糖尿病和高血脂症个体化药物治疗讲稿.ppt

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1、中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心关于糖尿病和高血脂症个体化药物治疗第一页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心个体化药物治疗个体化药物治疗Polymorphic metabolic enzymeDrugspharmacokineticspharmacodynamicsPolymorphic transporterPolymorphic receptor第二页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心个体化药物治疗个体化药物治疗个体化医学的

2、基础个体化医学的基础基因在所有人类疾病和健康中起重要作用基因在所有人类疾病和健康中起重要作用人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础遗传信息对疾病诊断、治疗和预后有重要作用遗传信息对疾病诊断、治疗和预后有重要作用 个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用遗传信息已用于药物的开发和评价遗传信息已用于药物的开发和评价个体化个体化治疗治疗(personalized therapy)利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关基因利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关基因利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关基因利用先进的

3、分子生物学技术对不同个体的药物相关基因进行解读，进行解读，进行解读，进行解读，临床医生可以根据病人的基因型资料实施给药方案，临床医生可以根据病人的基因型资料实施给药方案，并并“量体裁衣量体裁衣”式地对病人合理用药，式地对病人合理用药，以提高药物的疗效和降低以提高药物的疗效和降低以提高药物的疗效和降低以提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担。药物的毒副反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担。药物的毒副反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担。药物的毒副反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担。第三页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP

4、培训中心Prevalence of T2DM第四页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病个体化药物治疗糖尿病个体化药物治疗糖尿病概况糖尿病概况药物效应个体差异药物效应个体差异个体化用药个体化用药p 磺脲类磺脲类p 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类p 氯茴苯酸类氯茴苯酸类p 双胍类双胍类p CYP450p 转运体转运体OAYP,OCT,MDRp PPAR过氧化物酶体增生激活受体过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)p 发生与致病发生与致病p 治疗治疗第五页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP

5、培训中心糖尿病概况糖尿病概况糖尿病糖尿病是全球第是全球第4位致死性疾病，在中国是第位致死性疾病，在中国是第3位致死因素。目前位致死因素。目前全球约有全球约有2.39亿人患有糖尿病。中国约有亿人患有糖尿病。中国约有2500万糖尿病患者，若加万糖尿病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到4000万人。到万人。到2025年，中国患年，中国患者预计可达者预计可达5000万以上。万以上。在发达国家上升在发达国家上升45，在发，在发展中国家上升展中国家上升200 糖尿病患病率呈全球性增糖尿病患病率呈全球性增加，加，发展中国家发展中国家尤为明显尤为明显第六页，讲稿共七

6、十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病发生与致病糖尿病发生与致病一、糖尿病一、糖尿病 由于遗传、环境、免疫等因素相互作用，导致由于遗传、环境、免疫等因素相互作用，导致胰岛素分泌胰岛素分泌绝对或相对不足绝对或相对不足，引起蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列，引起蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢代谢紊乱综合征。紊乱综合征。典型特征：典型特征：高血糖为主要标志，并伴有高血糖为主要标志，并伴有“三多一少三多一少”症。症。诊断诊断：空腹血糖：空腹血糖：7mmol/L 或餐后血糖：或餐后血糖：11.1mmol/L三多：多饮、多食、多尿一少：体重减少第

7、七页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心临临 床床 表表 现现第八页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病并发症的分类糖尿病并发症的分类 急性急性 慢性慢性 大血管大血管 微血管微血管酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性昏迷高渗性昏迷乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒冠心病冠心病脑卒中脑卒中外周血管病外周血管病糖尿病肾病糖尿病肾病视网膜病变视网膜病变神经病变神经病变临临 床床 表表 现现第九页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心临临

8、 床床 分分 型型妊娠期才发现或才被诊断妊娠期才发现或才被诊断的糖尿病或糖耐量异常。的糖尿病或糖耐量异常。2型糖尿病型糖尿病1型糖尿病型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病其他特殊类型其他特殊类型胰岛胰岛细胞破坏，使胰岛细胞破坏，使胰岛素分泌绝对不足。素分泌绝对不足。多见于青少年，必须用胰岛素治疗多见于青少年，必须用胰岛素治疗胰岛素分泌异常和靶组织胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低。对胰岛素敏感性降低。多见于中老年，多见于中老年，（多）饮食控制口服降糖药；（少）用胰岛素（多）饮食控制口服降糖药；（少）用胰岛素胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷内

9、分泌系统疾病感染、药内分泌系统疾病感染、药物或化学物质等。物或化学物质等。包括营养不良型、继发性糖尿病等包括营养不良型、继发性糖尿病等第十页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病发病机制糖尿病发病机制 1型型糖糖尿尿病病发发病病机机制制环境因素环境因素遗传因素遗传因素免疫紊乱免疫紊乱HLAII类基因类基因DR3和和DR4病毒感染（柯萨奇）病毒感染（柯萨奇）某些食物（牛奶）、化学制剂某些食物（牛奶）、化学制剂胰岛胰岛B细胞免疫性损害细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（等（+）1型糖尿病型糖尿病胰岛胰岛B细胞进行性广泛破细胞进行性

10、广泛破坏达坏达90%以上至完全丧失以上至完全丧失第十一页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制遗传遗传环境环境2型糖尿病型糖尿病正正 常常胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌糖尿病基因糖尿病基因糖尿病相关基因糖尿病相关基因肥胖肥胖饮食饮食活动活动2030405060年龄年龄(岁岁)糖尿病发病机制糖尿病发病机制第十二页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病的治疗糖尿病的治疗目前不能根治目前不能根治p主要是：控制血糖到正常水平，并减少并

11、发症的发生。主要是：控制血糖到正常水平，并减少并发症的发生。p药物包括：药物包括：胰岛素和口服降糖药。胰岛素和口服降糖药。治疗糖尿病的原则治疗糖尿病的原则o总体原则：总体原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化治疗措施个体化o治疗要点：治疗要点：国际糖尿病联盟（国际糖尿病联盟（IDF）提出糖尿病现代治疗的）提出糖尿病现代治疗的5个要点：个要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治疗糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治疗o治疗目标：治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症

12、状，防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活质量。缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活质量。第十三页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心口服降糖药分类口服降糖药分类 针对胰岛素不足的药物针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂、胰岛素促泌剂 （1）磺酰脲类药物）磺酰脲类药物 （2）苯丙酸衍生物）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽）类胰高糖素肽1针对胰岛素抵抗的药物针对胰岛素

13、抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰岛素、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）增敏剂）2、双胍类药物、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂、胰岛素受体激动剂 4、L酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物 5、化学元素、化学元素针对葡萄糖产生过多的药物针对葡萄糖产生过多的药物 1、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂、糖异生抑制剂口口服服降降糖糖药药第十四页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心常用口服降糖药的应用剂量范围常用口服降糖药的应用剂量范围类类 别别药 物剂 量 范 围磺脲类磺脲类甲苯磺丁脲5002000mg/日格列吡嗪2.520mg/日格列

14、美脲16mg/日格列喹酮15180mg/日格列本脲510mg/日噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮48mg/日吡格列酮1530mg/日氯茴苯酸类氯茴苯酸类瑞格列奈0.54mg/日那格列奈60120mg/日双胍类双胍类苯乙双胍25-75mg/日二甲双胍250mg750mg/日药物效应多态性药物效应多态性第十五页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心治疗个体差异治疗个体差异常用口服降糖药的应用剂量范围波动幅度很大目前治疗模式下存在问题目前治疗模式下存在问题治疗个体差异治疗个体差异有研究表明，30的患者在服用正常剂量的二甲双胍时会出现较为明显的

15、胃肠道反应，少数患者还会发生更为严重的乳酸性酸中毒口服降糖药药口服降糖药药在疗效和不良在疗效和不良反应存在明显反应存在明显个体差异，呈个体差异，呈现多样化结果现多样化结果Bailey CJBiguanides and NIDDMDiabetes Care 1992；15：755-772第十六页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心类类 别别药药 物物相相 关关 基基 因因磺脲类磺脲类甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C19格列吡嗪格列美脲格列喹酮格列本脲噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮CYP2C8CYP2C9PPARr曲格列酮吡格列酮氯茴苯

16、酸类氯茴苯酸类瑞格列奈CYP2C8CYP3A那格列奈双胍类双胍类苯乙双胍OCT1OCT2二甲双胍常用口服降糖药与影响其疗效的相关基因常用口服降糖药与影响其疗效的相关基因第十七页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心药物代谢酶的遗传变异药物代谢酶的遗传变异1.CYP450(cytochrome P450)p Catabolizing drug into inactive metabolitesp Bioactivating prodrugs into their active forms第十八页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘

17、雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心药物代谢酶的遗传变异药物代谢酶的遗传变异降糖药相关降糖药相关CYP450主要多态性主要多态性CYP2C9*3:导致代谢活性降低导致代谢活性降低CYP2C8*3:导致代谢活性降低导致代谢活性降低CYP2C19*2、*3:导致代谢活性缺失导致代谢活性缺失 CYP3A5*3:导致代谢活性降低导致代谢活性降低第十九页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心药物转运体的遗传变异药物转运体的遗传变异p有机阴离子转运多体OATPp有机阴离子转运体OCTp多药耐药相关蛋白MDR2.肝转运蛋白第二十页，讲

18、稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心药物代谢酶的遗传变异药物代谢酶的遗传变异肝转运蛋白基因相关多态性肝转运蛋白基因相关多态性SLCO1B1 T521C、11187GA:转运功能降低转运功能降低OCT1 P341L、P283L:转运功能降低或缺失转运功能降低或缺失MDR1 C3435T、G2677T：转运功能降低：转运功能降低第二十一页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心受体的遗传变异受体的遗传变异3.过氧化物酶体增生激活受体过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)高选择性和强激动药为

19、高选择性和强激动药为噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 （TZDsTZDs）:罗格列酮、吡格列罗格列酮、吡格列酮等酮等属激素受体超家族，在脂肪、肌肉、肝中表达属激素受体超家族，在脂肪、肌肉、肝中表达为人胰岛素作用的关键靶组织为人胰岛素作用的关键靶组织为为基因转录基因转录的调控因子；被激活后调控与胰岛素效应有关的多种的调控因子；被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用及脂肪基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用及脂肪代谢的调节。代谢的调节。相关突变：相关突变：Pro12Ala，导致受体敏感性增加，导致受体敏感性增加第二十二页，讲稿共七十五页哦

20、中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物磺酰脲类药物作用机制：作用机制：刺激胰岛刺激胰岛b b细胞分泌胰岛素可与细胞分泌胰岛素可与b b细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体受体特异特异性结合关闭性结合关闭K+K+通道，使膜电位改变开启通道，使膜电位改变开启Ca2+Ca2+通道，细胞内通道，细胞内 Ca2+Ca2+升高，升高，促使胰岛素分泌促使胰岛素分泌代表性药物：代表性药物：第一代：第一代：甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲等甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲等第二代：第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪、格列美脲、格列波格列本脲（

21、优降糖）、格列吡嗪、格列美脲、格列波脲等脲等第二十三页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物降糖机制磺酰脲类药物降糖机制第二十四页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物受体磺酰脲类药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈(36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.2第二十五页，讲稿共七十五

22、页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物的个体化治疗SUR1高亲和力磺脲类受体高亲和力磺脲类受体1，作为，作为ATP敏感钾通道敏感钾通道的一种亚基，起着的一种亚基，起着调控血糖引起的胰腺调控血糖引起的胰腺b细胞细胞分泌胰岛素分泌胰岛素的重要作用，的重要作用，因此该受体基因此该受体基因变异也将影响胰岛素分泌的数量和质量。因变异也将影响胰岛素分泌的数量和质量。有有2种功能意义的基因突变，其中种功能意义的基因突变，其中第第22外显子外显子ACC-ACT沉默突沉默突变的频率在变的频率在NIDDM患者中为患者中为7%，显著高于

23、正常对照组，显著高于正常对照组2%（P=0.0008）。）。第第24内含子内含子-3tc突变突变在在NIDDM中频率为中频率为62%，高于正常对照组高于正常对照组46%（PACT（ThrThr）EXON 16(nt3)C-TMed Sci Monit,2002;8(7):CR512-515第三十一页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类降糖药的清除率与磺酰脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3Shon 2002,Lee 2002,Kirchheiner 2002Niemi 2002K

24、irchheiner 2002Kidd 1999Niemi 2002020406080100甲苯磺丁脲 格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1百分率比较百分率比较 第三十二页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物的个体化治疗磺脲类小结CYP2C9是参与磺脲类药物代谢的主要药物代谢酶，其中是参与磺脲类药物代谢的主要药物代谢酶，其中*3突变突变病人服用磺脲类血药浓度较正常高，疗效较好的病人服用磺脲类血药浓度较正常高，疗效较好的同时产生低血糖反应的

25、可能性也大；同时产生低血糖反应的可能性也大；SUR1受体受体Exon 18 C/T or T/TExon 16 C/T or T/T联联合突变者合突变者对磺脲类引起的血浆对磺脲类引起的血浆C肽反应和胰岛素反应均肽反应和胰岛素反应均下降。临床医生应根据具体情况调整药物剂量。下降。临床医生应根据具体情况调整药物剂量。第三十三页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类作用机制：作用机制：降糖作用：竞争性激活肌肉、脂肪组织的降糖作用：竞争性激活肌肉、脂肪组织的过氧化物

26、酶体增殖物过氧化物酶体增殖物活化受体活化受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用，提高骨骼肌、脂肪组织和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用，提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性。胰岛素敏感性。代表性药物：代表性药物：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等也称格列酮类药物，是胰岛素增敏剂第三十四页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷

27、噻唑烷二酮类二酮类脂肪细胞脂肪细胞脂肪细胞脂肪细胞uu 胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素敏感性 =葡萄糖转化葡萄糖转化葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合成脂肪合成脂肪合成uu 抑制抑制抑制抑制脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出排出排出 血浆血浆血浆血浆 FFAFFAMuscle肝脏肝脏肝脏肝脏?b细胞细胞肌肉肌肉肌肉肌肉?葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取 肝糖产生肝糖产生肝糖产生肝糖产生 胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌?第三十五页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心噻唑烷二酮类药

28、物的个体化治疗噻唑烷二酮类药物的个体化治疗PPAR 的 Pro12Ala多态性对 罗格列酮 在II型糖尿病治疗中的效应的影响在罗格列酮治疗中，在罗格列酮治疗中，PPAR 基因携带基因携带Pro12Ala基因型基因型的病人比携带的病人比携带Pro12Pro基因型的病人有更好的治疗效应基因型的病人有更好的治疗效应Clin Pharmacol Ther 2005;78:202-8.第三十六页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类药物的个体化治疗Pro12Ala 突变是服用PPAR激动剂后导致药源性水肿的

29、危险因子。(hazard ratio 4.42,P=0.0081)受体敏感性增加不仅可加强治疗效果，还可能与药物受体敏感性增加不仅可加强治疗效果，还可能与药物不良反应增大有关。不良反应增大有关。第三十七页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类小结噻唑烷二酮类小结噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类主要由主要由CYP2C8代谢，代谢，CYP2C9参与部参与部分，但是分，但是CYP2C8*3在东方人罕见，而在东方人罕见，而CYP2C9参与代参与代谢的比例过小，所以两种基因的多态性对药物代谢影谢

30、的比例过小，所以两种基因的多态性对药物代谢影响不大。响不大。PPARr的的12位突变位突变引起受体敏感性增加，导致降糖效果引起受体敏感性增加，导致降糖效果增加同时副作用风险增大，如水肿。增加同时副作用风险增大，如水肿。第三十八页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗去极化去极化 CaCa+K K+K K+关闭关闭 ATPATPADPADP瑞格列奈结合位点瑞格列奈结合位点CaCa+磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物结合位点 磺脲类降糖药物磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabe

31、tes 1998;47氯茴苯酸类氯茴苯酸类第三十九页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗作用机制：作用机制：与与SU类似，作用位点也是类似，作用位点也是胰岛胰岛细胞膜的细胞膜的K+ATP，促进胰，促进胰岛素的分泌。岛素的分泌。模拟胰岛素生理性分泌模拟胰岛素生理性分泌：恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作：恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更好、发生用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更好、发生低血糖的机会更低。低血糖的机会更低。代表性药物：代表性

32、药物：瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈 也称促胰岛素分泌药氯茴苯酸类氯茴苯酸类第四十页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗SLCO1B1 521CC个体瑞格列奈AUC 0-及Cmax明显高于 521TC 及521TT01234570246810Repaglinide (ng/mL)SLCO1B1-11187GA (n=8)SLCO1B1-11187GG (n=48)Change in blood glucose (mmol/L)0123457-2-1012SLCO 1B1 -11

33、187GG(n=48)SLCO 1B1 -11187GA(n=8)Time(h)SLCO1B1-11187GA 杂合子个体有更高的瑞格列奈的AUC;与降糖效应有明显联系第四十一页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗SLCO1B1,ABCB1,CYP2C8,and CYP3A5等基因多态性对瑞格列等基因多态性对瑞格列奈降糖作用的影响奈降糖作用的影响Clin Pharmacol Ther 2005;77:468-78第四十二页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药

34、理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗AUC and Cmax of nateglinide were significantly higher in SLCO1B1 T521C carriers.Br J Clin Pharmacol 2006；June第四十三页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗瑞格列奈的血浆药物浓度与瑞格列奈的血浆药物浓度与 CYP2C8基因多态性基因多态性 相关：相关：CYP2C8*1/*3导致降低，导致降低，

35、Clin Pharmacol Ther 2003;74:380-7；2005；77：4688765432100123457CYP2C8*1/*1CYP2C8*1/*3CYP2C8*1/*4Time(h)Repaglinide(ng/mL)0.010.1110Repaglinide(ng/mL)0123457Time(h)CYP2C8*1/*1(n=19)CYP2C8*1/*3(n=6)Cmax(ng/mL)5.82.43.60.9*AUC0-12(ng h/mL)7.33.44.10.7AUC0-(ng h/mL)7.53.74.10.7与CYP2C8*3功能降低不符，可能原因CYP2C8*3

36、的底物特异性其他代谢途径（CYP3A）代偿性功能增高；CYP2C8*3可能和一未知导致瑞格列奈血药浓度降低的多态性连锁CYP2C8*3改变某些生理功能，导致瑞格列奈清除率增高第四十四页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗那格列奈那格列奈(nateglinide)的药物代谢动力学受的药物代谢动力学受SLCO1B1 T521C 多态多态性影响性影响SLCO1B1 genotypesCmax(ng/mL)T1/2(h)AUC 0-8(ngh/mL)AUC 0-(ngh/mL)521TT27

37、08 2441.24 0.125350.3 529.75705.1 523.4521TC&521CC4887 4751.84 0.3110156.9 667.610829.1824.4P value 0.0010.05 0.001A导致该类药的清除减慢和导致该类药的清除减慢和降糖效应增强。降糖效应增强。第四十六页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心双胍类药物的个体化治疗双胍类药物的个体化治疗双胍类双胍类作用机制：作用机制：抑制糖原异生，减少抑制糖原异生，减少肝肝脏脏葡萄糖产生，增加葡萄糖产生，增加肌肌肉、脂肪组织肉、脂肪组织对胰岛素的

38、对胰岛素的敏感性。促进组织对葡敏感性。促进组织对葡萄糖摄取和降低葡萄糖萄糖摄取和降低葡萄糖在肠道的吸收。在肠道的吸收。代表性药物：代表性药物：二甲双胍（甲富明）、苯乙双胍（苯乙富明）二甲双胍（甲富明）、苯乙双胍（苯乙富明）第四十七页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心二甲双胍二甲双胍在肝脏发挥作在肝脏发挥作用但基本不经用但基本不经肝代谢肝代谢由由OCT1OCT1转运进转运进入肝细胞入肝细胞由由OCT2分泌分泌进入肾小管进入肾小管排泄排泄 OCT1和和OCT2的基的基因突变可能影响二甲双因突变可能影响二甲双胍的肾清除率和肝脏对胍的肾清除

39、率和肝脏对药物的摄取，进而影二药物的摄取，进而影二甲双胍的药动学和降糖甲双胍的药动学和降糖效应。效应。30%70%双胍类药物双胍类药物不经肝脏不经肝脏代谢代谢，主要，主要以原形经以原形经肾排出肾排出双胍类药物的个体化治疗双胍类药物的个体化治疗第四十八页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心OCT1 408 Met Val 基因多态性是二甲双胍疗基因多态性是二甲双胍疗效的预测因子效的预测因子Responder(n=24)Nonresponder(n=9)408 Met Val19%28%（predictive accuracy=55.5%

40、,P T）突变等位突变等位基因的个体具有较低的二甲双胍肾清除率。基因的个体具有较低的二甲双胍肾清除率。双胍类药物的个体化治疗双胍类药物的个体化治疗第五十页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心高血脂症个体化用药高血脂症个体化用药第五十一页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心高血脂症概况高血脂症概况他汀类药物概况他汀类药物概况个体化用药个体化用药p 药动学相关的基因多态性药动学相关的基因多态性p 药效学相关的基因多态性药效学相关的基因多态性p 作用机制作用机制p 个体化差异个体化

41、差异p 发生与致病发生与致病p 治疗治疗高血脂症个体化用药高血脂症个体化用药第五十二页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心高脂血症概况高脂血症概况流行病调查资料显示流行病调查资料显示冠心病发病率与死亡率呈上升趋势；冠心病发病率与死亡率呈上升趋势；冠心病发病率与死亡率呈上升趋势；冠心病发病率与死亡率呈上升趋势；冠心病是多危险因素所致的慢性疾病；冠心病是多危险因素所致的慢性疾病；冠心病是多危险因素所致的慢性疾病；冠心病是多危险因素所致的慢性疾病；血脂异常血脂异常血脂异常血脂异常是冠心病最重要的危险因素是冠心病最重要的危险因素是冠心病最重要

42、的危险因素是冠心病最重要的危险因素32%26%30%戒烟戒烟1950s降压降压1960s降胆固醇降胆固醇1970s第五十三页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心高脂血症发生与致病高脂血症发生与致病高脂血症高脂血症 由于由于脂肪代谢脂肪代谢或或运转异常运转异常而使血浆中一种或多种脂质而使血浆中一种或多种脂质水平高于正常范围称为高脂血症。现严格说来应称为水平高于正常范围称为高脂血症。现严格说来应称为高脂蛋高脂蛋白血症白血症。血浆中血浆中高密度脂蛋白高密度脂蛋白-胆固醇胆固醇(HDL)(HDL)降低降低也是一种也是一种血脂血脂代谢紊乱代谢紊

43、乱。临床表现临床表现脂质在真皮内沉积所引起的脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的脂质在血管内皮沉积所引起的AS,产生产生CHD和和围血管病围血管病等等高胆固醇血症所引起的高胆固醇血症所引起的角膜弓角膜弓(老年环老年环)第五十四页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心临临 床床 表表 现现高脂血症的分类高脂血症的分类 按血脂水平分类按血脂水平分类 按病因分类按病因分类 原发性原发性 继发性继发性高胆固醇血症高胆固醇血症高甘油三酯血症高甘油三酯血症混合型高脂血症混合型高脂血症低高密度脂蛋白血症低高密度脂蛋白血症环境

44、因素环境因素环境因素环境因素与与遗遗遗遗传基因异常传基因异常传基因异常传基因异常相相相相互作用的结果。互作用的结果。互作用的结果。互作用的结果。系统性疾病或系统性疾病或药物所引起的药物所引起的血脂异常。血脂异常。第五十五页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制第五十六页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心甘油三酯（甘油三酯（triglyceride,TG）胆固醇（胆固醇（cholesterol,Ch）磷脂（磷脂（phosphatide,PHL）游离脂

45、肪酸游离脂肪酸(free fatty acid,FAA)特点：不溶于水特点：不溶于水载脂蛋白（载脂蛋白（apolipoprotein,Apo）+脂蛋白脂蛋白（溶于血浆运输和代谢）（溶于血浆运输和代谢）胆固醇酯（胆固醇酯（CE）游离胆固醇游离胆固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高按脂蛋白密度高低低 血脂血脂脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制第五十七页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心载脂蛋白种类：种类：二十余种二十余种临床意义较为重要且认识比较清楚的有临床意义较为重要且认识比较清楚的有(11种种)Apo-AI、Apo-AI

46、I、Apo-IV、Apo-B100、Apo-B48Apo-CII、Apo-C、Apo-E、Apo-H、Apo-J和和Apo(a)主要功能：主要功能：p提供脂蛋白结构，转运脂类物质提供脂蛋白结构，转运脂类物质 p活化相关的酶活化相关的酶p与细胞膜受体结合与细胞膜受体结合脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制第五十八页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心转运胆固醇到肝外组织转运胆固醇到肝外组织极低密度脂蛋极低密度脂蛋白白VLDL乳糜微粒乳糜微粒CM低密度脂蛋白低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋高密度脂蛋HLDL转运外源性甘油三酯转运外源性甘油三酯TG到到

47、肝脏。肝脏。转运内源性甘油三酯转运内源性甘油三酯TG到到脂肪及肌肉组织。脂肪及肌肉组织。吸收外周组织中多余胆固吸收外周组织中多余胆固醇运至肝脏醇运至肝脏VLDL在血浆中的代谢物在血浆中的代谢物中密度脂蛋白中密度脂蛋白IDL脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制第五十九页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心个体化医学个体化医学脂蛋白的代谢失常脂蛋白的代谢失常CMVLDLLDL家族性家族性高高Ch血血症症高高CM血症血症型高型高脂蛋白脂蛋白血症血症高脂血症高脂血症HDLAS冠心病冠心病混合型混合型高高TG血血症症IDL家族性家族性高高TG血症血症b

48、家族性家族性高高Lp(a)Lp(a)血症血症高血脂症发病机制高血脂症发病机制第六十页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心脂蛋白的临床意义LDL是首要的是首要的致致AS因子因子。经过氧化或其他化。经过氧化或其他化学修饰后的学修饰后的LDL,LDL,具有更强的致具有更强的致ASAS作用作用。HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白蛋白,是冠心病的是冠心病的保护因子保护因子。CM、VLDL水平升高与水平升高与AS和和CHD有关有关高血脂症发病机制高血脂症发病机制第六十一页，讲稿共七十五页哦中南大学临床药

49、理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心他汀类药物他汀类药物他汀类药物他汀类药物即即HMGCoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂，是目前研究最广泛，是目前研究最广泛，拥有病人数最多的一类调脂药拥有病人数最多的一类调脂药 他汀类药物已使全球数千万患者从中受益，在我国已被广大医他汀类药物已使全球数千万患者从中受益，在我国已被广大医生公认为治疗高脂血症的生公认为治疗高脂血症的一线药物。一线药物。化学结构与化学结构与化学结构与化学结构与HMG-CoAHMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限极为相似，对胆固醇生物合成限极为相似，对胆固醇生物合成限极为相似，对胆固醇生物合成限速酶速酶速酶

50、速酶HMG-CoAHMG-CoA还原酶有特异的还原酶有特异的还原酶有特异的还原酶有特异的竞争性抑制作用竞争性抑制作用竞争性抑制作用竞争性抑制作用，从而从而从而从而减少胆固醇的生成。减少胆固醇的生成。减少胆固醇的生成。减少胆固醇的生成。使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDLLDL受体加速，使细胞膜受体加速，使细胞膜受体加速，使细胞膜受体加速，使细胞膜LDLLDL受体数目增多受体数目增多受体数目增多受体数目增多及活性增强，导及活性增强，导及活性增强，导及活性增强，导致血中