR4特异性抗原人群中诱发系统性红斑狼疮，硫代金盐诱发的免疫肾病却易发生在HLA-DR3和HLA-B8特异性抗原的人群中。现在学习的是第33页，共43页化学致癌物引起的肿瘤免疫化学致癌物引起的肿瘤免疫肿瘤的病因是十分复杂的，但大量流行病学调查和动物实验证明人类肿瘤的8085是环境因素引起的，其中包括食品中的化学因素，因此化学致癌是人们关注的问题，化学致癌物引起的肿瘤免疫更是当前人们研究的特点。现在学习的是第34页，共43页（一）肿瘤细胞的抗原及其特点正常细胞在突变、转化成细胞的过程中基因发生变化导致细胞膜结构及成分的改变，也就

33、是抗原性发生变化，癌细胞抗原的主要特点是器官特异抗原的丢失；胚胎性抗原的重现及新生肿瘤特异抗原的出现。肿瘤特异抗原（tumor specific antigen,TSA）只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞。在动物中这类肿瘤抗原是由移植排斥实验来证实的，所以也称为肿瘤特异移植抗原（tumor-specific transplantation antigen，TSTA）。肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA）是另外一类存在于肿瘤细胞表面的大分子，这类物质并非肿瘤细胞所特有，但在细胞癌变时其含量明显增加，只有量的变化而缺乏严格的肿瘤特异性。带瘤宿主的免疫系统不能识别

34、这类抗原，因它们不具有抗原性。但这类抗原的出现与肿瘤有关，因此称它们为肿瘤相关抗原。胚胎性抗原即是这一类抗原的代表，如癌胚抗原与消化道肿瘤有关，甲胎蛋白与肝癌有关。现在学习的是第35页，共43页（二）化学致癌物诱发肿瘤的特点化学致癌物致癌性不同，所致肿瘤抗原性强弱不同，如由三甲基胆蒽（3-MC）诱导小鼠肉瘤，其抗原性较二苯丙蒽（DBA）诱变者为强，而由二苯酰吡喃诱发的小鼠肉瘤抗原性则弱。肿瘤发病潜伏期短，抗原性较强，潜伏期长，抗原性弱。在纯系动物中用化学致癌物诱发出的肿瘤最明显的特点是肿瘤抗原具有个体特异性，如用3-MC诱发的大鼠肉瘤抗原，只能对自身的大鼠抗血清起特异免疫反应，而其他的同系大鼠

35、同样是由3-MC诱发的肉瘤彼此无交叉反应。也有人发现用同一种化学物质在同一宿主的不同部位诱发的两个肿瘤，其抗原性也不尽相同。现在学习的是第36页，共43页（三）机体的抗肿瘤免疫机制目前已知至少有5种细胞在肿瘤免疫中起作用，这5种细胞是T淋巴细胞、B淋巴细胞、裸细胞或K细胞、巨噬细胞和NK细胞。尽管各种细胞杀瘤的作用和途径不同，但最终均是细胞膜溶解成孔，细胞内容物外溢，细胞破裂而死亡。现在学习的是第37页，共43页1.T淋巴细胞的细胞毒作用 T细胞的溶瘤作用在肿瘤免疫中起重要作用，它不仅可特异性地直接破坏瘤细胞，而且还可释放淋巴因子活化巨噬细胞以杀伤瘤细胞。T淋巴细胞对瘤细胞杀伤作用的特点是具有

36、免疫特异性；一般需几小时至24小时发生反应；不需补体参与；瘤细胞必须与致敏淋巴细胞密切接触。现在学习的是第38页，共43页2.抗体依赖的细胞介导细胞毒作用 T细胞是一种能发挥细胞毒性作用的淋巴细胞，由于它的杀伤作用依赖于抗体的存在，所以称为抗体依赖细胞。K细胞是直接来自于骨髓的淋巴样细胞，它不依赖于胸腺，例如裸鼠缺乏胸腺，但仍有K细胞功能。K细胞的功能是由于它的细胞膜上Fc受体可与已结合于瘤细胞上的IgG型抗体的Fc段结合，从而激发K细胞的活性，将靶细胞杀伤和破坏，这个杀伤作用是非特异性、无选择性的。现在学习的是第39页，共43页3.NK细胞的杀伤作用 NK细胞是一类无需预先致敏即有迅速溶肿瘤

37、细胞作用的淋巴细胞。它们不同于致敏的T细胞、K细胞、巨噬细胞，故称为天然杀伤细胞，它们有自发性淋巴细胞介导的细胞毒性作用。NK细胞主要存在于外周血及脾脏中，其活性随年龄而有变化。NK细胞在免疫监视上起重要作用，对各种类型的肿瘤细胞均有溶解作用，因此有人提出NK细胞是宿主抗癌的天然屏障或第一道防线。现在学习的是第40页，共43页（四）免疫毒性与致癌作用很多化学物可以引起免疫功能下降，特别是细胞免疫功能受到抑制，NK细胞活性降低，为癌症的发生提供了有利条件。机体正常细胞可在环境因素作用下发生突变、并恶性转化形成肿瘤细胞，这时在肿瘤细胞表面出现新的抗原，此时机体可通过免疫监视作用识别肿瘤抗原是“外来

38、”或“非已”细胞，从而调动免疫系统进行防御直到最后消灭肿瘤细胞。近年来NK细胞在免疫监视中的作用越来越受到重视，已证明化学致癌物的致癌作用是与NK细胞活性有关的，有人曾用10种多环芳烃物质进行实验证实，凡是具有免疫抑制作用的多环芳烃物质都具有致癌作用，免疫抑制作用的大小与致癌作用的强弱是相一致的。现在学习的是第41页，共43页第三节第三节 免疫毒性检测方案免疫毒性检测方案 美国食品与药品管理局（美国食品与药品管理局（FDAFDA）及）及其药品评价和研究中心（其药品评价和研究中心（CDERCDER）于）于20022002年年1010月正式公布了新药研究中的免月正式公布了新药研究中的免疫毒理学评价

39、规范。提出要考虑药物对疫毒理学评价规范。提出要考虑药物对免疫系统五个方面的影响，除了免疫抑免疫系统五个方面的影响，除了免疫抑制、超敏反应和自身免疫外，还有免疫制、超敏反应和自身免疫外，还有免疫原性（原性（immunogenecityimmunogenecity）和不良免疫）和不良免疫刺激（刺激（adverse immunostimulationadverse immunostimulation）现在学习的是第42页，共43页一、免疫抑制：一、免疫抑制：二、免疫原性：二、免疫原性：三、超敏反应（药物过敏）：三、超敏反应（药物过敏）：（一）（一）型超敏反应：型超敏反应：（二）（二）型和型和型超敏反应：型超敏反应：（三）（三）型超敏反应：型超敏反应：（四）假过敏或类过敏反应：（四）假过敏或类过敏反应：四、自身免疫：四、自身免疫：五、不良免疫刺激：五、不良免疫刺激：现在学习的是第43页，共43页