第八章药物溶液形成的理论.ppt
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1、第八章药物溶液形成的理论现在学习的是第1页,共86页第二篇第二篇 药物制剂的基础理论药物制剂的基础理论第八章第八章药物溶液的形成理论药物溶液的形成理论现在学习的是第2页,共86页内内容容提提要要药物溶液的形成是制备液体制剂的基础,药用溶药物溶液的形成是制备液体制剂的基础,药用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂,剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂,其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。否形成溶液剂的首要条件。因此,本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、因此,本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、
2、测定方法等进行了讨论;药物溶液的性增溶方法、测定方法等进行了讨论;药物溶液的性质必须满足药用部位的要求,渗透压、质必须满足药用部位的要求,渗透压、pH、pKa、表面张力、粘度、澄明度等是液体制剂的重要质表面张力、粘度、澄明度等是液体制剂的重要质量指标。量指标。结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说明,结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说明,而有些内容在其它相关章节里进行介绍。而有些内容在其它相关章节里进行介绍。现在学习的是第3页,共86页药物溶液的制剂有注射剂;药物溶液的制剂有注射剂;内内服服的的有有合合剂剂(mixtures)、芳芳香香水水剂剂(aromic waters)、糖浆剂糖浆
3、剂(syrups)、溶液剂溶液剂(solutions)和醑剂和醑剂(spirits)等;等;外外 用用 的的 有有 洗洗 剂剂(lotions)、搽搽 剂剂(liniments)、灌灌 肠肠 剂剂(enemas)、含含漱漱剂剂(gargarisms)、滴滴耳耳剂剂(eardrops)、滴鼻剂滴鼻剂(nosedrops)和溶液剂和溶液剂(solutions)等;等;另另外外尚尚有有高高分分子子溶溶液液如如右右旋旋糖糖酐酐注注射射剂剂等等代代血血浆浆制制剂剂;缔缔合胶体溶液是表面活性剂药物溶液,如氯己定溶液等。合胶体溶液是表面活性剂药物溶液,如氯己定溶液等。现在学习的是第4页,共86页第一节第一节
4、药用溶剂的种类与性质药用溶剂的种类与性质一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类(一)水溶剂(一)水溶剂水是最常用的极性溶剂。其理化性质稳定,能与身体组织在生理上相适应,吸收快,因此水溶性药物多制备成水溶液。(二)非水溶剂(二)非水溶剂药物在水中难溶,选择适量的非水溶剂,可以增大药物的溶解度。现在学习的是第5页,共86页1.醇醇类类如如乙乙醇醇、丙丙二二醇醇、甘甘油油、1,3丁丁二二醇醇、异异丙丙醇醇、聚聚乙乙二二醇醇200、300、400、600、苯苯甲甲醇醇等等。这这类类溶溶剂多数能与水混合。剂多数能与水混合。2.二二氧氧戊戊环环类类如如甲甲醛醛缩缩甘甘油油、4羟羟甲甲基基1,3二二氧氧戊戊环
5、环、5羟基羟基1,3二氧戊环等,能与水、乙醇、酯类混合。二氧戊环等,能与水、乙醇、酯类混合。3.醚醚类类如如四四氢氢糠糠醛醛聚聚乙乙二二醇醇醚醚、二二乙乙二二醇醇二二甲甲基基醚醚,能能与与水混合,并溶于乙醇、甘油。水混合,并溶于乙醇、甘油。4.酰酰胺胺类类如如二二甲甲基基甲甲酰酰胺胺、二二甲甲基基乙乙酰酰胺胺、正正(羟羟乙乙基基)乳乳酰酰胺胺、N,N二二乙乙基基乳乳酰酰胺胺、N,N二二乙乙基基吡吡啶啶酰酰胺胺等等,能能与与水水混合,易溶于乙醇中。混合,易溶于乙醇中。现在学习的是第6页,共86页5.酯酯类类如如三三醋醋酸酸甘甘油油酯酯、乳乳酸酸乙乙酯酯、油油酸酸乙乙酯酯、乙乙酰酰丙酸丁酯、苯甲酸
6、苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。6.植植物物油油类类如如豆豆油油、玉玉米米油油、芝芝麻麻油油、花花生生油油、红红花油等,作为油性制剂与乳剂的油相。花油等,作为油性制剂与乳剂的油相。7.亚砜类亚砜类如二甲基亚砜,能与水、乙醇混溶。如二甲基亚砜,能与水、乙醇混溶。现在学习的是第7页,共86页二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶剂溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度两个参数的大的极性大小常以介电常数和溶解度两个参数的大小来衡量。小来衡量。(一)介电常数(一)介电常数(dielectriccon
7、stant)溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力,它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借能力,它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪,通过测定溶剂的电容值助电容测定仪,通过测定溶剂的电容值C求得,求得,是个无因次的数值,如式是个无因次的数值,如式(81)所示。所示。现在学习的是第8页,共86页c/c0(8-1)式式中中,C0在在电电容容器器中中以以空空气气为为介介质质时时的的电电容容值值,通通常常测测得得空空气气的的介介电电常常数数接接近近于于1。常常用用溶溶剂剂的的介介电电常常数数数数据据如如表表81,介介电电常常数数大大的的溶溶剂
8、剂的的极极性性大大,介介电电常数小的极性小。如表常数小的极性小。如表82。现在学习的是第9页,共86页表表81一些溶剂的介电常数(一些溶剂的介电常数(20)溶剂溶剂介电常数介电常数溶剂溶剂介电常数介电常数H2SO4110C4H9OH17.8HCONH2109C5H5N12.5H2O80.4ClCH2CH2Cl10.65HCOOH57.9CH3COOH6.15H2NNH253.0C6H5Cl5.71HCON(CH3)237.6CHCl35.00CH3OH33.6C6H62.28C2H5OH25.1CCl42.24CH3COCH321.2nC6H141.89(CH3CO)2O20.0现在学习的是第
9、10页,共86页溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等,其中溶剂的介电常数大小顺序可键等,其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能,如表预测某些物质的溶解性能,如表82。现在学习的是第11页,共86页表8-2物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂的介电常数(近似值)溶剂溶质极80水无机盐,有机盐水性50二醇类糖,鞣质肥溶递30甲醇,乙醇蓖麻油,蜡性减20醛,
10、酮,氧化物树脂,挥发油递5己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油醚脂肪,石蜡,烃类,汽油减0矿物油,植物油现在学习的是第12页,共86页(二二)溶解度参数溶解度参数(solubilityparameter)溶溶解解度度参参数数表表示示同同种种分分子子间间的的内内聚聚能能,也也是是表表示示分分子子极极性性大大小小的的一一种种量量度度。溶溶解解度度参参数数越越大大,极极性性越越大大。溶溶剂剂或或溶溶质质的的溶溶解解度度参参数数i可可用用式式(82)表示。表示。(8-2)现在学习的是第13页,共86页式中,式中,Ui分子间的内聚能;分子间的内聚能;Vi物质在液态时的物质在液态时的摩尔体积。在一定温度下,分子
11、间内聚能可从物质的摩摩尔体积。在一定温度下,分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得,即,尔气化热求得,即,因此,因此,(83)式中,式中,Vi物质在液态时物质在液态时T温度下的摩尔体积;温度下的摩尔体积;Hv摩摩尔气化热;尔气化热;R摩尔气体常数;摩尔气体常数;T热力学温度。热力学温度。现在学习的是第14页,共86页例如求25时水的溶解度参数。测 知 H2O气 化 热 Hv=43932J/mol,=18.01cm3则现在学习的是第15页,共86页一些溶剂与药物的溶解度参数如表8-3,8-4。表8-3一些液体的摩尔体积与溶解度参数1乙醇甲醇液体液体V/cm3/mol/J1/2/cm3/2正己烷正己
12、烷131.614.93乙醚乙醚104.815.75环己烷环己烷108.716.77四氯化碳四氯化碳97.117.80甲苯甲苯106.818.20乙酸乙酯乙酸乙酯98.518.20苯苯89.418.61氯仿氯仿80.719.02现在学习的是第16页,共86页乙醇甲醇丙酮丙酮74.020.04二硫化碳二硫化碳60.020.46正丁醇正丁醇91.523.11正辛醇正辛醇157.721.07醋酸醋酸57.626.5958.526.5940.729.66二甲基亚砜二甲基亚砜71.326.591,2丙二醇丙二醇73.630.27甘油甘油73.336.20水水18.047.86现在学习的是第17页,共86页
13、表表84一些药物的摩尔体积与溶解度参数一些药物的摩尔体积与溶解度参数晶体晶体V/cm3/mol/J1/2/cm3/2苯甲酸苯甲酸10421.89咖啡因咖啡因14428.84对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯14524.14萘萘12319.64苯巴比妥苯巴比妥13725.77磺胺嘧啶磺胺嘧啶18225.57甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲22922.30现在学习的是第18页,共86页生物膜的脂层的生物膜的脂层的平均值为平均值为17.802.11,此值与正,此值与正己烷的己烷的=14.93和十六烷的和十六烷的=16.36较接近,整个较接近,整个膜的膜的平均值为平均值为21.070.82,很接近正辛醇的,很接近正
14、辛醇的=21.07。因此,正辛醇常用于求分配系数时模拟生因此,正辛醇常用于求分配系数时模拟生物膜相的一种溶剂。物膜相的一种溶剂。由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力,所以由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力,所以两组分的两组分的值越接近,它们越易互溶。若两组分值越接近,它们越易互溶。若两组分间不形成氢键,也无其它复杂的相互作用,则二间不形成氢键,也无其它复杂的相互作用,则二者的溶解度参数相等时,可形成理想溶液。有关者的溶解度参数相等时,可形成理想溶液。有关溶解度参数可参考文献溶解度参数可参考文献2,3。现在学习的是第19页,共86页第二节第二节药物溶解度与溶出速度药物溶解度与溶出速度药药物物的
15、的溶溶解解度度直直接接影影响响药药物物的的吸吸收收与与药药物物在在体体内内的的生生物物利用度,是制备药物制剂时应首先掌握的信息。利用度,是制备药物制剂时应首先掌握的信息。一、药物的溶解度一、药物的溶解度(一)药物溶解度的表示方法(一)药物溶解度的表示方法 溶解度(溶解度(solubility)是指在一定温度下药物溶解在溶剂中是指在一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度,是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用达饱和时的浓度,是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下一定温度下100g溶剂中溶剂中(或或100g溶液,或溶液,或100ml溶液溶液)溶解溶溶解溶质的最大克数来表示,亦可用质量摩
16、尔浓度质的最大克数来表示,亦可用质量摩尔浓度mol/kg或物质的或物质的量浓度量浓度mol/L来表示。来表示。现在学习的是第20页,共86页例例如如咖咖啡啡因因在在20水水溶溶液液中中溶溶解解度度为为1.46%,即即表表示示在在100g水水中中溶溶解解1.46g咖咖啡啡因因时时溶溶液液达达到到饱饱和和。各各国国药药典典中中常常以以近近似似溶溶解解度度的的术术语语(如如,1g药药物物所所需需溶溶剂剂量量ml)表表示示:极极易易溶溶解解(1:1);易易溶溶(1:10);溶溶解解(1:30);略略溶溶(1:100);微微溶溶(1:1000);极极微微溶溶(1:10000);不溶不溶(1:10000)
17、。药药物物的的溶溶解解度度数数据据可可查查阅阅各各国国药药典典、默默克克索索引引(TheMerkIndex)、专专门门性性的的溶溶解解度度手手册册等等。对对一一些些查查不不到到的药物溶解度数据,就需要通过实验测定。的药物溶解度数据,就需要通过实验测定。现在学习的是第21页,共86页(二)溶解度的测定方法(二)溶解度的测定方法 药物溶解度的测定药物溶解度的测定10有分析法和定组成法。药有分析法和定组成法。药物溶解度的数值多是平衡溶解度(物溶解度的数值多是平衡溶解度(equilibriumsolubility)或称表观溶解度(或称表观溶解度(apparentsolubility),),因为在实际测
18、定中要完全排除药物解离和溶剂的影响因为在实际测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的,尤其是酸、碱性药物更是这样,所以是不易做到的,尤其是酸、碱性药物更是这样,所以不同于药物的特性溶解度(不同于药物的特性溶解度(intrinsicsolubility)。)。1.药物的特性溶解度测定法药物的特性溶解度测定法 药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质,在药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质,在溶剂中不发生解离或缔合,也不发生相互作用时溶剂中不发生解离或缔合,也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度,是药物的重要物理参数所形成饱和溶液的浓度,是药物的重要物理参数之一。之一。现在学习的是第22页,共
19、86页 特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。假设某药物在假设某药物在0.1mol/LNaOH水溶液中的溶解度约为水溶液中的溶解度约为1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液,即分别将实测时配制四种浓度的溶液,即分别将3、6、12、24mg药物溶于药物溶于3ml溶剂中,装入安瓿,计算药物质量溶剂中,装入安瓿,计算药物质量(mg)与溶剂用量(与溶剂用量(ml)之比,即药物质量之比,即药物质量溶剂体积的溶剂体积的比率分别为比率分别为1、2、4、8,溶液量不能少于,溶液量不能少于3ml,保证能够保证能够供测试用。将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡,供测
20、试用。将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡,离心或过滤后,取出上清液并作适当稀释,测定药物在饱离心或过滤后,取出上清液并作适当稀释,测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标,药物质和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标,药物质量量溶剂体积的比率为横坐标作图,直线外推到比率为零处溶剂体积的比率为横坐标作图,直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。即得药物的特性溶解度。现在学习的是第23页,共86页图图81特性溶解度测定曲线特性溶解度测定曲线图图81直线直线1表明药物解离或缔合,杂质增溶;直线表明药物解离或缔合,杂质增溶;直线2表明药物纯度高,无表明药物纯度高,无解离与缔合,
21、无相互作用;直线解离与缔合,无相互作用;直线3表明存在盐析或离子效应。表明存在盐析或离子效应。现在学习的是第24页,共86页 测定溶解度时,要注意恒温搅拌和达到平衡的时间,测定溶解度时,要注意恒温搅拌和达到平衡的时间,不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实验确定;测定取不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实验确定;测定取样时要保持温度与测试温度一致和滤除未溶的药物,这样时要保持温度与测试温度一致和滤除未溶的药物,这是影响测定的主要因素。是影响测定的主要因素。2药物的平衡溶解度测定法药物的平衡溶解度测定法药药物物的的溶溶解解度度数数值值多多是是平平衡衡溶溶解解度度,测测量量的的具具体体方方法法是是:取取
22、数数份份药药物物,配配制制从从不不饱饱和和溶溶液液到到饱饱和和溶溶液液的的系系列列溶溶液液,置置恒恒温温条条件件下下振振荡荡至至平平衡衡,经经滤滤膜膜过过滤滤,取取滤滤液液分分析析,测测定定药药物物在在溶溶液液中中的的实实际际浓浓度度S并并对对配配制制溶溶液液浓浓度度C作作图图,如如图图82,图图中中曲曲线线的的转转折折点点A,即即为为该药物的平衡溶解度。该药物的平衡溶解度。现在学习的是第25页,共86页 图8-2平衡溶解度测定曲线现在学习的是第26页,共86页(三)影响药物溶解度的因素(三)影响药物溶解度的因素1.药物溶解度与分子结构药物溶解度与分子结构 药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与
23、溶剂药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间的分子间作用力相互作用的结果。若药物分子间的分子间作用力相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小;反之,溶解度大。又从实验力则药物溶解度小;反之,溶解度大。又从实验中得出:中得出:“结构相似物质易互溶结构相似物质易互溶”。氢键对药物溶解度影响较大,在极性溶剂中,氢键对药物溶解度影响较大,在极性溶剂中,如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键,则如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键,则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键,则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键,
24、则在极性溶剂中的溶解度减小,而在非极性溶剂中在极性溶剂中的溶解度减小,而在非极性溶剂中的溶解度增大的溶解度增大。现在学习的是第27页,共86页2.药物分子的溶剂化作用与水合作用药物分子的溶剂化作用与水合作用 药物离子的水合作用与离子性质有关药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强,以至于阳离子和水之间的作用力很强,以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低,离子的水合数目随离子半径增大而降低,这是由于半径增加,离子场削弱,水分这是由于半径
25、增加,离子场削弱,水分子容易从中心离子脱离的缘故。一般单子容易从中心离子脱离的缘故。一般单价阳离子结合价阳离子结合4个水分子。药物溶剂化影个水分子。药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度,如表响药物在溶剂中的溶解度,如表85。现在学习的是第28页,共86页表表85药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响药物药物溶剂溶剂熔点熔点/25溶解度溶解度/mg/ml氨苄青霉素氨苄青霉素(无水物)(无水物)20010.10水(水(3:1)2037.60苯乙派啶酮苯乙派啶酮(无水物)(无水物)680.92水(水(1:1)830.26琥珀酰磺胺嘧琥珀酰磺胺嘧啶啶(无水物)(无水物)18
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