人类生化遗传病PPT课件.ppt

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1、关于人类生化遗传病第一张，PPT共六十八页，创作于2022年6月第九章第九章 人类生化遗传病人类生化遗传病分子病分子病基因突变基因突变 Pr质、量异常质、量异常 功能障碍功能障碍酶蛋白病酶蛋白病基因突变基因突变 酶质、量异常酶质、量异常 代谢紊乱代谢紊乱 第一节第一节 分子病分子病1949年，年，Pauling提出提出1956年，年，Ingram证明证明 链链6 6位谷位谷aa aa 缬缬aaaa 第二张，PPT共六十八页，创作于2022年6月功能分类：功能分类：（1 1）运输性蛋白病）运输性蛋白病血红蛋白病血红蛋白病（2 2）凝血与抗凝血因子缺乏症）凝血与抗凝血因子缺乏症血友病血友病（3 3

2、）免疫蛋白缺陷病）免疫蛋白缺陷病无丙球蛋白血症无丙球蛋白血症（4 4）膜转运蛋白病）膜转运蛋白病球形细胞增多症球形细胞增多症（5 5）受体蛋白病）受体蛋白病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症（6 6）胶原蛋白病）胶原蛋白病MarfanMarfan综合症、综合症、成骨不全成骨不全 第三张，PPT共六十八页，创作于2022年6月一、血红蛋白病（一、血红蛋白病（hemoglobinopathyhemoglobinopathy）珠蛋白分子结构、合成量的异常珠蛋白分子结构、合成量的异常WHOWHO：1.51.5亿人携带致病基因亿人携带致病基因 28000 28000万个血红蛋白分子万个血红蛋白分子/细

3、胞细胞 2 2第四张，PPT共六十八页，创作于2022年6月（一）正常血红蛋白分子的结构及发育变化（一）正常血红蛋白分子的结构及发育变化1、正常血红蛋白的分子结构：、正常血红蛋白的分子结构：6类类Hb复合蛋白质复合蛋白质（1对对-141aa；1对非对非-146aa）四聚体四聚体 珠蛋白肽链：珠蛋白肽链：类类、（原始原始；zita zita）类类 、G（甘（甘136）、）、单体单体 A（丙（丙136）、）、（4个）个）（Delta）、（原始（原始）血红素辅基血红素辅基3 3第五张，PPT共六十八页，创作于2022年6月What is Hemoglobin?血红蛋白血红蛋白（HemoglobinH

4、emoglobin）血红素（血红素（hoemhoem、hemeheme）珠蛋白珠蛋白（globinglobin）4 4第六张，PPT共六十八页，创作于2022年6月2、血红蛋白的发育变化、血红蛋白的发育变化协调平衡出现交替消长协调平衡出现交替消长 正常血红蛋白的组成和发育变化正常血红蛋白的组成和发育变化 发育阶段发育阶段 血红蛋白类型血红蛋白类型 分子组成分子组成 胚胎胚胎 Hb Gower I 22 Hb Gower II 22 HbPortland 2 2（2 G 2，2 A 2）胎儿胎儿 HbF 2 2（2 G 2，2 A 2）（8周，周，16周，出生）周，出生）成人成人 HbA 97%

5、2 2 HbA2 2%2 2 HbF （少量）（少量）5 5第七张，PPT共六十八页，创作于2022年6月（二）（二）人类珠蛋白基因及其表达人类珠蛋白基因及其表达 紧密连锁紧密连锁 ；进化、重复形成；进化、重复形成；排列次序与发育表达次序一致排列次序与发育表达次序一致1 1、类、类珠蛋白基因簇（珠蛋白基因簇（globin gene clusterglobin gene cluster）11p15.54 4假基因：假基因：HBHB 16p13.33-p13.116 6链链链链假基因：假基因：HBZP;HBAP链链第八张，PPT共六十八页，创作于2022年6月11p15.57 72 2、类、类珠蛋

6、白基因簇珠蛋白基因簇（globin gene cluster globin gene cluster）假基因：假基因：G链链链链A 链链链链链链假基因：假基因：HBBPG链链链链A 链链链链链链假基因：假基因：HBBP第九张，PPT共六十八页，创作于2022年6月3 3、珠蛋白基因的表达（组织特异性、时间特异性）、珠蛋白基因的表达（组织特异性、时间特异性）基因的表达基因的表达基因的基因的2 2倍，平衡倍，平衡 第第1111号染色体号染色体基因的表达基因的表达 胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期 （卵黄囊）（卵黄囊）（胎儿肝脾）（胎儿肝脾）（骨髓）（骨髓）Hb Gower I HbA Hb

7、 Gower I HbA 2 22 2 2 2 2 2 Hb Gower II HbF HbA Hb Gower II HbF HbA2 2 2 22 2 2 2 2 2 2 2 2 2 HbPortland HbPortland 2 2 2 2第第 16 16 基基号号 因因染染 的的色色 表表体体 达达8 8第十张，PPT共六十八页，创作于2022年6月(三三)血红蛋白病的分类血红蛋白病的分类 异常血红蛋白病异常血红蛋白病珠蛋白分子结构异常珠蛋白分子结构异常 地中海贫血地中海贫血珠蛋白链合成速率降低珠蛋白链合成速率降低1、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合症）、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综

8、合症）1949年，年，Pauling 发现发现 HbS；1181种（种（40%致病）致病）9 9第十一张，PPT共六十八页，创作于2022年6月（1）异常血红蛋白病的种类异常血红蛋白病的种类1 1）.镰状细胞贫血：黑人，我国南方也有发现。镰状细胞贫血：黑人，我国南方也有发现。原因：原因：HbAHbA（链链6 6位位GAG 谷谷aaaa）HbSHbS（链链6 6位位GTG 缬缬aaaa）电荷改变，溶解度下降，脱氧下，形成棒电荷改变，溶解度下降，脱氧下，形成棒状聚合物，红细胞镰刀状，血黏度增高，血管状聚合物，红细胞镰刀状，血黏度增高，血管栓塞，组织局部缺氧、坏死，痛性危象；变形栓塞，组织局部缺氧、

9、坏死，痛性危象；变形性降低，易塞挤破裂，溶血性贫血。性降低，易塞挤破裂，溶血性贫血。1010第十二张，PPT共六十八页，创作于2022年6月 HbS HbSHbS HbS纯合子纯合子早期死亡，预后不佳早期死亡，预后不佳 HbA HbSHbA HbS杂合子杂合子大部分无临床症状大部分无临床症状。细胞细胞镰状；轻慢贫血镰状；轻慢贫血 ARAR遗传，遗传，11p15.5 11p15.5（链）链）1 11 1第十三张，PPT共六十八页，创作于2022年6月HbS镰型细胞贫血镰型细胞贫血1 12 2第十四张，PPT共六十八页，创作于2022年6月2）.血红蛋白血红蛋白M病（病（Hb M病）：病）：高铁高

10、铁血红蛋白血症；血红蛋白血症；AD遗传遗传 Fe原子特定的组原子特定的组aa连接连接（8787，9292）作用作用（5858，6363）密码子碱基置换，密码子碱基置换，组组aa被替代被替代 Fe2+Fe3+丧失与氧结合能力丧失与氧结合能力 组织供氧不足，紫绀、组织供氧不足，紫绀、继发性红细胞增多。继发性红细胞增多。1 13 3第十五张，PPT共六十八页，创作于2022年6月3）.不稳定血红蛋白病：不稳定血红蛋白病：80种以上，不完全显性遗传种以上，不完全显性遗传 HeinzHeinz小体小体不稳定血红蛋白，自发、氧化剂不稳定血红蛋白，自发、氧化剂 作用变性为变性珠蛋白小体。作用变性为变性珠蛋白

11、小体。Hb Bristol Hb Bristol不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病 （先天性（先天性HeinzHeinz小体溶血性贫血）：小体溶血性贫血）：ADAD HbAHbA（链链6767位缬位缬aaaa）Hb Hb BristolBristol （链链6767位天冬位天冬aaaa）变性形成变性形成HeinzHeinz小体，黏附膜上，阳离子通小体，黏附膜上，阳离子通透性增加，变形性降低；微循环导致血管内外透性增加，变形性降低；微循环导致血管内外溶血，先天性溶血性贫血、黄疸、脾大。溶血，先天性溶血性贫血、黄疸、脾大。1 14 4第十六张，PPT共六十八页，创作于2022年6月4）.氧亲和力改变

12、的血红蛋白病：氧亲和力改变的血红蛋白病：氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低 Hb Yakima 99天冬天冬aa变为组变为组aa，与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。Hb Kansas 102天冬酰胺变为苏天冬酰胺变为苏aa，氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降，氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降，患者紫绀患者紫绀。1515第十七张，PPT共六十八页，创作于2022年6月（2）异常血红蛋白病的分子机制：基因突变）异常血红蛋白病的分子机制：基因突变1）置换突变：单个碱基替换。）置换突变：单个碱基替换。错义突变错义突变镰状细胞

13、贫血镰状细胞贫血基因第基因第6位密码子位密码子 GAG GTG 链链6位谷位谷aa 链链6位缬位缬aa中国人中国人 HbE基因第基因第26位密码子位密码子 GAG AAG 链链26位谷位谷aa 链链26位赖位赖aa1616第十八张，PPT共六十八页，创作于2022年6月无义突变无义突变提前终止肽链合成提前终止肽链合成Hb Mckees-Rock,链链144aa TAT TAA 链链145位酪位酪aa 终止密码终止密码终止密码突变终止密码突变延长的异常珠蛋白链延长的异常珠蛋白链Hb Constant Spring病，病，链链172aa TAA CAA链链142142位位终止密码终止密码 谷氨酰胺

14、谷氨酰胺1717第十九张，PPT共六十八页，创作于2022年6月2 2）移码突变：）移码突变：1或或2个碱基的缺失或插入，个碱基的缺失或插入，其后碱基依次位移重新编码。其后碱基依次位移重新编码。Hb Wagne Hb Wagne 基因第基因第138138位丝位丝aaaa密码子密码子 TCC(TCC(丝氨酸）丢失丝氨酸）丢失1 1个个C C，第第142142位终止密码位终止密码TAATAA变为可读密码变为可读密码 AAGAAG（赖氨酸），翻译至（赖氨酸），翻译至147147位终止。位终止。链链146aa146aa1 18 8第二十张，PPT共六十八页，创作于2022年6月3 3）整码突变：）整码

15、突变：三联体密码子的缺失或插入，三联体密码子的缺失或插入，只是突变区减少或增加相应只是突变区减少或增加相应aa aa。Hb GuHb Gun Hilln Hill链第链第9191位位-第第9595位位5 5个个aa aa 缺失缺失 Hb Grady Hb Grady 链第链第117-119117-119位位 插入苯丙插入苯丙aaaa-苏苏aa-aa-脯脯aaaa1 19 9第二十一张，PPT共六十八页，创作于2022年6月4)融合突变 融合基因（融合基因（fusion gene):fusion gene):染色体联会错染色体联会错配、不等交换导致两种不同基因片段拼配、不等交换导致两种不同基因片

16、段拼接而成。接而成。2 2种不同的肽链连接成异常珠蛋白链。种不同的肽链连接成异常珠蛋白链。2020第二十二张，PPT共六十八页，创作于2022年6月2 21 1HBB/HBDHBD/HBB第二十三张，PPT共六十八页，创作于2022年6月Hb Lepore的链是gene（HBD/HBB）编码，由和链融合而成，其肽链的N端同链，C端同链，所以叫做链。Hb anti-lepore的链是gene（HBB/HBD）产物，其N端同链，C端同链，叫链。2 22 2第二十四张，PPT共六十八页，创作于2022年6月2 2、地中海贫血（、地中海贫血（thalassemiathalassemia）地贫、地贫、珠

17、蛋白生成性障碍性贫血珠蛋白生成性障碍性贫血 合成速率降低，合成速率降低，链非链非链数量不平衡链数量不平衡（1 1）地中海贫血的类型：合成速率降低，）地中海贫血的类型：合成速率降低，减缺的珠蛋白链减缺的珠蛋白链 地贫，地贫，地贫。地贫。2 23 3第二十五张，PPT共六十八页，创作于2022年6月1）地中海贫血(-thalassemia)是由于链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病。16p13表现为16号染色体上1个到4个gene（HBA）的缺失或机能障碍。2424第二十六张，PPT共六十八页，创作于2022年6月 地中海贫血的类型地中海贫血的类型 名称名称 基因型基因型 缺失基因缺失基因 链的合成

18、链的合成 症状症状Hb Barts（4）0/0 -/-0 死胎；死产死胎；死产胎儿水肿综合症胎儿水肿综合症 新生儿死亡新生儿死亡Hb H（4）病）病 /0 -/-25%溶血性贫血溶血性贫血标准型（轻型）标准型（轻型）A/0 /-50%无症状无症状 地贫地贫 /-/-50%静止型静止型地贫地贫 A/-75%无症状无症状 正常正常 A/A /100%正常正常2525第二十七张，PPT共六十八页，创作于2022年6月Hb Barts胎儿水肿综合征 链链合合成成完完全全缺缺乏乏，不不能能形形成成胎胎儿儿血血红红蛋蛋白白即即HbFHbF（2 22 2），结结果果多多余余的的链链聚聚合合成成四聚体（四聚体

19、（4 4），导致），导致Hb BartsHb Barts。Hb Hb BartsBarts有有很很高高的的氧氧亲亲和和力力，因因而而释释放放给给组组织织的的氧氧比比较较少少，致致使使组组织织严严重重缺缺氧氧，这这种种胎胎儿儿全全身身严严重重水水肿肿，肝肝脾脾肿肿大大，四四肢肢短短小小，腹腹部部因因腹腹水水而而隆隆起起，引引起起自自发发性性流流产产、死胎或新生儿死亡。死胎或新生儿死亡。2626第二十八张，PPT共六十八页，创作于2022年6月2 27 7第二十九张，PPT共六十八页，创作于2022年6月HbH病 是4个gene中有3个缺失或机能障碍，基因型为0/或（-/-），链相对过多，形成四聚

20、体（4），导致HbH。HbH是一种不稳定的血红蛋白，它含有较多的羟基，易被氧化，导致4解体成游离的单链，沉积于红细胞膜上，易挤压破裂，导致一种导致一种溶血性贫血。溶血性贫血。2828第三十张，PPT共六十八页，创作于2022年6月2）地中海贫血 -thalassemia是指是指链的合成减少或完全缺乏引起的链的合成减少或完全缺乏引起的HbHb病。病。全世界全世界1.51.5亿人携带亿人携带 地贫基因地贫基因 重型重型地中海贫血地中海贫血 是是珠蛋白突变的珠蛋白突变的HBBHBB基因纯合体。基因纯合体。链几乎不能合成，或合成量很少，以链几乎不能合成，或合成量很少，以至没有至没有HbAHbA或或Hb

21、AHbA量很低，量很低，链的合成相对增链的合成相对增加，使加，使HbFHbF升高。升高。2929第三十一张，PPT共六十八页，创作于2022年6月“过剩过剩”的的链沉淀红细胞膜上，导致严重的溶血链沉淀红细胞膜上，导致严重的溶血性贫血。性贫血。特特殊殊的的地地中中海海贫贫血血面面容容，包包括括头头大大额额隆隆，扁扁鼻鼻梁梁，眼距宽，颅骨突起，眼睑浮肿。眼距宽，颅骨突起，眼睑浮肿。常需要输血维持生命，通常在常需要输血维持生命，通常在2020岁前死亡。岁前死亡。ADAD遗传；两广、四川；发病率遗传；两广、四川；发病率 2.19%-5.1%2.19%-5.1%3 30 0第三十二张，PPT共六十八页，

22、创作于2022年6月 轻型地中海贫血是珠蛋白突变基因与正常基因HBBHBB的杂合子。可合成珠蛋白链，一般无任何临床症状，或有轻度贫血。3）遗传性胎儿血性胎儿血红蛋白持蛋白持续增多症：增多症：HBDHBD、HBBHBB缺缺失失或或突突变变，和和链链合合成成减减少少，链链合合成成相相对对增增加加，HbFHbF（2 2 2 2)保保持持较较高水平，无明显临床症状。高水平，无明显临床症状。3 31 1第三十三张，PPT共六十八页，创作于2022年6月（2 2）地中海贫血的分子机制：）地中海贫血的分子机制：缺失型缺失型基因缺失（主要原因）基因缺失（主要原因）地贫地贫 非缺失型非缺失型基因突变基因突变地贫

23、地贫珠蛋白基因点突变点突变 转录、翻译障碍；产物加工缺陷转录、翻译障碍；产物加工缺陷3 32 2减数分裂错配和不等交换减数分裂错配和不等交换不能合成正常的不能合成正常的珠蛋白链珠蛋白链编码序列、编码序列、5端转录调控序列、内含子剪接端转录调控序列、内含子剪接信号序列、信号序列、3端多聚腺苷酸附加信号序列端多聚腺苷酸附加信号序列第三十四张，PPT共六十八页，创作于2022年6月二、二、血浆蛋白病血浆蛋白病遗传性凝血功能障碍遗传性凝血功能障碍（一）血友病（一）血友病A A（甲型）（甲型）第第VIIIVIII因子缺乏症；因子缺乏症；抗血友病球蛋白（抗血友病球蛋白（antihemophilic glo

24、bulin，AHGAHG）缺乏症。）缺乏症。患者：易出血；皮肤、关节、肌肉累及形成患者：易出血；皮肤、关节、肌肉累及形成 血肿，关节畸形；颅血致死。血肿，关节畸形；颅血致死。XRXRXq28Xq28，1/1/50005000（男性发病率），（男性发病率），家族史，新突变占家族史，新突变占20%-30%20%-30%。3333第三十五张，PPT共六十八页，创作于2022年6月第第VIIIVIII因子基因：因子基因：巨大，巨大，2626外显子（外显子（9 9kbkb），），25 25内含子（内含子（177177kbkb），），2351aa2351aa；点突变点突变 ；插入；插入 ；小缺失小缺失 ；

25、大缺失；大缺失3434第三十六张，PPT共六十八页，创作于2022年6月3535第三十七张，PPT共六十八页，创作于2022年6月（二）血友病（二）血友病B B（乙型）（乙型）PTC PTC（血浆凝血活酶血浆凝血活酶 ）缺乏症；）缺乏症；第第IXIX因子缺乏症因子缺乏症患者：似患者：似A A型，出血较轻（无出血）。型，出血较轻（无出血）。发病率低。发病率低。XRXq27.1XRXq27.1；第第IXIX因子基因：因子基因：8 8外，外，7 7内，内，415aa415aa 3636第三十八张，PPT共六十八页，创作于2022年6月（三）血友病（三）血友病C C（丙型）（丙型）PTA PTA（pl

26、asma thromboplastin antecedent:血浆凝血浆凝血活酶前质）缺乏症；血活酶前质）缺乏症；第第XIXI因子缺乏症因子缺乏症患者：较患者：较A A、B B型血友病轻。发病率较低。型血友病轻。发病率较低。AR4q35AR4q35.2.2；1515个外显子，个外显子，625aa625aa。3737第三十九张，PPT共六十八页，创作于2022年6月三、胶原蛋白病（三、胶原蛋白病（collagen diseasecollagen disease）发生方式：发生方式：1 1、原胶原基因转录和翻译过程的、原胶原基因转录和翻译过程的 缺陷。缺陷。2 2、翻译后各种修饰酶缺陷。、翻译后各

27、种修饰酶缺陷。分布与化学组成：含量最丰富，蛋白总量分布与化学组成：含量最丰富，蛋白总量20%20%-30%30%，不溶性纤维形蛋白质，与弹性，不溶性纤维形蛋白质，与弹性 蛋白、糖蛋白以及蛋白聚糖共同构成蛋白、糖蛋白以及蛋白聚糖共同构成 细胞外基质，组织器官的支架。细胞外基质，组织器官的支架。3838第四十张，PPT共六十八页，创作于2022年6月胶原的结构：胶原的结构：三条长原胶原蛋白分子的多肽链构成三条长原胶原蛋白分子的多肽链构成三聚三聚体螺旋体螺旋结构原胶原分子结构原胶原分子;原胶原分子组合成原原胶原分子组合成原纤维，原纤维黏合成胶原纤维。原胶原蛋白纤维，原纤维黏合成胶原纤维。原胶原蛋白分

28、子分子10001000个氨基酸残基，而且每条肽链都存个氨基酸残基，而且每条肽链都存在规律的三肽重复顺序，即甘氨酸在规律的三肽重复顺序，即甘氨酸-脯氨酸脯氨酸-羟脯氨酸结构。三肽重复顺序对胶原纤羟脯氨酸结构。三肽重复顺序对胶原纤 维的正常组装和分子的稳定性很重要。维的正常组装和分子的稳定性很重要。3939第四十一张，PPT共六十八页，创作于2022年6月 胶原的不同类型胶原的不同类型胶原型胶原型 分子组成分子组成 组织分布组织分布 所致疾病所致疾病 I 1（I）2个个 皮肤、肌腱皮肤、肌腱 成骨不全成骨不全 2（I）1个个 韧带韧带 II 1（II）3个个 透明软骨、透明软骨、软骨软骨 玻璃体玻

29、璃体 发育不全发育不全 III 1（III）3个个 结缔组织、结缔组织、Ehlers-Danlos 血管壁、胎盘血管壁、胎盘 综合征综合征4 41 1第四十二张，PPT共六十八页，创作于2022年6月（一）（一）Marfan综合征综合征（Marfan syndrome，MS）蜘蛛指（趾）综合征（蜘蛛指（趾）综合征（arachnodactyly）全身性结缔组织病，累及骨骼、心血管系统、全身性结缔组织病，累及骨骼、心血管系统、眼，不规则眼，不规则AD，发病率，发病率1/60000。临床特征：晶体脱位；主动脉中层坏死，使主临床特征：晶体脱位；主动脉中层坏死，使主动脉内膜撕裂，导致主动脉穿破，或发生夹

30、层动脉内膜撕裂，导致主动脉穿破，或发生夹层主动脉瘤主动脉瘤-致死原因。身高体瘦，肢长，两致死原因。身高体瘦，肢长，两臂伸长的长度大于身高，手指细长呈蜘蛛指臂伸长的长度大于身高，手指细长呈蜘蛛指（趾）样。（趾）样。4 42 2第四十三张，PPT共六十八页，创作于2022年6月遗传机制：遗传机制：原纤蛋白基因（原纤蛋白基因（FBN1）突变，）突变，15q21.1,200kb,65个外显子个外显子,64个内含子。个内含子。点突变或缺失。点突变或缺失。如：如：239位密码子，位密码子，G C 精氨酸 脯氨酸 重型MS 1049位密码子，G C 半胱氨酸 丝氨酸 轻型MS 4343第四十四张，PPT共六

31、十八页，创作于2022年6月（二）成骨不全（二）成骨不全（Osteogenesis imperfecta，OI）I型胶原异常引起的遗传异质性疾病。全身型胶原异常引起的遗传异质性疾病。全身性结缔组织遗传病，累及骨、肌腱、韧带、筋性结缔组织遗传病，累及骨、肌腱、韧带、筋膜、巩膜及牙的胶原蛋白病。分为膜、巩膜及牙的胶原蛋白病。分为I、II、III、IV型。型。1、I型成骨不全（型成骨不全（OI I，蓝色巩膜综合征），蓝色巩膜综合征）2个个1（I）和）和1个个2（I）构成）构成I型胶原。患者型胶原。患者 1（I）基因外显子存在缺失、插入，）基因外显子存在缺失、插入，I型胶原成型胶原成熟缺陷，其链合成减

32、半。绝大多数熟缺陷，其链合成减半。绝大多数AD，活婴，活婴1/30000，1717q21.3q21.33 3。骨质疏松、反复骨折造成多处畸形，蓝色骨质疏松、反复骨折造成多处畸形，蓝色巩膜，传导性耳聋，牙畸形。重型者体矮。巩膜，传导性耳聋，牙畸形。重型者体矮。4444第四十五张，PPT共六十八页，创作于2022年6月 2、II型成骨不全（型成骨不全（OI II）先天性致死型成骨不全先天性致死型成骨不全 绝大多数属绝大多数属AD，多数为新发生的突变。，多数为新发生的突变。新生儿新生儿1/60000，1717q21.q21.3333。点突变引起点突变引起1（I）链上甘氨酸变化。）链上甘氨酸变化。比比

33、OI I更严重，在子宫内因骨质疏松、更严重，在子宫内因骨质疏松、发脆引起四肢、肋骨骨折，四肢弯曲、缩短发脆引起四肢、肋骨骨折，四肢弯曲、缩短和胸廓狭窄、变形。前额高、钩形鼻、颅间和胸廓狭窄、变形。前额高、钩形鼻、颅间有颅间缝，多死于子宫内或出生后不久死亡。有颅间缝，多死于子宫内或出生后不久死亡。4545第四十六张，PPT共六十八页，创作于2022年6月四、受体蛋白病四、受体蛋白病（receptor protein diseasereceptor protein disease）受体蛋白遗传性缺陷受体蛋白遗传性缺陷 受体蛋白受体蛋白膜、质、核特殊功能蛋白质膜、质、核特殊功能蛋白质 信号分子（配体

34、）信号分子（配体）调节功能调节功能 激素（多肽类、固醇类）；神经递质；激素（多肽类、固醇类）；神经递质；前列腺素；免疫因子；脂蛋白等前列腺素；免疫因子；脂蛋白等 基因突变基因突变 质、量改变质、量改变 致病致病4646第四十七张，PPT共六十八页，创作于2022年6月家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）遗传性高脂蛋白血症遗传性高脂蛋白血症II型型临床症状：早发性冠心病、黄色瘤、动脉粥样硬化、临床症状：早发性冠心病、黄色瘤、动脉粥样硬化、角膜环（老人环）早现、心肌梗死。角膜环（老人环）早现、心肌梗死。AD不完全显性；杂合子发病（

35、不完全显性；杂合子发病（1/500）；）；纯合子患者严重，儿童期冠心病，纯合子患者严重，儿童期冠心病，5-30岁岁心绞痛、心肌梗死、猝死。心绞痛、心肌梗死、猝死。4747第四十八张，PPT共六十八页，创作于2022年6月低密度脂蛋白受体（低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）LDLR19p13.2，45kb，18外显子，外显子，突变和缺失突变和缺失 受体缺陷受体缺陷 细胞内生物合成细胞内生物合成 获得胆固醇获得胆固醇 的两种途径的两种途径 血浆中血浆中LDL携带携带4848第四十九张，PPT共六十八页，创作于2022年6月家族性高胆固醇血

36、症发病机理：家族性高胆固醇血症发病机理：Goldstein和和Brown（20世纪世纪70年代）年代）LDL膜受体缺陷，不能与血浆膜受体缺陷，不能与血浆LDL结合，结合，携带胆固醇的携带胆固醇的LDL无法进入细胞，不能被溶酶体水解无法进入细胞，不能被溶酶体水解在细胞中释放游离的胆固醇，无法抑制在细胞中释放游离的胆固醇，无法抑制HMG CoA还原酶活性，减少胆固醇合成的反馈抑制减弱，还原酶活性，减少胆固醇合成的反馈抑制减弱，细胞内胆固醇合成增加；细胞内胆固醇合成增加；血浆中血浆中LDL携带胆固醇增加；携带胆固醇增加；细胞内胆固醇减少；细胞外堆积细胞内胆固醇减少；细胞外堆积 黄色瘤、动脉硬化黄色瘤

37、、动脉硬化 冠心病、心肌梗死冠心病、心肌梗死血管壁沉积血管壁沉积4949第五十张，PPT共六十八页，创作于2022年6月 低密度脂蛋白受体作用示意图低密度脂蛋白受体作用示意图-羟基羟基-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A还原酶还原酶 （HMG CoA reductase）5 50 0第五十一张，PPT共六十八页，创作于2022年6月第二节第二节 酶蛋白病酶蛋白病 （enzyme protein disease）先天性代谢缺陷，遗传性代谢病先天性代谢缺陷，遗传性代谢病代谢紊乱代谢紊乱 酶蛋白结构基因突变酶蛋白结构基因突变 酶蛋白结构异常或缺失酶蛋白结构异常或缺失 基因调控系统异常基因调控系统异常 数

38、量增加或减少数量增加或减少绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所致，绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所致，只有少数表现为酶的活性增高。只有少数表现为酶的活性增高。遗传方式以常染色体隐性遗传多见。遗传方式以常染色体隐性遗传多见。5151第五十二张，PPT共六十八页，创作于2022年6月一、酶蛋白病的发病机制一、酶蛋白病的发病机制 S1 S2 S3 P 底物底物中间产物中间产物中间产物中间产物终产物终产物E 1-2E 2-3E 3-PS6S7E 2-3缺乏缺乏 S2 血、尿浓度增加血、尿浓度增加 肾排出、降解肾排出、降解 无毒、无危害无毒、无危害尿黑酸尿症尿黑酸尿症 （氧化酶缺乏）（氧化酶缺乏）有

39、毒性、致病有毒性、致病半乳糖血症（中间产物贮留）；半乳糖血症（中间产物贮留）；E缺乏缺乏 糖原贮积症（代谢底物堆积）糖原贮积症（代谢底物堆积）E缺乏缺乏 终产物终产物P缺乏缺乏白化病（黑色素缺乏）白化病（黑色素缺乏）E缺乏缺乏 旁路代谢产物增多（旁路代谢产物增多（PKU）5252第五十三张，PPT共六十八页，创作于2022年6月二、二、临床常见的酶蛋白病临床常见的酶蛋白病（一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）氨基酸代谢病氨基酸代谢病 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 （phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏，）缺乏，智力低下。智力低下。

40、Folling（1934）尿含苯丙酮酸，命名。尿含苯丙酮酸，命名。Jervis（1953）发现发现PAH缺乏，缺乏，血苯丙氨酸常人血苯丙氨酸常人17-100倍。倍。AR，发病率，发病率1/13300。5353第五十四张，PPT共六十八页，创作于2022年6月苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶PAH12q23.2，90kb，13个外显子，个外显子，12个内含子，个内含子，突变类型突变类型180多种，多种，20种点突变（中国人），种点突变（中国人），如外显子如外显子7第第111位密码子位密码子 CGA（精（精aa）TGA （终止密码）（终止密码）5454第五十五张，PPT共六十八页，创作于2022年6月

41、 苯丙氨酸及酪氨酸代谢图解苯丙氨酸及酪氨酸代谢图解（鼠臭味（鼠臭味或霉味）或霉味）谷谷aa脱羧酶脱羧酶 5-羟色胺羟色胺 脱羧酶脱羧酶-氨基氨基 丁酸丁酸 5-羟色胺羟色胺（5-HT）5-HT神经递质神经递质智障、痴呆智障、痴呆5555肤、发、眼色浅肤、发、眼色浅（影响（影响脑功能）脑功能）第五十六张，PPT共六十八页，创作于2022年6月PKUPKU的饮食疗法的饮食疗法出生出生PKU筛查。原。原则是尽早停乳（出生后三个是尽早停乳（出生后三个月内），月内），给患儿低苯丙氨酸水解蛋白，禁患儿低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、食、乳乳类和豆和豆类。饮食控制至少食控制至少坚持到持到6岁，甚至，甚至终生生维

42、持持这种低苯丙氨酸种低苯丙氨酸饮食。食。治疗时间治疗时间 早期（早期（3周内），周内），神经系统、智力正常。神经系统、智力正常。6月以后，智力低下。月以后，智力低下。4-5岁，严重智力低下，岁，严重智力低下，减轻癫痫发作和行为异常。减轻癫痫发作和行为异常。5656第五十七张，PPT共六十八页，创作于2022年6月（二）（二）白化病（白化病（albinismalbinism）氨基酸代谢病氨基酸代谢病由由遗遗传传决决定定的的黑黑色色素素（melaninmelanin）形形成成障障碍碍引引起的疾病。遗传异质性。起的疾病。遗传异质性。白化病白化病I I型：型：酪氨酸酪氨酸 黑色素前体黑色素前体 黑色素

43、黑色素白化病白化病IIII型：型：酪氨酸酪氨酸 色素细胞色素细胞 黑色素黑色素5757酪氨酸酪氨酸酶缺乏酶缺乏酪氨酸酪氨酸酶缺乏酶缺乏 酪氨酸酪氨酸透过酶缺乏透过酶缺乏第五十八张，PPT共六十八页，创作于2022年6月特征：全身白化，肤特征：全身白化，肤白皙，易灼伤，癌变；白皙，易灼伤，癌变；发发淡黄；眼睛淡黄；眼睛视网膜无色素，虹膜视网膜无色素，虹膜 瞳孔呈淡红色，瞳孔呈淡红色，羞明，模糊，震颤。羞明，模糊，震颤。AR，发病率：，发病率：1/20000-1/10000，酪氨酸酶酪氨酸酶(tyrosinase,TYR)：11q14.3，50kb，外显子，外显子5个，个，内含子内含子4个，个，点

44、突变点突变20余种。余种。5858第五十九张，PPT共六十八页，创作于2022年6月5959第六十张，PPT共六十八页，创作于2022年6月（三）半乳糖血症（三）半乳糖血症（galactosemia）糖类代谢病糖类代谢病特征：乳类不耐受特征：乳类不耐受哺乳后呕吐，腹泻；肝硬化，哺乳后呕吐，腹泻；肝硬化，黄疸，腹水，白内障，智力低下，黄疸，腹水，白内障，智力低下，AR。经典型（经典型（I型）：半乳糖型）：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶 （galactose transferase,GALT）缺乏；发病率缺乏；发病率1/50000；GALT9P13.3；点突变。；点突变。如：第如：第18

45、8位密码子位密码子 CAA CGA （谷氨酰胺）（谷氨酰胺）（精（精aa）6 60 0第六十一张，PPT共六十八页，创作于2022年6月IIII型：半乳糖激酶缺乏；肝、脾大；型：半乳糖激酶缺乏；肝、脾大；黄疸有（无）；白内障；血（半乳糖高）；黄疸有（无）；白内障；血（半乳糖高）；尿（半乳糖、半乳糖醇）。病症较轻。尿（半乳糖、半乳糖醇）。病症较轻。基因基因1717q2q25.15.1。IIIIII型：半乳糖尿苷型：半乳糖尿苷2-2-磷酸磷酸-4-4-表异构酶缺乏；表异构酶缺乏；可无症状或类似经典型可无症状或类似经典型半乳糖血症。半乳糖血症。基因基因1 1p36p36.11.11。发病率发病率1/

46、1000001/100000（IIII、IIIIII型）。型）。6161第六十二张，PPT共六十八页，创作于2022年6月病程：出生时病程：出生时正常；正常；进乳几天后进乳几天后呕吐、拒食、倦怠、呕吐、拒食、倦怠、腹泻、失重。腹泻、失重。（母乳喂养重于牛奶喂养）；（母乳喂养重于牛奶喂养）；一周后一周后肝肿大、腹水、黄疸；肝肿大、腹水、黄疸；1-2月后月后白内障；白内障；几个月后几个月后智力低下，死于肝功能智力低下，死于肝功能 衰竭或感染。衰竭或感染。新生儿筛查，限食半乳糖成分。新生儿筛查，限食半乳糖成分。6262第六十三张，PPT共六十八页，创作于2022年6月 血含血含 量高量高低血低血糖症

47、糖症毒性：晶状体渗毒性：晶状体渗透压；白内障。透压；白内障。积累致病：积累致病：肝肝-肝硬化肝硬化脑脑-智力低下智力低下肾、肠肾、肠-aa 吸收障碍吸收障碍 肾功能损害肾功能损害+半乳糖半乳糖半乳糖激酶半乳糖激酶缺乏（患半缺乏（患半乳糖血症乳糖血症II型）型）半乳糖半乳糖1-磷酸磷酸2-磷酸尿苷磷酸尿苷 葡萄糖葡萄糖2-磷酸尿苷磷酸尿苷 半乳糖半乳糖半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸尿苷转移酶尿苷转移酶缺乏（患半缺乏（患半乳糖血症乳糖血症I型）型）葡萄糖葡萄糖1-磷酸磷酸 醛糖醛糖还原酶还原酶 半乳糖醇半乳糖醇葡萄糖葡萄糖6-磷酸磷酸在中枢神经系在中枢神经系统形成脑苷酯统形成脑苷酯1-磷酸磷酸 己糖己

48、糖糖原糖原酵解酵解+半乳糖代谢途径半乳糖代谢途径6363半乳糖尿苷半乳糖尿苷2-2-磷酸磷酸-4-4-表表异构酶缺乏异构酶缺乏（患半乳糖（患半乳糖血症血症IIIIII型）型）第六十四张，PPT共六十八页，创作于2022年6月（四）（四）糖原贮积症糖原贮积症糖原代谢病糖原代谢病 临床症状：损害临床症状：损害肝脏；肌肉；心脏；肝脏；肌肉；心脏；肾脏；神经系统。肾脏；神经系统。缺陷酶、表征缺陷酶、表征13类型（严重性、预后）类型（严重性、预后）糖原贮积症糖原贮积症I型（型（von Gierke病）病）葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶；磷酸酶；严重。严重。糖原贮积症糖原贮积症VI型（型（Hers病）病）肝磷酸

49、化酶；较轻肝磷酸化酶；较轻6565第六十五张，PPT共六十八页，创作于2022年6月病程：病程：1岁发病，矮小（生长发育差），肝、岁发病，矮小（生长发育差），肝、肾肿大，低血糖、惊厥，乳酸性酸中毒。肾肿大，低血糖、惊厥，乳酸性酸中毒。并发症并发症高脂血症、高乳酸血症、高脂血症、高乳酸血症、酮尿症、高尿酸血症。酮尿症、高尿酸血症。特点：特点：AR，1/200000，葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶（磷酸酶（G6PC）17q21.31，12.5kb，5个外显子，个外显子，4个内含子。个内含子。6666第六十六张，PPT共六十八页，创作于2022年6月肝糖原肝糖原葡萄糖葡萄糖-1-磷酸磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶缺乏（患缺乏（患von Gierke病）病）葡萄糖葡萄糖（供组织（供组织利用）利用）己糖激酶己糖激酶无氧糖酵解无氧糖酵解磷酸戊糖磷酸戊糖乳酸（过量，导致酸中毒）乳酸（过量，导致酸中毒）尿酸（高尿酸血症）尿酸（高尿酸血症）脂肪（高脂血症）脂肪（高脂血症）肝糖原代谢途径（主要步骤）肝糖原代谢途径（主要步骤）积聚积聚肝肿大肝肿大空腹低血糖空腹低血糖脂肪脂肪酮血症酮血症6767第六十七张，PPT共六十八页，创作于2022年6月感谢大家观看第六十八张，PPT共六十八页，创作于2022年6月