H高血压治疗进展.pptx

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1、奥萨团队简介奥萨团队简介“中国的Framingham”10多万病例16年跟踪研究“新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志”和和“柳叶刀柳叶刀”等发表等发表SCISCI论文论文230230篇篇20072007年年柳叶刀柳叶刀杂志所发文章被千人杂志所发文章被千人 医生网站推荐为医生网站推荐为“必读必读”影响因子超过影响因子超过800800分分 被引用次数超过被引用次数超过80008000次次2008年欧洲脑卒中防治指南首次引用中国研究成果2008年9月启动2万余例中国最大样本的RCT研究院长徐希平教授（哈佛大学、伊利诺伊大学）院长徐希平教授（哈佛大学、伊利诺伊大学）2020位国家特聘专家之一位国家特聘专

2、家之一承担十七项国际科研项目承担十七项国际科研项目 获得科研经费六千多万美元获得科研经费六千多万美元获得获得NIHNIH资助最多的华裔科学家领导的医药研发团队资助最多的华裔科学家领导的医药研发团队哈佛大学获得最多资助项目的科学家哈佛大学获得最多资助项目的科学家#ScienceScience20012001年年 *美国千名医学家网站票选美国千名医学家网站票选奥萨医药研究院奥萨医药研究院“H型高血压型高血压”研究先行者研究先行者第1页/共40页H型高血压H-type HypertensionH-type Hypertension伴有血浆同型半胱氨酸升高伴有血浆同型半胱氨酸升高(Hcy10umol/

3、LHcy10umol/LHcy10umol/LHcy10umol/L)的原发性的原发性高血压定义为高血压定义为HH型高血压型高血压Hypertensive Hypertensive Hypertensive Hypertensive patients,co-morbid patients,co-morbid patients,co-morbid patients,co-morbid with elevated plasma with elevated plasma with elevated plasma with elevated plasma homocysteine levels,hom

4、ocysteine levels,homocysteine levels,homocysteine levels,are defined asare defined asare defined asare defined as H-type hypertension.H-type hypertension.H-type hypertension.H-type hypertension.胡大一胡大一 中华内科杂志中华内科杂志 2008,47(12)：976-7第2页/共40页NOTES:Estimates are age-adjusted.Starting with 1999 data,caus

5、es of death were coded according to ICD10.SOURCE:CDC/NCHS,National Vital Statistics System.ChartbookHealth,United States,2008中美心脑血管疾病死亡率趋势比较Stroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Deathsper100,000population(logscale)Heartdisease19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALisheng

6、Liu,Cardiovascular diseases in China,Biochem.Cell Biol.85:157163(2007)StrokeCHD13854211.146.6China第3页/共40页Asian Pacific Region Stroke(2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan South KoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhil

7、ippinesIncidence per 100,000Reference:Atlas of Heart Disease and Stroke.MacKay J and Mensah G.2004.Geneva.WHO.Figures are not age-adjusted.All ages included第4页/共40页H型高血压的诊断20062006年美国年美国AHAAHA指南，指南，高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症 ：空腹血浆：空腹血浆hcy10umol/Lhcy10umol/LJANA.2004；7；11-24Circulation,2006,113:e409449中华内科杂志

8、，2008，vol.47,NO12第5页/共40页我国高血压发展趋势我国高血压发展趋势2005年中国高血压防治指南第6页/共40页 中美心脑血管事件危险因素对比证实 H H型高血压型高血压是导致我国脑卒中高发的最主要原是导致我国脑卒中高发的最主要原因因1.Hcy1.Hcy与叶酸水平数据分别来自与叶酸水平数据分别来自HOPE-2HOPE-2和依叶注册临床试验和依叶注册临床试验2.N Engl J Med 2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大学学报北京大学学报(医学版医学版)2007;(39)614-6185、Blood Pressure,2001;10:

9、190-1926、J.Circulation 2008;117;e50-81,e102-119 美国中国对比观察第7页/共40页Hcy病理作用示意图同型半胱氨酸是一种含硫基氨同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物基酸，是蛋氨酸代谢产物氧化应激反应，导致内皮细胞和氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤内质网损伤破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态使机体处于血栓前状态 引起血管平滑肌细胞的增殖和胶引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成原的合成加速动脉粥样硬化的进程加速动脉粥样硬化的进程 Stroke.2004;35:345-347.Stroke.

10、2004;35:345-347.第8页/共40页多项大型流行病学研究荟萃分析血浆血浆Hcy增加增加5 5mol/Lmol/L，脑卒中风险增加，脑卒中风险增加59%59%研究类型研究数例数相对危险度合计危险度缺血性心脏病:MTHFR46121931.43(1.11to1.84)前瞻性研究*1631441.32(1.19to1.45)深部静脉血栓:MTHFR2634391.60(1.15to2.22)1.60(1.15to2.22)脑卒中:MTHFR712171.65(0.66to4.13)前瞻性研究*86761.59(1.29to1.96)1.33(1.22to1.46)1.33(1.22to1

11、.46)1.59(1.30to1.95)同型半胱氨酸增加同型半胱氨酸增加 5mol/L5mol/LBMJ,2002,325:1202-1206第9页/共40页冠动脉造影冠动脉造影例数例数年龄年龄血浆血浆HcyP值值正常正常1652.12.610.590.430.02单支病变单支病变2947.11.615.21.81=0.16双支病变双支病变3554.71.617.412.030.053支病变支病变3755.91.419.491.980.006刘海波、惠汝太等，中华内科杂志 1999,38（12）:821Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多第10页/共40页冠脉狭窄的患者降hcy治疗可以显著提高

12、5年生存率第11页/共40页 H型高血压增加心脑血管事件2828倍051015202530ReferenceCholesterolSmokingHypertension No Elevated Fasting Homocysteine Elevated Fasting HomocysteineRisk Factors JAMA.1997;277:1775-1781.Relative Risk(Vascular Disease)H型高血压第12页/共40页中国安庆社区研究证实H H型高血压型高血压(10umol/L10umol/L)显著增加心脑血管事件风险显著增加心脑血管事件风险n n研究目的：

13、研究目的：研究目的：研究目的：n n评价我国人群高评价我国人群高评价我国人群高评价我国人群高HcyHcy与心脑与心脑与心脑与心脑血管事件的关联血管事件的关联血管事件的关联血管事件的关联n n高血压与高高血压与高高血压与高高血压与高HcyHcy对心脑血管对心脑血管对心脑血管对心脑血管事件的联合作用事件的联合作用事件的联合作用事件的联合作用n nMTHFRMTHFR基因型、高基因型、高基因型、高基因型、高HcyHcy血症血症血症血症对心脑血管事件发生的修饰对心脑血管事件发生的修饰对心脑血管事件发生的修饰对心脑血管事件发生的修饰作用作用作用作用n n方法：方法：方法：方法：n n巢式病例对照（巢式病

14、例对照（巢式病例对照（巢式病例对照（1995-1995-20062006）n n人群：安庆地区，人群：安庆地区，人群：安庆地区，人群：安庆地区，3916539165人人人人n n平均随访期：平均随访期：平均随访期：平均随访期：6.26.2年年年年n n病例：随访中发生心脑血管病例：随访中发生心脑血管病例：随访中发生心脑血管病例：随访中发生心脑血管事件存活或死亡的病人事件存活或死亡的病人事件存活或死亡的病人事件存活或死亡的病人n n对照：按照年龄、性别、入对照：按照年龄、性别、入对照：按照年龄、性别、入对照：按照年龄、性别、入组时间进行配对组时间进行配对组时间进行配对组时间进行配对Li J et

15、 al.2009(paper under review)P0.001P=0.001P0.001P=0.002第13页/共40页遗传因素决定了中国人群易发生高Hcy血症与H型高血压！第14页/共40页同型半胱氨酸代谢通路MTHFRVB25,10甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸Betaine同型半胱氨酸同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸MTR5甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸VB12VB6SAMSAHBHMTDimethylglycineMTHFRMTHFRMTHFRMTHFR是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体是同型半

16、胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体内同型半胱氨酸的水平内同型半胱氨酸的水平内同型半胱氨酸的水平内同型半胱氨酸的水平MTHFR C677TMTHFR C677TMTHFR C677TMTHFR C677T位点的遗传变异属于常染色体隐性突变位点的遗传变异属于常染色体隐性突变位点的遗传变异属于常染色体隐性突变位点的遗传变异属于常染色体隐性突变（CC CT TTCC CT TT），带有，带有，带有，带有677TT677TT677TT677TT基因型个体，特别在叶酸缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平基因型个体，特别在叶酸

17、缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平基因型个体，特别在叶酸缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平基因型个体，特别在叶酸缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平C677TD919G第15页/共40页Am J Epidemiol.2000;151:862877北京大学学报（医学版）2007；(39)614-618MTHFR 基因 C677T 变异存在巨大的地区差异性第16页/共40页MTHFR C677T MTHFR C677T 基因型与同型半胱氨酸（HcyHcy）水平关系密切P=0.000P=0.000Huo et al.2010(paper under review)高血压患者TTTT基因型HcyH

18、cy水平约比CC/CTCC/CT基因型高一倍第17页/共40页Lancet2005;365:22432Meta分析表明MTHFR C677T TTMTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40)第18页/共40页我国研究MetaMeta分析同样表明：MTHFR C677T TTMTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)CerebrovascDis2008;26:4862第19页/共40页H型高血压：我国高血压患者75%伴有H

19、CY增高91%63%75%李建平等：北京大学学报（医学版）2007；（39)614-618第20页/共40页治疗H型高血压是预防卒中的最佳策略来自来自PolypillPolypill的概念的概念不同危险因素对不同危险因素对IHDIHD和卒中的作用强度不同和卒中的作用强度不同BMJ 2003;326;1419第21页/共40页Hcy是脑卒中复发的独立危险因素临床内科杂志临床内科杂志2009;26:666-668v1823例初发卒中，4.5年随访v校正年龄、性别、吸烟、饮酒等传统危险因素v高hcy显著增加初发脑卒中患者心脑血管事件再发风险 54%v高hcy显著增加初发脑卒中患者脑卒中复发风险 74

20、%第22页/共40页依叶依叶 药物基因组为先导的首创组方药物基因组为先导的首创组方MTHFR TT基因型基因型的高血压患者对的高血压患者对ACEI类药物更敏感类药物更敏感H型高血压患者第23页/共40页JAMA.2008 May 7;299(17):2027-36.WAFACS,n=5442，7.3 yrs of follow-up；The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.研究证实：研究证实：阻滞剂阻滞剂与与降降HcyHcy药物合用药物合用没有任何获益没有任何获益 ACEIACEI与与降降

21、HcyHcy药物合用进一步药物合用进一步获益获益19%19%ARBARB、CCBCCB与与降降HcyHcy药物合用药物合用能否获益？能否获益？待研究！待研究！依那普利第24页/共40页全球首次科学地评价肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂对具有其主要适应症的高血压患者死亡率影响的研究。第25页/共40页研究设计研究设计严格纳入严格纳入2001-20112001-2011年间全球年间全球2020个心血管个心血管病发病率死亡率临病发病率死亡率临床实验床实验包含了包含了158998158998名病名病人，随机治疗分为人，随机治疗分为7140171401人服用人服用RAASRAAS阻阻滞剂，

22、滞剂，8759787597人对照人对照组组第26页/共40页应用应用RAASRAAS抑制剂类降压药物与同一时期应用其它降压药物的高血压患者相抑制剂类降压药物与同一时期应用其它降压药物的高血压患者相比比降低总死亡率和心血管病死亡率额外获益分别为降低总死亡率和心血管病死亡率额外获益分别为5%5%和和7 7(HR0.93;p=0.018）第27页/共40页应用应用ACEIACEI类降压药比其它降压药能额外降低类降压药比其它降压药能额外降低10%10%总总死亡率（死亡率（p=0.036)p=0.036)，而，而ARBARB类降压药却没有额外获类降压药却没有额外获益。益。第28页/共40页结论结论在大量

23、同期使用其他降低风险的治疗（包在大量同期使用其他降低风险的治疗（包括他汀，抗血小板治疗，利尿剂）的基础括他汀，抗血小板治疗，利尿剂）的基础上，上，ACEIACEI仍可进一步降低仍可进一步降低10%10%总死亡率；总死亡率；ACEIACEI应作为高血压患者治疗的首选基础用应作为高血压患者治疗的首选基础用药，药，ARBARB应该用于应该用于ACEIACEI不能耐受的患者。不能耐受的患者。第29页/共40页2010中国高血压防治指南（修订版）2010中国高血压防治指南最新的2010高血压指南（修订版）指出：高同型半胱氨酸血症(HHcy）是心脑血管的危险因素；高同型半胱氨酸血症(HHcy）的值为10m

24、ol/L；依那普利叶酸片降压降Hcy，多效综合干预，更适合中国人群第30页/共40页 降低降低HcyHcy水平水平 降血压降血压 显著降低显著降低 脑卒中脑卒中国家国家I类新药类新药 依那普利叶酸片依那普利叶酸片第31页/共40页依叶依叶 针对针对TTTT基因修饰配对基因修饰配对P=0.35P=0.006 依那普利叶酸片疗效在纯合突变依那普利叶酸片疗效在纯合突变TTTT型病人显著优于野生型病人显著优于野生CCCC型病人型病人Huo et al.2010(paper under review)第32页/共40页循证证实：依叶治疗H型高血压疗效优于单方联用孙宁玲等.中国新药杂志,2009,18(1

25、7):1635-40降低降低HcyHcy相对有效率提高相对有效率提高10%10%，降压或降低，降压或降低HcyHcy提高提高22%22%第33页/共40页3.T The renin-angiotensin system may be he renin-angiotensin system may be involved in both the development of involved in both the development of hypertension and the metabolism of Hcy hypertension and the metabolism of Hc

26、y CellBiochemBiophys.2010;57:4958依叶复方依叶复方同时相调控同时相调控HCYHCY及及ACEACE第34页/共40页H H型高血压诊断标准：高血压型高血压诊断标准：高血压+血浆血浆HcyHcy大于大于10umol/l10umol/lH H型高血治疗方案：口服依叶片型高血治疗方案：口服依叶片10.8mg/d10.8mg/d-卫生部脑卒中筛查与防控项目组第35页/共40页重视国家地区特征性危险因素，综合防治，窗口前移H型高血压是其中的重要筛查指标之一-卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会第36页/共40页卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会办公室关于加强同型半胱氨酸（Hcy

27、）监测，积极控制“H型高血压”的通知（2012年4月）第37页/共40页内容总结内容总结脑卒中是我国居民第一位死因脑卒中是我国居民第一位死因HH型高血压型高血压增加脑卒中风险增加脑卒中风险2828倍倍我国约我国约75%75%的高血压患者为的高血压患者为HH型高血压型高血压依那普利叶酸片依那普利叶酸片全球唯一获准治疗全球唯一获准治疗HH型高血压型高血压且在心脑血管领域唯一具有基因导向治疗的药物且在心脑血管领域唯一具有基因导向治疗的药物依那普利叶酸片依那普利叶酸片HH型高血压治疗的最佳方案型高血压治疗的最佳方案第38页/共40页所有临床医生联合起来，一起走到心脑血管病所有临床医生联合起来，一起走到心脑血管病预防的最前沿！预防的最前沿！FightStrokeandHeartAttackOntheFront!FightStrokeandHeartAttackOntheFront!第39页/共40页感谢您的观看！第40页/共40页