肿瘤放射生物学 (2)讲稿.ppt

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1、关于肿瘤放射生物学(2)第一页，讲稿共一百一十五页哦放射生物学放射生物学 由于电离辐射引起损伤，故损伤后有无恢复或修复的可能性，以及怎样减少不必要的损伤等，都是放射生物学研究的内容。因此，确切的说：研究电离辐射对生物作用的机制、辐射损伤及研究电离辐射对生物作用的机制、辐射损伤及其修复、放射防护等的综合性科学。其修复、放射防护等的综合性科学。第二页，讲稿共一百一十五页哦电离辐射的一般概念电离辐射的一般概念 电离辐射有粒子辐射和电磁辐射。1、粒子辐射：射线、射线、带电的质子和中子的辐射；2、电磁辐射：电磁辐射：射线和射线和X射线的辐射，这类辐射线的辐射，这类辐射是光量子发射的。射是光量子发射的。第

2、三页，讲稿共一百一十五页哦 电离射线的一般特点电离射线的一般特点：高能、穿透力强。它基本反映在电离射线的射程和电离密度上。不同电离射线的区别：不同电离射线的区别：射线（氦核）、质子（氢核）带电荷，中子则不带电荷；质子、中子、射线、射线的质量不同。第四页，讲稿共一百一十五页哦电离射线与物质的相互作用电离射线与物质的相互作用 在电离射线与物质的相互作用中，电离射线是外因，物质（包括组成生物机体的物质）是内因。外因通过内因起作用。当运动着的粒子通过物质时，其速度将逐步降低而损失能量；损失的能量主要消耗在物质的电离或激发上。第五页，讲稿共一百一十五页哦 带电的粒子通过物质时，和物质中原子壳层的电子碰撞

3、，由于静电作用，使壳层电子产生加速运动，因而获得足够的能量而变成游离电子，它与正离子构成一个离子对。这就是电离作用。这就是电离作用。离子对是负离子（包括电子离子对是负离子（包括电子e）与正离子的合）与正离子的合称。称。离子对是电离作用的结果。离子对是电离作用的结果。第六页，讲稿共一百一十五页哦带电粒子和光量子对物质作用的区别带电粒子和光量子对物质作用的区别 1、带电粒子和原子的作用带电粒子和原子的作用：以原子点外围电子作用的可能性较大。在下例中，H2O+和e合称为离子对。H2O+H2O e H2O-形成离子对需要一定的能量。不达到这个能量水平，就不可能形成离子对。H2O第七页，讲稿共一百一十五

4、页哦 通过通过1V的电位差所获得的能量称为的电位差所获得的能量称为1电子伏特电子伏特（eV）。）。在空气中产生一对离子需要的平均能量为32.5eV。电离作用形成的离子对数量的相关因素：1）、能量高，则形成的离子对多；2）、在同一能量水平时，电荷多，形成的离子对就多；反之亦然；无电荷，则不形成离子对。粒子带电荷多，形成的离子对也就多；而射线和射线，由于带电荷少，形成的离子对就少。第八页，讲稿共一百一十五页哦 3）、粒子（射线）的速度大，电离密度（即离子对/cm，就是在1cm行程所形成的离子对的数量）小；速度小则电离密度大。粒子带电荷多，质量较大，故电离密度大，但它运行路程短，穿透力低，而射线穿透

5、力较强。当物质中的壳层电子所获得的能量还不足以使它成为游离电子时，电子受激发到更高的能级。即能量足够时发生电离作用，形成粒子对；能量不足能量足够时发生电离作用，形成粒子对；能量不足时发生激发作用，不形成离子对。时发生激发作用，不形成离子对。带电粒子通过物质时，因为受到原子核电场的相互作用而改变其运动方向，即所谓散射。第九页，讲稿共一百一十五页哦 2、中子与物质的相互作用中子与物质的相互作用：只有在中子流碰撞到原子的壳层或原子核时才发生作用。中子只有在原子核相碰撞时才能把能量转移给原子核。1）弹性碰撞：中子具有一个质子的质量而不带电荷。它是在原子核反应时产生的。由于中子与质子的质量相等，中子与质

6、子（氢核，H+）相撞时发生最大的能量损失。这样的质子叫做反冲质子。反冲质子的能量质量都大于原来的质子。因此，中子很容易被许多轻元素物质（如水、石蜡）吸收，但能自由地通过重元素物质（如Pb）。第十页，讲稿共一百一十五页哦 中子具有一定的能量，中子撞击原子核打出的一部分叫反冲核。反冲核又具有一定的能量，能够打出其它原子，即反冲核在其行程中能使与其相撞的原子都发生电离：nAAB第十一页，讲稿共一百一十五页哦 2）非弹性碰撞：中子穿入原子核内，交出自己的一部分能量，使核处于激发状态。激发了的核把从中子获得的能量以一个或若干个量子的形式发射出来，随后进入核内的中子就带着较小的能量从核里飞出。通常是由快中

7、子打重元素而得。由于中子不带电荷，只有在碰撞时才能引起变化。O nn第十二页，讲稿共一百一十五页哦 3）辐射俘获：打进去的是慢中子，放出来的是射线。中子被核所吸收，被激发了的核以量子的形式放出其多余的能量。慢中子的能量与气体的能量差不多，故又叫热中子。它是经一系列碰撞后能量逐渐减低的结果。4）核反应：快中子打轻元素，打进去的是快中子，打出来的是质子（P）、中子等。第十三页，讲稿共一百一十五页哦 3、光量子与物质的相互作用光量子与物质的相互作用：射线和X射线都是光量子。它们的波长更短，能量更高。射线一般是核衰变的结果，而X射线是认为发射的，是核外产生的。射线和X射线与物质的作用通常称为电磁辐射。

8、尽管光量子不是粒子，但一般认为它们是有极微小的粒子（光子、量子、光量子、光量子流）组成的。其能量E可由下式求得：E=h，式中，=c/；h为普朗光常数，h=6.625210-34J/s；为光子频率；c为光在真空中的速度；为其波长。第十四页，讲稿共一百一十五页哦 光量子的能量很高，从几万电子伏特到几亿电子伏特。它们与物质的主要作用有3个方面：1）光电效应：光电效应：当一个光量子和原子相碰撞时，它可能将所有的能量h都交给一个电子，使电子脱离原子而运动，而光子本身被吸收。由于这种作用而释放出来的电子叫光电子。光电效应是在光量子能量较低时发生的。它与吸收体密度、原子质量数和原子序数有关。X（）he光电子

9、第十五页，讲稿共一百一十五页哦 2）康普敦康普敦-吴有训效应吴有训效应：光量子能量中等时发生这个效应。这个效应是光量子和原子中的一个电子发生弹性碰撞相互作用。其特征是碰撞之后，光量子将一部分能量传给电子，电子即从原子空间中以与光量子的起始运动方向成角的方向射出，光量子则朝着与自己初始运动方向成角的方向散射。原子原子 量子（散射）量子（散射）e 康普敦电子康普敦电子入射光量子入射光量子散射光量子散射光量子第十六页，讲稿共一百一十五页哦3）电子对的形成电子对的形成：当光量子的能量大于两个电子的静电能量质量（即1.02MeV)时,形成电子对。在形成电子对时，光量子本身完全消失。电子和正电子的动能一般

10、是不同的；它们与光量子形成的角度和也不一定相等。入射光量子入射光量子e电子电子e+正电子正电子原子原子第十七页，讲稿共一百一十五页哦 由于光量子的能量不同，与物质发生的作用类型也不相同，如下图：光电效应康-吴效应电子对形成光量子能量低中1.02MeV第十八页，讲稿共一百一十五页哦剂量及其单位剂量及其单位 剂量：单位质量的被照射物质所吸收的能量。通常用公式 D=E/M（J/g）表示。剂量单位随所表示的对象不同而异。1、一般射线：伦琴 R（对X射线、射线）；生物当量伦琴Reb；物理当量伦琴Rep；组织伦琴Rad，Gy）。吸收剂量与照射剂量不同。吸收剂量过去用rad（拉德）表示，现已改为Gy（戈瑞）

11、表示。1rad=6.24103eV/g；1Gy=102rad第十九页，讲稿共一百一十五页哦 2、放射性核素：放射性核素的剂量单位，以放射强度表示。单位有居里（Ci），毫居里（mCi）和微居里（Ci）。上述伦琴、生物当量伦琴、物理当量伦琴等均是照射剂量，它与X射线和射线产生的电离量有关，反映X射线和射线使空气产生电离作用的能力大小。1伦琴是指X射线或射线照射1ml或0.001293g空气，空气中的二级电子在空气中生成带有1静电单位的正负离子对时的照射剂量。但伦琴这个单位不适用于射线、射线和中子等粒子。第二十页，讲稿共一百一十五页哦 组织伦琴，实际上为吸收剂量，常用单位是拉德或戈瑞。不仅使用于X射

12、线和射线，也可用于各种粒子射线。1964年和1968年国际辐射单位及剂计量委员会建议对照射剂量和吸收剂量做出定义，用dose表示吸收剂量，而用expoure dose或expoure表示照射剂量。第二十一页，讲稿共一百一十五页哦电离辐射的生物学作用电离辐射的生物学作用 生物机体对电离辐射的反应不同于无生命物质。1、生物机体对电离辐射的反应特征生物机体对电离辐射的反应特征：1）敏感）敏感 DNA在在2.84C/kg(11000R)照射下，照射下，才引起结构变化；而在生物体内，若用才引起结构变化；而在生物体内，若用LD100/30d来来照射小鼠，只须几百伦琴就可以引起照射小鼠，只须几百伦琴就可以引

13、起DNA结构变化。结构变化。2）射线对生物机体的作用有潜伏期。）射线对生物机体的作用有潜伏期。3）生物机体对电离辐射的反应是损伤与修复）生物机体对电离辐射的反应是损伤与修复的矛盾统一。的矛盾统一。第二十二页，讲稿共一百一十五页哦在照射后，早期以损伤为主，后期则以修复为主。4）生物机体本身由于其个体发育和系统发育的阶段性不同，也具有特殊性。就放射敏感性而言：胚胎期成年；高等动物低等动物；动物植物；原生动物病毒；幼体敏感性高；造血器官、胸腺、生殖腺敏感性高。第二十三页，讲稿共一百一十五页哦 2、电离辐射形式与生物学效应的关系电离辐射形式与生物学效应的关系：1）不同射线的生物学作用 在生物体吸收能量

14、相等的情况下，不同射线的生物学效应的概略比值（以等效伦琴作统一单位）如下：X射线及射线 1；射线 1；射线 10-20；P（质子）10；n（快、慢中子）5-10。可见射线有很大的生物效应，但它的穿透能力低。第二十四页，讲稿共一百一十五页哦 2）剂量与剂量率 放射生物学效应是一种耗能过程。电离辐射的剂量与生物学效应之间有一定电离辐射的剂量与生物学效应之间有一定的关系。以射线剂量为横坐标，机体的存活率或存的关系。以射线剂量为横坐标，机体的存活率或存活分数为纵坐标，则可得一剂量活分数为纵坐标，则可得一剂量-存活曲线。存活曲线。第二十五页，讲稿共一百一十五页哦第二十六页，讲稿共一百一十五页哦第二十七页

15、，讲稿共一百一十五页哦 2）照射方式 照射方式不同，对生物体的影响也不同。（1）总剂量相同，分次照射没有一次照射那样强烈。这可能与分次照射之间发生的补偿或修复有关；（2）全身照射与局部照射，局部照射机体对射线的忍受量高；全身照射机体对射线的忍受量低。因此，在肿瘤放射治疗中，多采用局部、分次在肿瘤放射治疗中，多采用局部、分次照射。照射。第二十八页，讲稿共一百一十五页哦 （3）内照射与外照射 内照射的情况复杂，涉及放射源、半衰期和半排泄期。内照射对生物机体的危害较大。临床肿瘤放疗中，多采用外照射。第二十九页，讲稿共一百一十五页哦 3、外界因素对电离辐射生物学效应的影响外界因素对电离辐射生物学效应的

16、影响：1）水分 机体水分多，则敏感性高，反之亦然。2）氧 有氧时，生物机体对射线的敏感性高，有氧时，生物机体对射线的敏感性高，死亡率也高。照射时，有氧对生物机体的影响较大。高LET射线，如快中子、负介子、轻原子核、其生物效应受氧的影响较X射线小。随着LET的增加氧效应降低，因为高LET射线引起的损伤要比低LET射线严重得多。第三十页，讲稿共一百一十五页哦 LET（Linear energy transfer）即传能线密度。电离发生在高速运动的带电粒子（如电子）行进的径路中，这些粒子是由于吸收了辐射能量而运动。LET是描述沿着这种粒子的径路产生的电离能量密度的重要参数，即单位长度径迹上传递的能量

17、，它表示在每单位径路长度上，在组织中所沉积的能量的多少。第三十一页，讲稿共一百一十五页哦 3）温度 低温对生物机体的辐射损伤有延缓作用。这可能是能量的吸收、传递需要时间和适当的温度等。4）化学物质化学物质 化学物质对电离辐射的生物学化学物质对电离辐射的生物学效应表现为：效应表现为：（1）可以减轻射线反应）可以减轻射线反应 如巯基化合物可以如巯基化合物可以把氢原子交给那些受射线作用的把氢原子交给那些受射线作用的DNA所产生的自由所产生的自由基，从而封闭自由基；基，从而封闭自由基；（2）可以加重射线反应）可以加重射线反应 能够提高某些肿瘤能够提高某些肿瘤细胞的放射敏感性。细胞的放射敏感性。第三十二

18、页，讲稿共一百一十五页哦 4、电离辐射对生物体损伤的机制电离辐射对生物体损伤的机制：1）电离辐射的直接作用和间接作用）电离辐射的直接作用和间接作用 辐射导致的辐射导致的DNA分子断裂分为两类：直接作用和分子断裂分为两类：直接作用和间接作用。间接作用。直接作用：是指射线直接作用于直接作用：是指射线直接作用于DNA分子，使分子，使DNA分子发生损伤而导致断裂。分子发生损伤而导致断裂。间接作用：是指辐射可使水分子产生自由基，自间接作用：是指辐射可使水分子产生自由基，自由基作用于由基作用于DNA分子并使之断裂。分子并使之断裂。第三十三页，讲稿共一百一十五页哦第三十四页，讲稿共一百一十五页哦 2）电离辐

19、射作用的三个阶段（1）物理阶段物理阶段:10-1810-12s射线照射路径上的能量释放、激发和电离（2）化学阶段：化学阶段：激发电离，化学键断裂、自由基形成，分子结构破坏和修复正常（3）生物阶段：生物阶段：分子结构破坏 酶反应 修复 基因变异/癌变 DNA不能复制/细胞死亡 有丝分裂停止第三十五页，讲稿共一百一十五页哦第三十六页，讲稿共一百一十五页哦第三十七页，讲稿共一百一十五页哦 3）电离辐射对DNA损伤的方式 （1）DNA双链断裂 （2）DNA单链断裂 （3）碱基丢失 （4）形成嘧啶二聚体 （5）DNA交联形成 （6）碱基改变 （7）蛋白交联 （8）氢键断裂）第三十八页，讲稿共一百一十五页

20、哦第三十九页，讲稿共一百一十五页哦第四十页，讲稿共一百一十五页哦细胞存活曲线细胞存活曲线 细胞存活曲线是理解放射生物学许多内容和概细胞存活曲线是理解放射生物学许多内容和概念的基础。念的基础。肿瘤及正常组织对于电离辐射的生物学效应是受许多因素支配的。通过电离作用，能量在活组织中沉积，从而引起一系列化学反应，导致细胞损伤并最终出现临床上可观察到的效应。第四十一页，讲稿共一百一十五页哦 正常组织和肿瘤对于辐射的反应是极为复杂的生物变化过程，当前只能从经验主义的角度来加以阐述。电离辐射，无论是电磁波还是粒子辐射，都是电离辐射，无论是电磁波还是粒子辐射，都是在细胞的各个部分沉积其能量的。在细胞的各个部分

21、沉积其能量的。细胞内部并没有防碍能量沉积的屏障。每克组织（含有1022个分子所吸收的总能量是极少的，而且只有很少数的分子被电离。例如，400cGy（Gy的百分单位）的辐射只能引起组织吸收约4.1910-3 J/g的能量，仅有1/5107分子被电离。第四十二页，讲稿共一百一十五页哦 细胞存活曲线是用来描述辐射吸收剂量与存活辐射吸收剂量与存活细胞数量之间的关系细胞数量之间的关系。细胞存活（Cell survival）和细胞死亡（CellDeath）的放射生物学定义：电离辐射后，细胞有两种主要的效应，即功能丧失和生殖能力丧失。对于已分化不再增殖的细胞，如神经细胞、肌对于已分化不再增殖的细胞，如神经细

22、胞、肌肉细胞或分泌细胞，丧失其特殊功能便可认为是死肉细胞或分泌细胞，丧失其特殊功能便可认为是死亡；亡；而而对于增生细胞，如造血干细胞或离体培养生对于增生细胞，如造血干细胞或离体培养生长的细胞，丧失维持增生的能力，也就是失去完整长的细胞，丧失维持增生的能力，也就是失去完整的增殖能力，便称为死亡，即增殖性死亡的增殖能力，便称为死亡，即增殖性死亡（reproductive death）。）。第四十三页，讲稿共一百一十五页哦 这个定义反映了放射生物学对细胞存活的狭义概念。1个细胞表面完整无损，具有生理功能，有能力制造蛋白或合成DNA，甚至还能挣扎着进行一次或两次有丝分裂，但是，由于它已经丧失了无限分已

23、经丧失了无限分裂和产生大量子代的能力，依然是被看成死亡细裂和产生大量子代的能力，依然是被看成死亡细胞；胞；一个存活的细胞，保持着完整的增生能力，能保持着完整的增生能力，能够持续繁殖，产生大量的克隆或集落够持续繁殖，产生大量的克隆或集落，称为“克隆源性细胞”。第四十四页，讲稿共一百一十五页哦 这个定义在肿瘤的放射治疗上特殊意义：1）通）通过测定离体培养细胞的集落生长能力或测量在体内过测定离体培养细胞的集落生长能力或测量在体内致肿瘤生长的能力，很容易并准确地做出评价；致肿瘤生长的能力，很容易并准确地做出评价；2）在一定意义上，只需在一定意义上，只需“杀死杀死”这些细胞，即使它不能这些细胞，即使它不

24、能分裂、不能继续生长、不能扩散和转移，就能根治分裂、不能继续生长、不能扩散和转移，就能根治肿瘤。肿瘤。一般来说，破坏非增殖细胞的功能需要100Gy的剂量，而使细胞丧失增殖能力的平均致死剂量往往比2Gy还少。第四十五页，讲稿共一百一十五页哦1、离体培养细胞存活曲线、离体培养细胞存活曲线 单个细胞生长成肉眼可见的大克隆，是细胞保留其完整增生能力的最有力的证明。这种增生能力这种增生能力随辐射剂量呈函数性消退的关系，随辐射剂量呈函数性消退的关系，可用剂量存活曲线描述。集落和克隆：集落是指一团细胞，克隆是指含集落和克隆：集落是指一团细胞，克隆是指含50个细胞以上的细胞集落。个细胞以上的细胞集落。克隆是集

25、落中的一类，而集落未必是克隆，尽管它们都是由1个细胞持续繁殖形成的细胞团。1个细胞只有经过连续5代以上的繁殖，才能形成一个克隆。第四十六页，讲稿共一百一十五页哦第四十七页，讲稿共一百一十五页哦 集落形成率（plating efficiency）：就是用来说明种植细胞能生长成集落的百分数种植细胞能生长成集落的百分数。如果接种100个细胞形成70个集落，其集落形成率是70%。将细胞种植在同样的瓶皿中，X线照射以8Gy，孵育1-2周，固定、染色，可观察到下列几种情况：1）一些种植的单个细胞依然以单个形式存在，并不分裂；2）一些细胞挣扎着完成一次或两次分裂，形成很小的发育不全的集落；3）另外一些细胞长

26、成大集落。这些细胞称为“存活细胞”，因为它们在平皿中保持了完整的增殖能力。第四十八页，讲稿共一百一十五页哦 若平皿中接种2000个细胞，用8GyX射线照射。在未照射前，由于PE是70%，2000个贴壁细胞中只有1400个能形成集落，而照射后只有32个集落，所以受8Gy X射线照射后的细胞存活率是：（32/1400）100%=0.023%因此,可以按下式得出细胞存活率:细胞存活率=(所计数的集落数/细胞接种数PE)100%第四十九页，讲稿共一百一十五页哦2、细胞存活曲线的形式、细胞存活曲线的形式 电离辐射对细胞群体的效应，即照射剂量与细胞群体的存活能力之间的剂量-反应关系，可借细胞存活曲线得到定

27、量表达。细胞存活曲线又称剂量细胞存活曲线又称剂量-存活曲线存活曲线，是绘制在半对数坐标纸上的。横坐标为算术刻度，从原点向右表示各单次照射剂量的增大；纵坐标为对数刻度，表示细胞群体受不同剂量照射后的细胞存活率。第五十页，讲稿共一百一十五页哦 对于致密的电离辐射（高LET辐射），如粒子或低能中子，存活数据从一开始就非常趋近为一条直线，受这种性质射线照射的特殊细胞，只用一个参数就完全能描述存活曲线，即直线的斜率。这个斜率用使成集落的细胞数下降到37%所需要的剂量来表达，称为37%剂量斜率，定名为D0。实际D0是在剂量-效应曲线的直线部分，使细胞存活率下降到原来的37%处（如从0.1到0.037）所需

28、要的照射剂量。第五十一页，讲稿共一百一十五页哦 D0的定量是使平均每个细胞发生一次失活事件所需要剂量。电离辐射照射后，典型的哺乳动物细胞存活曲线是由由“肩部肩部”（低剂量范围内的弯曲部分）和（低剂量范围内的弯曲部分）和“指数指数部部”（较高剂量范围内的直线部分）组成的。（较高剂量范围内的直线部分）组成的。曲线中有3个必不可少的参数：1）将指数部的直线向左方延伸，直到与纵轴相交，交点处的纵轴上的数据被成为外推值n。n。表达细胞被射线杀死时需要击中的细胞的靶数或击中数，简称为细胞核内的靶数。第五十二页，讲稿共一百一十五页哦 2）由细胞存活率为100处向右方引一条与横轴相平行的直线，直至与直线部分的

29、延长线相交。与这一线段相当的横轴上剂量的大小，被称为准阈剂被称为准阈剂量量Dq。Dq表达该细胞修复亚致死性损伤的能力，表达该细胞修复亚致死性损伤的能力，也可以理解为也可以理解为“无效无效”的照射剂量。的照射剂量。实际上，Dq是表示细胞辐射耐性的参数。第五十三页，讲稿共一百一十五页哦 3）在指数部直线上的任何一点向下方绘制一条与纵轴平行的垂直线段，使其长度达到相当于起始点值的37%的那一点为止。然后再由此垂线终点处向右方引一平行于横轴的水平线，直到与指数部的直线相交。这一水平线的长度所相当的剂量，为这一水平线的长度所相当的剂量，为平均致死剂量，也就是指数部直线的斜率平均致死剂量，也就是指数部直线

30、的斜率D0。D0表示平均致死剂量，表达细胞群体的放射敏感性。表示平均致死剂量，表达细胞群体的放射敏感性。第五十四页，讲稿共一百一十五页哦第五十五页，讲稿共一百一十五页哦第五十六页，讲稿共一百一十五页哦 随细胞群体的放射生物学特性不同，其存活曲线的形状也各异，从而这3个参数的数值也不相同。一般来讲，不少细胞群体，包括正常组织的和肿瘤的，其存活曲线中的D0值相差不大，有些还很接近，但Dq值却有较大差别。有些肿瘤的肩部较宽，因而放疗效果不佳。正常小、大肠隐窝干细胞存活曲线中的Dq值较高，说明对放疗有抗拒性。第五十七页，讲稿共一百一十五页哦3、影响细胞存活曲线形状的因素、影响细胞存活曲线形状的因素 D

31、0值可以作为表示细胞放射敏感性的一个指标。因此，影响细胞存活曲线形状的因素，一般也是影响放射效应的因素，在制订放射计划时应加以注意。1）细胞周期的时相细胞周期的时相 处于细胞周期中不同时期的细胞，其放射敏感性互不相同的情况，称为对细胞周期的依赖性。细胞对辐射的反应随受照射当时所处的时相的不同而异。处于M期的细胞对辐射最敏感，而处于晚S期的细胞敏感性最低，两者的放射敏感性可相差2.5倍。第五十八页，讲稿共一百一十五页哦 细胞群体在第一次照射后，剩余的存活细胞再分布于细胞周期中对辐射敏感的时相，则易于被再次的照射所杀伤。2）氧效应氧效应 细胞氧分压的大小能影响细胞的放射敏感性。在无氧状态下，细胞的

32、放射敏感性约在无氧状态下，细胞的放射敏感性约为有氧状态下的为有氧状态下的1/3。氧分压不同时，。氧分压不同时，D0值有变化。值有变化。氧通过辐射所诱发的自由基而增加细胞的损伤，造成不可修复的生物化学变化，引起了加强放射效应的作用。而在乏氧状态下细胞受照射时，可通过电子俘获造成修复的可能性增加，放射效应也会随之减弱。第五十九页，讲稿共一百一十五页哦 已知一些肿瘤中含有10%-20%氧分压低的细胞（即乏氧细胞）这些乏氧细胞的存在是肿瘤放射治疗的一大难题。在所有的存活水平要达到同一生物效应，乏氧在所有的存活水平要达到同一生物效应，乏氧时所需要的射线剂量为有氧时的时所需要的射线剂量为有氧时的3倍。倍。

33、这种比例相当恒定。由于氧被称为剂量改变剂（dose-modifyingAgent），乏氧时所需要射线剂量与有氧时所需要乏氧时所需要射线剂量与有氧时所需要射线剂量之比称为氧增强比（射线剂量之比称为氧增强比（Oxygen enhancement ratio OER）。简言之，氧可以增加细胞的放射敏感）。简言之，氧可以增加细胞的放射敏感性，其增加的比值为性，其增加的比值为OER。第六十页，讲稿共一百一十五页哦 增加放射敏感性与减少放射剂量是一致的。因此，以细胞存活率表示：乏氧 100%37%有氧 100%37%OER=3/1=3 OER以同一水平的细胞存活率为比较前提。若OER为1，则说明无氧效应。

34、3Gy1Gy第六十一页，讲稿共一百一十五页哦 放射敏感性与细胞存活曲线的放射敏感性与细胞存活曲线的D0值的倒数成比值的倒数成比例。例。放射敏感性与氧浓度的关系是：氧分压从0增加到大约4.0kPa（30mmHg）时，放射敏感性增加很迅速，氧张力进一步增加到1个大气压的纯氧时，其增敏作用的增加并不明显。致密电离辐射时的存活曲线是指数型的，没有致密电离辐射时的存活曲线是指数型的，没有起始的肩段。此时，在有氧和乏氧情况下，其存活起始的肩段。此时，在有氧和乏氧情况下，其存活曲线重合。曲线重合。OER是是1，即没有氧效应。，即没有氧效应。对于介于致密、稀疏之间的中间型电离辐射（如中子），存活曲线有一小的肩

35、段。在这种情况下，氧效应是明显的。第六十二页，讲稿共一百一十五页哦 对于稀疏电离辐射如X射线，其氧效应大而重要。对于象粒子那样的致密电离辐射，无氧效应；氧效应关系可以表示为：氧效应 稀疏电离辐射中间型电离辐射致密电离辐射 X射线 快中子 粒子 OER 2.53.0 1.6 1.0第六十三页，讲稿共一百一十五页哦 3）LET 高LET的辐射照射可使细胞存活曲线的肩部变小甚至消失，同时指数部的斜率变小，即直线变陡。在临床肿瘤放疗中，现在除了常规使用的X射线和射线外，已逐渐使用了快中子、负介子、质子等高LET的辐射，以便对肿瘤细胞产生更大的杀灭作用。4）剂量率剂量率 当减低辐射照射剂量时，以同一剂量

36、照射后，存活的细胞数就明显增多。这是由于在照射过程中，亚致死性损伤得到恢复，以及未受损伤的或仍有活力的细胞在极低剂量率的条件下发生了增生的缘故。第六十四页，讲稿共一百一十五页哦 亚致死性损伤（SLD）是指能被细胞正常修复的损伤，往往在照射后2-6小时便得到恢复。根据定义，SLD不是直接导致细胞死亡的，然而它却能使细胞对再次受到照射时的敏感性提高。如果继一个辐射剂量照射后，相隔一段时间，再受到第二个剂量的照射，由于SLD尚未得到恢复，这种损伤就可以成为致死性损伤。细胞存活曲线中的肩部就是反映SLD的积累过程及细胞修复SLD的能力的。常规放疗中所使用的辐射源，多具100cGy/min的剂量率。每个

37、分次剂量的给予只需几分钟，故在第六十五页，讲稿共一百一十五页哦每分次实际放疗中恢复是很少的。5）温度效应温度效应 细胞的放射敏感性随照射过程中的温度变化而变化。温度升高时，敏感性增加；温度降低时，敏感性降低。和OER一样，热增强比（heat enhancement ratio，HER）也是一个比值。6）防护剂与增敏剂防护剂与增敏剂第六十六页，讲稿共一百一十五页哦 7）分次照射分次照射 将总剂量分次施予，能对正常将总剂量分次施予，能对正常组织有较好的容让效应（组织有较好的容让效应（sparing effect），而仍对），而仍对肿瘤有致死效应。肿瘤有致死效应。使用多分次照射，就会在每一次分次照射

38、之后都重建一个肩部。总剂量相同，但分次照射的次数不同，所达到的生物学效应相差很大。例如，10200cGy只有5 400cGy效应的1/90；而6 200cGy只有3 400cGy的1/15。第六十七页，讲稿共一百一十五页哦 两个细胞群对于一定剂量的单次X射线照射，存活分数如果只有微小的差别，那么这种差别在分次剂量照射后便被放大。许多肿瘤细胞是乏氧的，其修复SLD的能力降低。因此，分次照射所致的辐射损伤，在肿瘤细胞中累积的要比在周围正常组织细胞中积累的大；另外，肿瘤和正常组织的有效倍增时间，可能由于照射后细胞的丢失等影响因素而表现出显著的差别，也即正常组织在起初遭受辐射损伤以后增生速率可能会大大

39、增快，而肿瘤则在每次分裂之后有很高程度的细胞丢失。因此，分次照射可增加治疗比。第六十八页，讲稿共一百一十五页哦4、放射损伤的修复、放射损伤的修复 从分子水平到细胞水平，有8种以上的放射损伤修复，且分别和癌细胞照射后出现的种种现象有关。目前，在放射治疗中最需要注意的是Elkind修修复复亚致死性损伤的修复和亚致死性损伤的修复和PLD修复修复潜在致潜在致死性损伤修复。死性损伤修复。第六十九页，讲稿共一百一十五页哦 1、Elkind修复修复 细胞照射后出现损伤，有的细胞失去无限生长能力而死亡，有的能从损伤中逐渐修复，并可保持无限增生的能力。1959年，Elkind发现，当细胞受照射产生亚致死性损伤（

40、SLD）而保持修复的能力时，细胞能在3h完成这种修复，即称为Elkind修复。如若以11.2Gy一次照射，细胞的存活率为0.001%；而先以5.05Gy照射，经过18.1h间隔再以6.15Gy照射，细胞存活率变为0.0051%。也就是说，在18.1h内第一次照射造成损伤的细胞经过修复，使细胞存活率提高了5倍以上。第七十页，讲稿共一百一十五页哦 若两次照射的存活曲线完全相似，可以重合，即两者n值和D0值都相同，这表示第一次照射时受到SLD的细胞在接受第二次照射之前，即在18.1h的间隔之内已经完成修复。所以，在需要进行分次照射的放射治疗中，这种修复是制定治疗方案时必须考虑的重要因素。2次分次照射

41、所引起的最初存活率增高与次分次照射所引起的最初存活率增高与SLD的修复有关，其修复与两次照射的间隔时间密切相的修复有关，其修复与两次照射的间隔时间密切相关。关。第七十一页，讲稿共一百一十五页哦 2、PLD修复修复 是指潜在致死损伤修复（repair of Potentially lethal damage）。首先使用这个名词的是加拿大人Whitmore。PLD是指正常状态下照射后应死亡的细胞，由是指正常状态下照射后应死亡的细胞，由于在照射后置于适当的条件，进行了损伤修复而存于在照射后置于适当的条件，进行了损伤修复而存活的现象。活的现象。若用X射线以20Gy对荷瘤小鼠进行照射，照射后再隔不同时间

42、取出肿瘤进行移植。结果是取出的时间越迟，存活率越高。存活率的升高常在照射后第6h达到最高值。第七十二页，讲稿共一百一十五页哦 这种条件下由于20Gy照射几乎可使肿瘤组织内有氧细胞全部死亡，所以，可以认为与与PLD修复有修复有关的细胞几乎均为乏氧细胞。关的细胞几乎均为乏氧细胞。PLD修复常见于饱和密度生长期的细胞和乏氧细胞。如果认为PLD修复是乏氧细胞特有的一种修复，就要把PLD修复看作是应当特别注意的现象。对于PLD修复是否和Elkind修复性质不同这一点是有争议的，也许没什么不同，只是由于照射后所处的条件不同而产生的现象不同而已。第七十三页，讲稿共一百一十五页哦 综上所述，Elkind修复和

43、PLD修复都发生在第一次剂量照射后的最初几个小时内。SLD的大小是由第一次剂量后不同时间给予的第二次剂量的反应来测量的，重要的是第一次剂量重要的是第一次剂量和引起更多细胞分裂的某种刺激之间的时间间隔和引起更多细胞分裂的某种刺激之间的时间间隔。在高LET射线作用后SLD和PLD都不那么明显。第七十四页，讲稿共一百一十五页哦组织水平的细胞动力学组织水平的细胞动力学 组织在受到照射后出现的效应与培养细胞出现的效应不同。在组织效应的表现中，由于组织受神经和内分泌系统的影响以及这些系统在射线的作用下产生变化的影响，所以不是单一的效应。如照射肿瘤时，同时也破坏肿瘤周围的血管，结果使得肿瘤及邻近组织的血流量

44、减少，既可使肿瘤和组织出现放射抗拒性，也可由于血运停止，引起肿瘤和组织死亡的继发改变。第七十五页，讲稿共一百一十五页哦影响组织放射效应的主要因素影响组织放射效应的主要因素 1、射线使细胞死亡而形成的存活率，或致死率 2、射线作用后残存于组织内的细胞的增殖能力和修复能力；3、被破坏的组织及脏器的再生能力；4、利于细胞增殖及组织再生的环境因素，例如血管系统的保存情况。第七十六页，讲稿共一百一十五页哦肿瘤组织中细胞的构成肿瘤组织中细胞的构成 肿瘤组织由肿瘤细胞及其作为支持组织的间质组成，通常只有肿瘤细胞进行增殖。1）P细胞/增殖细胞 肿瘤体积增长的主要来源,占整个肿瘤细胞群体的比例称为生长比例；2）

45、Q细胞/静止细胞 由静止或G0期细胞组成,其中一些细胞是克隆源性,有能力再群体化出一个肿瘤 3）分化终末期细胞 不再具有分裂能力 4）死亡和正在死亡的细胞第七十七页，讲稿共一百一十五页哦 肿瘤的生长速度决定于生长分数和肿瘤细胞的生成与丢失之比，而与倍增时间关系不大。影响肿瘤的生长速度的因素：1）肿瘤细胞倍增时间：肿瘤群体的细胞周期也分为G0、G1、S、G2和M期。多数恶性肿瘤细胞的倍增时间并不比正常细胞更快，而是与正常细胞相似或比正常细胞更慢。第七十八页，讲稿共一百一十五页哦 2）生长分数：指肿瘤细胞群体中处于增殖阶生长分数：指肿瘤细胞群体中处于增殖阶段（段（S期期+G2期）的细胞的比例。期）

46、的细胞的比例。恶性转化初期，生长分数较高，但是随着肿瘤的持续增长，多数肿瘤细胞处于G0期，即使是生长迅速的肿瘤生长分数也只有20%。3）瘤细胞的生长与丢失：营养供应不足、坏死脱落、机体抗肿瘤反应等因素会使肿瘤细胞丢失，肿瘤细胞的生成与丢失共同影响着肿瘤能否进行性长大及其长大速度。第七十九页，讲稿共一百一十五页哦肿瘤生长的一些参数肿瘤生长的一些参数 1）肿瘤体积倍增时间（tumor volume doubling time,Td）：指肿瘤体积增加一倍的时间，表示肿瘤生长速度的参数；在肿瘤生长的初期，Td值是固定的；但随着肿瘤的增长，Td值也延长。Td与Tc比较，增殖初期时Td=Tc，后来则TdT

47、c。其原因可能与肿瘤增殖有关的细胞群的部分和细胞不再分裂的静止部分的比例有关。Td的决定因素：细胞周期时间、生长比例和细胞丢失率。第八十页，讲稿共一百一十五页哦 2）潜在倍增时间（potential doubling time，Tpot：是一个理论值，假设在没有细胞丢失的情况假设在没有细胞丢失的情况下肿瘤细胞群体增加一倍所需要的时间。下肿瘤细胞群体增加一倍所需要的时间。Tpot的决定因素：细胞周期时间和生长比例。3）细胞丢失因子（cell lose factor）：细胞丢失因子或系数=1-（Tpot/Td）如果丢失系数为零，那么Tpot就等于Td。平均Tc小于Tpot，因为静止期细胞的存在导致

48、生长分数小于100 。这些因数的关系可由方程式：Tpot=0.693TC/ln（1+GF）得出。第八十一页，讲稿共一百一十五页哦 对于实体肿瘤，其Tpot小于Td，因为细胞丢失系数通常是相当高的。在确定Tpot时已经考虑到GF，所以不会影响Tpot和Td间的关系。Tpot可以由标记指数（LI）和S期的持续时间（Ts），用方程式Tpot=Ts/LI计算出。已有提示，虽然临床试验不支持，但治疗前Tpot短的肿瘤，（提示存在快速增殖细胞和高增长分数），最有可能得益于加速放射治疗。第八十二页，讲稿共一百一十五页哦 在放射治疗开始后几周，细胞丢失系数（）减小，其具有减缓肿瘤消退（缩小）的净效应。生长分数

49、是增殖细胞数与增殖细胞数和静止期细胞数的总和之比。如果肿瘤倍增时间（Td），即观察的肿瘤体积倍增时间是60天，以及由细胞周期时间和生长分数计算的潜在倍增时间（Tpot）是3天，那么细胞丢失系数是95。第八十三页，讲稿共一百一十五页哦 虽然Tpot还未被证明是一个加速放射治疗后远期效果的强有力的预测因素，但它对预选最有可能受益于加速治疗的病人仍是有用的。至少对于肿瘤来说，细胞丢失系数通常是肿瘤潜在倍增时间和总体积倍增时间之间差异的主要决定性因素。第八十四页，讲稿共一百一十五页哦人类肿瘤典型的动力学参数 细胞周期：约2天 生长因数：约40%丢失率：约90%癌细胞潜在倍增时间：约5天 体积倍增时间：

50、约60天第八十五页，讲稿共一百一十五页哦乏氧细胞与肿瘤组织乏氧细胞与肿瘤组织 肿瘤组织中有处于各种状态的肿瘤细胞。从氧分压高低来考虑时，可以分为有氧细胞（Oxic cell）和乏氧细胞（Hypoxic cell）。人类肿瘤中乏氧细胞的比例大约为人类肿瘤中乏氧细胞的比例大约为30%-40%。有氧细胞和乏氧细胞在肿瘤中的分布，是通过测量肿瘤内毛细血管到坏死部位的距离，一般为150-170m，最远不超过180 m。第八十六页，讲稿共一百一十五页哦肿瘤结构模式图：毛细血管毛细血管坏死层坏死层有氧细胞层有氧细胞层145-150m m15-20m m乏氧细胞层乏氧细胞层第八十七页，讲稿共一百一十五页哦 肿