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1、2023/3/261第六章第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第1页/共49页2023/3/262第一节 胆碱受体激动药 (cholinoceptor(cholinoceptor agonists)agonists)M胆碱受体激动药:临床药物 较多，具有较好的临床实用 价值。胆碱受体激动药 N胆碱受体激动药:主要有尼 古丁，对 N1、N2受体均有激动 作用，无实用价值，仅具有 毒理学上的意义。第2页/共49页2023/3/263 一、M M、N N 胆碱受体激动药 （一）、胆碱酯类(M(M、N N受体激动药）乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)1.内源性：Ach为胆碱能神经

2、递质。2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。来源第3页/共49页2023/3/264由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。Ach主要作为药理学研究的工具药。1.1.心血管作用（1）血管舒张：静脉注射小剂量本药可使全身血管舒张而造成血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要机制是由于激动血管内皮细胞 M3亚型，导致内皮依赖性舒张因子（EDRF）即一氧化氮（NO）释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛（2）减慢心率：亦称负性频率作用。ACh能

3、使窦房结舒张期自动除极延缓、复极化电流增加，从而延长动作电位达阈值的时间，导致心率减慢。药理作用药理作用第4页/共49页2023/3/265（3）减慢房室结和浦肯野纤维传导：即为负性传导作用。ACh可延长房室结和浦肯野纤维的不应期，使其传导减慢。（4）减弱心肌收缩力：即为负性肌力作用。心室的胆碱能神经支配较少，因此，尽管ACh对心室肌有一定抑制作用，但它对心房收缩的抑制作用大于心室。ACh除了对心室肌的直接抑制作用以外，还能间接通过减弱支配心室的交感神经活动，抑制心室收缩力。这是由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻，迷走神经末梢所释放的ACh可激动交感神经末梢突触前膜M胆碱受体，抑制交感神经

4、末梢NA释放，从而使心室收缩力减弱。（5）缩短心房不应期：ACh不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短（即为迷走神经作用）。第5页/共49页2023/3/266 2.胃肠道 ACh可明显兴奋胃肠道，增加其收缩幅度和张力，也可增加胃肠平滑肌蠕动，并可促进胃肠分泌，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。3.泌尿道 ACh可增强泌尿道平滑肌的蠕动和膀胱逼尿肌的收缩，使膀胱最大自主排空压力增加，降低膀胱容积，同时舒张膀胱三角区和外括约肌，导致膀胱排空。4.其他 ACh可增加多种腺体的分泌、收缩支气管、兴奋颈动脉窦和主动脉弓的化学感受器。当ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩，调节于近视

5、。此外，ACh尚可作用于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体，使交感、副交感神经节兴奋，肌肉收缩。由于ACh不易进人中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，外周给药很少产生中枢作用。第6页/共49页2023/3/267 卡巴胆碱(carbachol)卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。醋甲胆碱(methacholine)药理作用与Ach相似,可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。第7页/共49页2023/3

6、/268 贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）药理作用与Ach相似,不易被AchE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。第8页/共49页2023/3/269 胆碱脂类药物药理特性比较 药物 对AchE 阿托品 M样作用 N样作用 敏感性 拮抗作用 心血管 胃肠道 膀胱 眼 Ach +卡巴胆碱 -+醋甲胆碱 +贝胆碱 -+-第9页/共49页2023/3/2610 二、M M受体激动药 毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。药理

7、作用药理作用第10页/共49页2023/3/26111.1.对眼睛的作用(1)(1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。第11页/共49页2023/3/2612(2)(2)降低眼内压房水产生及回流第12页/共49页2023/3/2613第13页/共49页2023/3/2614(3)(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。睫状肌 悬韧带 晶状体第14页/共49页2023/3/2615第15页/共49页2023/3/26162.对腺体作用皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显

8、增加汗腺、唾液腺的分泌。1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。药理作用药理作用第16页/共49页2023/3/2617 闭角型(angle-closure glauconma 充血 性青光眼)：前房角间隙狭窄。青光眼 开角型(open-closure glauconma 单纯性 青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。第17页/共49页2023/3/2618同学们好同学们好第18页/共49页2023/3/2619 2.2.虹膜炎虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.3.口腔干燥口腔干燥 口服增加唾液腺的

9、分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。第19页/共49页2023/3/2620 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可 出现出现MM受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。注意注意 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。不良反应不良反应第20页/共49页2023/3/2621三、N胆碱受体激动药 烟碱烟碱(Nicotine,(Nicotine,尼古丁）尼古丁）烟碱是烟叶烟碱是烟叶(tobacco)(toba

10、cco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%38%，经加工制成烤烟，经加工制成烤烟后含烟碱后含烟碱12%12%。第21页/共49页2023/3/2622 毒性作用毒性作用 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为与氰化物相似。成人致死量约为50mg,50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱一支烟卷约含半个致死量的烟碱(2030mg)(2030mg)，一支雪茄烟一支雪茄烟 含烟碱量含烟碱量100150mg100150mg。烟碱在粘膜极

11、易吸收，吸收后。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%8090%在体内破坏，少部分以在体内破坏，少部分以原形从肾排出。原形从肾排出。第22页/共49页2023/3/2623小剂量兴奋小剂量兴奋,大剂量抑制。大剂量抑制。1 1、对对N N1 1受体兴奋受体兴奋 2 2、对对N N2 2受体兴奋受体兴奋 3 3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。疾病等。药理作用药理作用第23页/共49页2023/3/2624第二节 抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)(cholines

12、terase,ChE)乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，真性胆碱酯酶，acetylcholinesterase,AChE)acetylcholinesterase,AChE)ChEChE 假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)(pseudocholinesterase)第24页/共49页2023/3/2626 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 易逆性易逆性抗胆碱酯酶药：抗胆碱酯酶药：新斯的明等新斯的明等 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 难逆性难逆性抗胆碱酯酶药：抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药有机磷酸酯类药第26页/共49页2023/3/2628一、易逆性抗胆碱酯酶药一、易逆

13、性抗胆碱酯酶药 新斯的明新斯的明(neostigmine)(neostigmine)为人工合成品为人工合成品 体内过程体内过程 1 1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2 2、口服吸收差口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大口服剂量比皮下注射剂量大1010倍以倍以上上。临床临床可可采用皮下采用皮下或或肌肉注射肌肉注射，静脉注射静脉注射有一定有一定危险危险性性。注射后注射后510min510min起作用，维持起作用，维持24h24h。第28页/共49页2023/3/2629 3

14、3、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。1 1、抑制抑制AchEAchE，使使AchAch增加增加，产生产生MM和和N N样作用样作用。2 2、直接激动直接激动N N2 2受体。受体。3 3、促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放AchAch。药理作用及作用机制药理作用及作用机制第29页/共49页2023/3/2630新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。1 1、重症肌无力重症肌无力 2 2、术后腹胀气和尿潴留术后腹胀气和尿潴留临床应

15、用临床应用第30页/共49页2023/3/2631 3 3、阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 4 4、非除极化肌松药过量中毒的解救非除极化肌松药过量中毒的解救 胆碱能胆碱能危象危象(cholinergic crisis)(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人：重症肌无力的病人，短时间内反复给药短时间内反复给药，造成剂量造成剂量过大所致过大所致。表现为表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。本品本品禁用禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。不良反应不良反应第31页/共49页2023/3/

16、2632 吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。特点：1.作用弱、起效慢、维持久(68h)2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。第32页/共49页2023/3/2633毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。抑制抑制AchEAchE，使，使AchAch增加，通过增加，通过AchAch兴奋虹膜括约肌上的兴奋虹膜括约肌上的MM受体，使瞳孔缩小，前房角受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低

17、眼内压。间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。作用机制作用机制第33页/共49页2023/3/2634 特点特点：1 1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2 2、作用快、强、持久，可维持作用快、强、持久，可维持1212天。天。3 3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人肌收缩，引起头痛，长期用药，病人 不易耐受。不易耐受。第34页/共49页2023/3/26354、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副

18、作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。第35页/共49页2023/3/2636 依酚氯胺(edrophonium choride)特点：1、抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。515min后作用消失，故不作为治疗用药。2、主要用于诊断重症肌无力。第36页/共49页2023/3/2637方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒后未见药效 再静脉注射8mg 出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。第37页/共49页2023/3/2638安贝氯铵安贝氯铵(ambenonium c

19、hloride,(ambenonium chloride,酶抑宁酶抑宁)特点特点：抗抗AchEAchE作用持久，作用持久，主要用于主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。的患者。第38页/共49页2023/3/2639 加兰他敏加兰他敏(galanthamine)(galanthamine)特点特点：抗抗AchEAchE作用只有毒扁豆碱的作用只有毒扁豆碱的1/101/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎灰质炎 (小儿麻痹症小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改改善肌无力症状。也用于非去极后

20、遗症的治疗，以改改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救化肌松药中毒的解救第39页/共49页2023/3/2640 地美溴铵地美溴铵(demecarium bromide)(demecarium bromide)特点特点：抗抗AchEAchE作用快、持久，滴眼后作用快、持久，滴眼后15601560 MinMin使瞳孔缩小，使瞳孔缩小，24h24h眼内压降低达高峰，可眼内压降低达高峰，可 持续持续1 1周或周或9 9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。无效者。第40页/共49页2023/3/26

21、41 他克林他克林(tacrine)(tacrine)特点特点：1 1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。2 2、本品为中枢本品为中枢AchEAchE抑制药，中枢滞留时抑制药，中枢滞留时 间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer(Alzheimer s disease s disease，早老痴呆病，早老痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。好。第41页/共

22、49页2023/3/26423 3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALTALT高，如出现黄疸时，应立即停药。高，如出现黄疸时，应立即停药。二、难逆性抗胆碱酯酶药二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类（一）中毒机制 有机磷酸酯类作用机制为:可与AChE牢固结合，形成难以水解的磷酰化AchE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内就“老化”。此时即使用AChE复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的AChE出现，才可水解Ach，此过程可能需要几周时间。（二）中毒表现 1.急性中毒

23、 2.慢性中毒 第42页/共49页2023/3/2643(三）中毒防治 1.预防 2.急性中毒的治疗 （1）消除毒物：发现中毒时，应立即把患者移出现场。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用微温的2碳酸氢钠溶液或1盐水反复洗胃，直至洗出液中无农药味，然后给予硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时不用碱性溶液洗胃，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。眼部染毒，可用2碳酸氢钠溶液或 0.9盐水 冲洗数分钟。第43页/共49页2023/3/2644（2）解毒药物：阿托品：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效 能解毒药物。能迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用。由于

24、阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状，如惊厥、燥动不安等对抗作用较差。应尽量早期给药，并根据中毒情况 采用较大剂量，直至M胆碱受体兴奋 症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托 品化）。对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品 与AChE复活药合并应用的治疗措施。第44页/共49页2023/3/2645第三节 胆碱酯酶复活剂机制是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。常用药物有1.碘解磷定 2.氯解磷定 3.双复磷。第45页/共49页2023/3/26461.碘解磷定（派姆，PAM）进人体内后，与AChE生成磷酸化AChE和解磷定的复合物，后者进一步裂解

25、为磷酰化解磷定，同时AChE游离出来，恢复其水解ACh的活性。此外，碘解磷定也能与体内游离有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的毒物继续抑制AChE活性。【特点】本药对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异，如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗较好，对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差，而对乐果中毒则无效。碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对植物神经系统功能的恢较差。对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用。由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的 ACh的作用，故应与阿托品合用。药理作用及作用机制药理作用及作用机制第46页/共49页2023/3/2647 一般治疗量时，不良反应少见。剂量过大或静脉注射速度过快时，可产生轻度乏力、视力模糊、复视、眩晕、头痛、恶心、呕吐和心率加快等。由于本药含碘，可引起口苦、咽痛和对注射部位有刺激性。2.氯解磷定（PAM-CL）与碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液较稳定，可肌内注射或静脉注射给药。副作用较碘解磷定小。偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊等。由于其使用方便，不良反应较少，故临床上较为常用。药理作用和临床应用药理作用和临床应用不良反应不良反应不良反应不良反应第47页/共49页2023/3/2648第48页/共49页2023/3/2649感谢您的观看！第49页/共49页