聚乙二醇干扰素药理学与药代动力学课件.ppt

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1、聚乙二醇干扰素药理学与药代动力学第1页，此课件共30页哦抗菌药抗菌药PK/PDPK/PD理论的产生背景理论的产生背景 近近十十多多年年来来，人人们们在在临临床床实实践践中中发发现现许许多多口口服服抗抗菌菌药药物物按按照照NCCLSNCCLS药药敏敏试试验验的的分分界界点点来来判判断断药药敏敏试试验验结结果果，常常常常与与药药代代动力学、微生物学以及临床结果不符。动力学、微生物学以及临床结果不符。这这一一发发现现引引起起了了实实验验和和临临床床抗抗感感染染专专家家的的重重视视，他他们们努努力力探探索索，希希望望在在药药代代动动力力学学(PK)(PK)和和药药效效动动力力学学(PD)(PD)模模型

2、型的的基基础础上上，将将临临床床转转归归，致致病病菌菌是是否否清清除除以以及及药药敏敏试试验验结结果果结结合合起起来来，以以建建立立一一个全新的方法来指导临床用药。个全新的方法来指导临床用药。在在专专家家学学者者们们的的努努力力下下，这这一一研研究究工工作作取取得得了了许许多多卓卓著著的的成成就就和和发发现现，一一个个全全新新的的抗抗菌菌药药PKPKPDPD理理论论呈呈现现在在我我们们的的面面前。前。第2页，此课件共30页哦药代动力学药代动力学(Pharmacokinetics,PK)(Pharmacokinetics,PK)研研究究抗抗菌菌药药的的吸吸收收、分分布布和和清清除除，这这三三个个

3、方方面面结结合合在在一一起起决决定定着着药药物物在在血血清清、体体液液和和组组织织中中浓浓度度的的时时间间过过程程，这这一一过过程程与与药药物的剂量有一定的关系。物的剂量有一定的关系。药效动力学药效动力学(Pharmacodynamics,PD)(Pharmacodynamics,PD)研研究究药药物物的的作作用用机机制制以以及及药药物物浓浓度度与与药药物物效效果果、药药物物毒毒性性的的关系。关系。抗菌药临床药理学的研究范畴对对于于抗抗菌菌药药物物而而言言，研研究究抗抗菌菌药药抗抗菌菌活活性性变变化化的的时时间间过过程程，这这是是抗抗菌菌药药学学的的核核心心问问题题，与与临临床床疗疗效效有有着

4、着直直接接关关系系，它它决决定定了了达达到到成成功功治治疗疗的的给给药药剂剂量量和和给给药药方方法法，为为此此必必须须将将药药代代动动力力学学和和药药效效动力学两者结合起来。动力学两者结合起来。抗菌药临床药理学的研究范畴第3页，此课件共30页哦a干扰素：1957发现感染细胞细胞质或细胞核产生的干扰病毒复制的一组多活性的蛋白质（作用弱，重现性差，可能作用于早期）；1967发现白细胞、NK细胞产生的具有吞噬杀灭宿主细胞的一类活性物质；1978发现宿主细胞相邻的正常细胞产生的具有阻止病毒侵入，作用于细胞膜的跨膜糖蛋白；干扰素干扰素第4页，此课件共30页哦干扰素：1986发现由成纤维细胞产生具有免疫调

5、节作用；第5页，此课件共30页哦IFN-又称型干扰素或干扰素：1998发现主要由活化的Th1细胞和NK细胞产生。其生物学功能主要是免疫调节，诱导多种抗原提呈细胞表达MHC-I/II分子，活化单核、巨噬细胞并增强起溶菌活性及分泌IL-1,6,8，TNF-a等。IFN-还能活化中性粒细胞、NK细胞，刺激血管内皮细胞和白细胞合成的粘附分子，促进Th1细胞发育和抑制TH2细胞活化与增殖，刺激B细胞产生的抗体类型向调理素方向转变(加速感染细加速感染细胞坏死胞坏死)）。第6页，此课件共30页哦第7页，此课件共30页哦慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的病毒学应答反应过程IFN抗病毒机制：1。产生抗病毒蛋白，诱导

6、抗病毒；2。上调MHC的表达，被特异性CTL杀伤。相对应HCV-RNA下降也分为两期:在第一期诱导期干扰素通过抑制HCV的细胞内复制而导致循环血液中的早期病毒清除。此外，游离病毒的降解也发生在IFN应答者的诱导阶段的早期。这一阶段对IFN的治疗应答是剂量依赖型的。这一阶段是病毒水平下降最快的.第二阶段，也就是维持阶段，大概始于开始治疗后14到28天，持续于整个治疗期间。在这一阶段，免疫系统开始清除HCV感染的细胞。IFN持续治疗的目的就是要清除HCV感染细胞，这一作用依赖于疗程的长短。第8页，此课件共30页哦普通干扰素普通干扰素40 kDa-分枝状长链干分枝状长链干扰素扰素第9页，此课件共30

7、页哦第10页，此课件共30页哦聚乙二醇化改善了干扰素的药理学特性聚乙二醇化改善了干扰素的药理学特性聚乙二醇化（PEG）的蛋白1：延长血浆半衰期降低清除率降低免疫原性聚乙二醇化蛋白的特征依赖1,2：PEG部分的结构（例：大小，分支，结合键的强度）结合位点1.Delgado C et al.Clin Rev Ther Drug Carrier Syst.1992;9:249-304.2.Hoffmann-La Roche.Roche Facets第11页，此课件共30页哦普通干扰素代谢快、半衰期短，因此需要一周3次注射。严重影响了治疗的实施，并且有效性也很有限。提高普通干扰素的剂量对药代学特征没有

8、明显的改善，还是需要每周3次给药。对干扰素实施聚乙二醇化的目的是优化药代动力学特征，降低其从体内清除的速率，减缓代谢速度，保持其在体内的活性。pegIFN alfa 2a的药代动力学曲线：到达有效浓度的速度更快，更长时间维持有效浓度。它的稳定血药浓度可以维持1整周，谷峰比更低，峰浓度相关的副反应也更少。第12页，此课件共30页哦两种聚乙二醇干扰素：两种聚乙二醇干扰素：pegIFN a-2a vs pegIFN a-2b 线性聚乙二醇分子线性聚乙二醇分子线性聚乙二醇分子线性聚乙二醇分子(2b)(2b)分枝状聚乙二醇分子（分枝状聚乙二醇分子（分枝状聚乙二醇分子（分枝状聚乙二醇分子（2a2a）第13

9、页，此课件共30页哦两种两种聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素的区别的区别pegIFN a-2b(12KD)pegIFN a-2a (40KD)干扰素干扰素 a-2b干扰素 a-2aPEG 结构小的,线性的 12KD PEG大的,分枝状的 40KD PEG位置异构体146结合键不稳定的氨基甲酸乙酯键 稳定的酰胺键第14页，此课件共30页哦第15页，此课件共30页哦第16页，此课件共30页哦普通干扰素和两代聚乙二醇干扰素：药物动力学特征PEGASYS的分布容积更小（分布容积越低，药物越集中于脉管系统/充盈良好的器官，如肝肾。这样1.越有利于药物从血液/肝脏中清除病毒;2.血液容量的个体差异小，不需要依

10、据体制调整剂量）更低的清除率，更长的半衰期，药物作用越持久；峰谷比低，药物血浆浓度越稳定第17页，此课件共30页哦多次注射后平均浓度时间曲线左边的图表示了使用PEG-Intron 0.5,1.0,及1.5 g/kg 每周1次注射的平均浓度时间曲线。血浆药物浓度波动明显。在用药后84、148和160小时无法检测到血浆中的PEG-Intron，这提示生物利用度不够，在下一剂用药前药物的抗病毒活性下降。右边的图表示了使用PEGASYS 180 g每周1次注射后的平均浓度时间曲线。一次用药所维持的浓度足以在7天的用药间歇期提供持续的抗病毒作用。6-8week第18页，此课件共30页哦小分子PEG干扰素

11、无法在一周内持续抑制HCV RNA-不稳定，谷峰比大，下一次给药前的时间里无法有效抑制病毒第19页，此课件共30页哦PEGASYS(聚乙二醇 -2a 干扰素 40KD)无需因体重而改变剂量PEGASYS(聚乙二醇干扰素 alfa-2a 40KD)分布容积有限，主要分布于血液和组织间液而不是组织中。其分布容积小(8 12 L).2PEGASYS 的疗效与安全性也不随患者的体重不同而改变。第20页，此课件共30页哦聚乙二醇干扰素：剂量与给药PEG-Intron(聚乙二醇干扰素 alfa-2b 12KD)为白色冻干粉末，溶于2-ml瓶子内供皮下注射用。由于体重对表观清除率以及活性有统计学上的显著影响

12、，因而需要根据患者的体重作出剂量调整。3PEG-Intron 单一用药的推荐剂量为1.0 g/kg/周，要按体重进行剂量调整。当与RBV联合用药时，推荐剂量为1.5 g/kg/周。RBV的推荐剂量为800mg/d，分两次给药。1 pegIFN alfa 2a：固定剂量给药180ug/week,联合用药时利巴韦林剂量（G1 1000-1200，G2/3 800mg/day）,为稳定的水溶液制剂，可供直接注射。第21页，此课件共30页哦PEG附着与降解除了增加药物的稳定性外，PEG分子为高度水溶性，能加强溶解性差的药物的生物利用度。1,2聚乙二醇干扰素 alfa-2b 12KD的PEG分子在注射后

13、很快从INF分子上断裂,因此在体内只能起到类似于普通干扰素的作用，而后IFN通过肾脏排泄。2 而聚乙二醇化 alfa-2a 40KD的PEG分子不容易与IFN分离,需要在肝脏等器官中经过非特异性蛋白酶代谢后，才能通过肾脏和胆道排泄，因此比alpha 2b的半衰期更长，清除更慢。3因为2a需要经过一个代谢的过程才能排泄，并且是部分通过肾脏排泄，2b是直接并且更加迅速的通过肾脏排泄，在肌苷清除率50的患者中，就需要调整2b的剂量，2a仅在肌苷清除率20ml/min的患者中需要调整剂量第22页，此课件共30页哦干扰素常见不良反应干扰素常见不良反应l IFN a的不良反应 “流感样”症候群 骨髓抑制

14、精神异常 甲状腺疾病 食欲减退 体重减轻、腹泻 皮疹 脱发 注射部位无菌性炎症等 第23页，此课件共30页哦【药理毒理：干扰素作用机制】聚乙二醇干扰素-2a（以下称本品）是聚乙二醇（PEG）与重组干扰素-2a（以下称普通干扰素）结合形成的长效干扰素。干扰素可与细胞表面的特异性受体结合，触发细胞内复杂的信号传递途径并激活基因转录，调节多种生物效应，包括抑制感染细胞内的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用。本品具有非聚乙二醇结合的-干扰素（普通干扰素）的体外抗病毒和抗增殖活性。第24页，此课件共30页哦聚乙二醇干扰素-2a 派罗欣适应症派罗欣适应症1.慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎本品适用于治疗成

15、人慢性乙型肝炎。患者不能处于肝病失代偿期，慢性乙型肝炎必须经过血清标志物（转氨酶升高、HBsAg，HBV DNA）确诊。通常也需获取组织学证据。2.慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎本品适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。患者必须无肝脏失代偿表现，慢性丙型肝炎须经血清标记物确证（抗HCV抗体和HCV RNA）。通常诊断要经组织学确证。治疗本病时本品最好与利巴韦林联合使用。在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用本品单药治疗。尚未对转氨酶正常的患者进行本品单药治疗的研究。第25页，此课件共30页哦规格:180ug/0.5ml/支135ug/0.5ml/支第26页，此课件共30页哦【用法用量】1.标

16、准剂量标准剂量1.1慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎用于慢性乙型肝炎患者时本品的推荐剂量为每次180g，每周1次，共48周，腹部或大腿皮下注射。其他剂量和疗程尚未进行充分的研究。第27页，此课件共30页哦1.2慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎本品单药或与利巴韦林联合应用时的推荐剂量为每次180g，每周1次，腹部或大腿皮下注射。联合治疗时同时口服利巴韦林。与本品联合治疗的利巴韦林的剂量取决于病毒的基因型：基因型2或3型剂量为每日口服800mg；基因型1型剂量为根据体重每日口服1000-1200mg（见表10）。利巴韦林应在进餐时服用。慢性丙型肝炎的治疗疗程：与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎的疗程决定于病毒基因型。HCV基因型1型不论病毒载量如何均应治疗48周，HCV基因型2/3型不论病毒载量如何应治疗24周（见表1）。第28页，此课件共30页哦不论病毒基因型如何，本品单药治疗的推荐疗程为48周。第29页，此课件共30页哦【禁忌】对活性成分、-干扰素或本品的任何赋型剂过敏自身免疫性慢性肝炎严重肝功能障碍或失代偿性肝硬化新生儿和3岁以下儿童，因为本产品含有苯甲醇有严重心脏疾病史，包括6个月内有不稳定或未控制的心脏病（见【注意事项】）有严重的精神疾病或严重的精神疾病史，主要是抑郁妊娠和哺乳当本品和利巴韦林联合使用时，请同时参阅利巴韦林说明书中的【禁忌】部分。第30页，此课件共30页哦