EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略.pptx

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1、肺癌已进入个体化治疗时代第1页/共50页腺癌的驱动基因LCMC(美国)MSN(法国)中国日本EGFR17%13%40%50%KRAS22%28%7%15%ELM4-ALK7%2%7%5%BRAF2%2%2%1%HER21%1%NA3%PIK3CA1%1%4%NAPTENNANA6%NAMET扩增1%1%5%4%Nil46%33%29%22%Kris ASCO 2011Planchard ELCC 2012Wu JSMO 2011Mitsudomi JCCO 2010第2页/共50页EGFR突变带来的个体化治疗Lynch NEJM 2004Paez Science 2004第3页/共50页IPA

2、SS：EGFR突变与PFSMok et al NEJM 361:947 2009治疗亚组交互检验 p0.0001EGFR突变阳性EGFR突变阴性吉非替尼(n=132)卡铂紫杉醇(n=129)13271311130129377210108103吉非替尼卡铂/紫杉醇处风险患者数:9142100851410002158吉非替尼(n=91)卡铂紫杉醇(n=85)HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼事件数,97(73.5%)卡铂紫杉醇事件数,111(86.0%)HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001吉非替尼事件数,88(96.7%)卡铂紫杉醇

3、事件数,70(82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率月月ITT人群协变量的Cox分析第4页/共50页IPASS:吉非替尼一线治疗改善生活质量事后分析P值基于包含协变量WHO PS、吸烟史及性别的逻辑回归分析吉非替尼卡铂/紫杉醇OR(95%CI)=3.01(1.79,5.07)p0.001131 128131 128131 128OR(95%CI)=3.96(2.33,6.71)p0.001OR(95%CI)=2.70(1.58,4.62)p0.001n=持续临床相关改善的患者比

4、例(%)OR(95%CI)=0.31(0.15,0.65)p=0.002898089808980OR(95%CI)=0.35(0.16,0.79)p=0.011OR(95%CI)=0.28(0.14,0.55)p0.001n=EGFR M+EGFR M-Mok et al NEJM 361:947 2009第5页/共50页EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的六项随机研究作者研究N(EGFR 突变)RR 中位PFSMok et alIPASS13271.2%vs 47.3%9.8 vs 6.4 月Lee et alFirst-SIGNAL2784.6%vs 37.5%8.4 vs 6.7

5、月Mitsudomi et alWJTOG 34058662.1%vs 32.2%9.2 vs 6.3 月Maemondo et alNEJGSG00211473.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月Zhou et alOPTIMAL8283%vs 36%13.1 vs 4.6 月Rosell et alEURTAC8658%vs 15%9.7 vs 5.2 月Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 20

6、10,Rossell et al Lancet Oncology 2012,第6页/共50页PROFILE 1007:研究设计主要入组标准中心FISH检测ALK+IIIB/IV期NSCLC既往1次化疗(含铂)ECOG PS 02可测量病灶允许接受过治疗的脑转移N=318克唑替尼 250 mg BID PO,q21d(n=159)培美曲塞500 mg/m2 或多西他赛75 mg/m2 IV,d1,q21d(n=159)PROFILE 1007:NCT00932893终点主要PFS(RECIST 1.1,独立影像学评估)次要ORR,DCR,DROS安全性 患者报告结果(EORTC QLQ-C30,

7、LC13)随机交叉入组到PROFILE1005研究的克唑替尼组a分层因素:ECOG PS(0/1 vs 2),脑转移(有/无),与既往EGFR TKI(是/否)a第7页/共50页主要终点:独立影像学评估的PFS(ITT人群)无进展生存率(%)1008060402000510152025时间(月)173933811201744915410患者数克唑替尼PEM/DOC 克唑替尼(n=173)PEM/DOC(n=174)事件数,n(%)100(58)127(73)中位PFS(月)7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37-0.64)P 100支且目前正在吸烟或戒烟100支且戒烟1年;不吸烟：累

8、计吸烟100支或从不吸烟ECOG PS=东部肿瘤协作组体力状态评分;PD=疾病进展;q3w=每3周;ORR=客观缓解率;TTP=至进展时间,ITT=意向治疗人群 终点:PFS(主要终点)OS,ORR,TTP,分子标志物分析;安全性;QoL(次要终点)分层因素:EGFR 突变类型(19外显子缺失突变 vs 21外显子 L858R点突变)组织学(腺癌 vs 非腺癌)吸烟状态*(正/曾吸烟 vs 不吸烟)Zhou et al Lancet Oncology 2011第18页/共50页总生存(ITT)处风险患者数厄洛替尼82 81 73 64 50 40 20 30GC72 68 60 53 45 3

9、9 19 301.00.80.60.40.200510152025303540时间(月)OSn事件数n(%)中位OS(月)95%CI厄洛替尼8250(61)22.6920.0730.39GC7242(58)28.8522.8731.47Log-rank p=0.6915HR(95%CI):1.04(0.691.58)第19页/共50页OS(GC组)根据研究后续EGFR-TKI治疗分层n事件数n(%)中位OS(月)95%CI接受TKI51 25(49)31.4427.50NR未接受TKI21 17(81)11.667.2622.83Zhou et al ASCO 2012051015202530

10、3540时间(月)1.00.80.60.40.20OS11.6631.44 NR=未达到Log-rank p1提示吉非替尼缓解的机会更大71.2%47.3%1.1%23.5%Mok et al NEJM 361:947 2009中位至缓解时间6周突变阳性患者突变阴性患者第24页/共50页7项随机研究的获益作者研究N(EGFR突变+)RR 中位 PFSMok et alIPASS13271.2%vs 47.3%9.8 vs 6.4 月Lee et alFirst-SIGNAL2784.6%vs 37.5%8.4 vs 6.7 月Mitsudomi et alWJTOG 34058662.1%vs

11、 32.2%9.2 vs 6.3 月Maemondo et alNEJGSG00211473.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月Zhou et alOPTIMAL8283%vs 36%13.1 vs 4.6 月Rosell et alEURTAC8656%vs 18%9.2 vs 4.8 月Yang et alLUX Lung 323056%vs 22%11.1 vs 6.9 月Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et

12、al ESMO 2010;Yang et al ASCO 2012取得阳性结果的随机III期研究数培美曲塞一线化疗1培美曲塞维持治疗1贝伐珠单抗一线治疗2III期肺癌同步放化疗2第25页/共50页生活质量快速改善的获益事后分析P值基于包含协变量WHO PS、吸烟史及性别的逻辑回归分析吉非替尼卡铂/紫杉醇OR(95%CI)=3.01(1.79,5.07)p0.001131 128131 128131 128OR(95%CI)=3.96(2.33,6.71)p0.001OR(95%CI)=2.70(1.58,4.62)p0.001n=持续临床相关改善的患者比例(%)OR(95%CI)=0.31(0

13、.15,0.65)p=0.002898089808980OR(95%CI)=0.35(0.16,0.79)p=0.011OR(95%CI)=0.28(0.14,0.55)p0.001n=EGFR M+EGFR M-Mok et al NEJM 361:947 2009第26页/共50页治疗CNS转移的获益19外显子突变患者，吉非替尼治疗前与治疗1个月后Poon and Mok Oncology 67:174,2004第27页/共50页EGFR-TKI治疗CNS转移的疗效回顾性分析69例脑转移患者17例EGFR突变患者中，15例(82%)达缓解PFS 11.2个月，OS 12.9个月Porta

14、et al Eur J Resp 37:624,2011第28页/共50页厄洛替尼治疗CNS转移的前瞻性II期研究48例脑转移患者参与的II期研究8例EGFR突变+/15例野生型/25例未知RR 58.3%PFS(颅内)10.1个月OS 18.9个月Wu et al Annals Oncology ePub Nov 2012第29页/共50页选择更好的EGFR-TKI？第30页/共50页不同临床研究中EGFR 敏感突变NSCLC的PFS厄洛替尼吉非替尼中位 PFS(月)1614121086420SLCGEURTAC OPTIMALIPASSFirst-SIGNALWJTOG 3405NEJSG

15、 002WJTOG3405:IIIB/IV期患者(全组中位PFS 9.2个月)Rosell,et al.NEJM 2009;Janne,et al.ASCO 2010;Zhou,et al.ESMO 2010;Mok,et al.NEJM 2009Lee,et al.WCLC 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Maemondo,et al.NEJM 2010;Yang et al ASCO 2012第31页/共50页CTONG 0901:厄洛替尼 vs 吉非替尼治疗EGFR 21外显子突变患者晚期NSCLC腺癌EGFR 21外显子突变+一线治疗PS

16、0-1随机厄洛替尼 150mg qd吉非替尼 250mg qd11N=200例第32页/共50页吉非替尼250 mg Qd埃克替尼125 mg Tid1:1受试者年龄：18 75岁 IIIB 或IV NSCLC预期生存 12周1或2个方案（1个含铂方案）PS2至少1个RECIST靶病灶 其他主要PFS(非劣效性)次要 OS ORR DCR TTP HRQoL 安全性探索性EGFR生物标志物终点比较埃克替尼与吉非替尼的随机研究(ICOGEN)(Abst#7522)Sun et al ASCO 2011第33页/共50页客观肿瘤缓解(RECIST)埃克替尼(n=199)吉非替尼(n=196)N%第

17、34页/共50页EGFR突变患者的总生存PFS:埃克替尼 vs 吉非替尼(7.8 vs.5.3 月)，P=0.3162)天埃克替尼(n=28)吉非替尼(n=39)P=0.761120.2月20.920.9个月个月00.20.40.60.81.0生存概率20040060080010000Sun Y,et al.2012 ASCO Abstract 7559.第35页/共50页LUX Lung 3:ASCO 2012随机 2:1 根据EGFR突变种类分层(Del19/L858R/其他)与种族(亚裔/非亚裔)阿法替尼40 mg/d顺铂+培美曲塞75 mg/m2+500 mg/m2 i.v.q21d,

18、最多6周期主要终点:PFS(RECIST 1.1,独立评估)次要终点:ORR,DCR,DoR,肿瘤缩小,OS,PRO,安全性,PK IIIB(湿性)/IV期肺腺癌(AJCC 第6版)EGFR突变(中心实验室检测;Therascreen EGFR29*RGQ PCR)主要 PFS分析(独立评估)样本量：需要217个独立事件数以检测到HR 0.64(或中位PFS从7个月延长到11个月)，在5%水平上采用双侧检验，90%检验效能Yang et al ASCO 2012第36页/共50页主要终点:PFS 独立评估 所有随机患者PFS1.00.80.60.40.20.0处风险患者数阿法替尼2301801

19、511207750311030Cis/Pem 1157241211173200PFS(月)0369121518212427阿法替尼n=230Cis/pem n=115PFS事件,n(%)152(66)69(60)中位 PFS(月)11.16.9HR(95%CI)0.58(0.430.78)P=0.000447%22%Yang JC,et al.第37页/共50页PFS1.00.80.60.40.20.0处风险患者阿法替尼2041691431157549301030Cis/Pem 104623517962200PFS(月)0369121518212427阿法替尼n=204Cis/pem n=10

20、4PFS事件,n(%)130(64)61(59)中位 PFS(月)13.66.9HR(95%CI)0.47(0.340.65)P2b队列A中30例患者及队列B中既往未接受治疗的患者起始剂量调整为30mg QD，治疗8周后如未出现持续 1个月的1级毒性，则剂量增至45mg QD队列B:HER2 突变或HER2 扩增a目标n=25(仍在入组)研究1017：Dacomitinib(PF-00299804)一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC第43页/共50页19外显子与21外显子突变的EGFR突变肺癌患者的疗效瀑布图(N=45)自基线变化(%)20010102030405060708090110

21、PR19外显子21外显子100RR=76%第44页/共50页19外显子与21外显子突变的EGFR突变肺癌患者的PFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10月处风险患者数中位 PFS:18.2个月(95%CI:12.8,23.8)4个月PFS率：95.5%(95%CI:83.2,98.9)1年PFS率：76.5%(95%CI:60.6,86.6)PFS051015202530354045393124167410第45页/共50页ARCHER 1050:Dacomitinib vs 吉非替尼的随机III期研究晚期NSCLC腺癌EGFR 19/21外显子 突变一线治疗PS 0-1随机Dacomitinib 45mg qd吉非替尼 250mg qd11N=440主要终点PFS14.8 vs 9.5个月分层-种族-外显子 19 v 21第46页/共50页迄今，没有确切证据显示“哪个EGFR-TKI更好”第47页/共50页总结肺癌治疗应根据基因组的异常实现个体化EGFR突变患者应接受EGFR-TKI一线治疗尚无确切证据显示“哪个EGFR-TKI更好”第48页/共50页 谢谢第49页/共50页