药物化学第六章(解热镇痛药和非甾体抗炎药).ppt

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1、药物化学第六章(解热镇痛药和非甾体抗炎药)现在学习的是第1页，共69页第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 Antipyretic AnalgesicsAntipyretic Analgesics现在学习的是第2页，共69页第一节第一节第一节第一节 解热镇痛药（解热镇痛药（解热镇痛药（解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物的体温降

2、至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药苯胺类解热

3、镇痛药水杨酸类水杨酸类解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药吡唑酮类吡唑酮类解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药现在学习的是第3页，共69页一、水杨酸类一、水杨酸类 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在1515世纪就有记载咀嚼柳树世纪就有记载咀嚼柳树世纪就有记载咀嚼柳树世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。皮可以减轻疼痛。皮可以减轻疼痛。皮可以减轻疼痛。18381838年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植

4、物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，18601860年年年年KolbeKolbe首次用苯首次用苯首次用苯首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。径。径。径。18751875年年年年BussBuss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。首次将水杨酸钠作为解热镇

5、痛和抗风湿药物用于临床。首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（pKa3.0pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。现在学习的是第4页，共69页一、水杨酸类一、水杨

6、酸类 1886 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。18591859年年年年GilmGilm首次合成得到乙酰水杨酸，但首次合成得到乙酰水杨酸，但首次合成得到乙酰水杨酸，但首次合成得到乙酰水杨酸，但4040年后年后年后年后（18991899年）才由年）才由年）才由年）才由BayerBayer公司的公司的公司的公司的DreserDreser应用于临床，改名为阿司匹林（应用于临床，改名为阿司匹林（应用于临床，改名为阿司匹林（应用于临床，改名为阿司匹林（AsprinAsprin），至今已有），至今已有）

7、，至今已有），至今已有100100多年的历史。多年的历史。多年的历史。多年的历史。阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（pKapKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。在水杨酸结构中，羧

8、酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用

9、也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯,口服后在胃中口服后在胃中口服后在胃中口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿不分解，而在肠

10、道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯到贝诺酯到贝诺酯到贝诺酯-扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物

11、，共同发挥解热镇痛作用，扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（这种前药又称为协同前药（这种前药又称为协同前药（这种前药又称为协同前药（Mutual ProdrugMutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。现在学习的是第5页，共69页一、水杨酸类一、水杨酸类 在水杨酸的在水杨酸的5-位引入

12、芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时间长达倍，体内的维持时间长达812h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝利用水杨酸

13、和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝,水杨酸胆碱，赖氨匹林水杨酸胆碱，赖氨匹林水杨酸胆碱，赖氨匹林水杨酸胆碱，赖氨匹林)等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5 5倍，口服倍，口服倍，口服倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的

14、吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。现在学习的是第6页，共69页阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制现在学习的是第7页，共69页二、水杨酸类二、水杨酸类 阿司匹林的合成阿司匹林的合成现在学习的是第8页，共69页阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质现在学习的是第9页，共69页阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性现在学习的是第10页，共69页阿司匹林的代谢阿司匹林的代

15、谢现在学习的是第11页，共69页阿司匹林的作用阿司匹林的作用 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可动型风湿性关节炎的首选药物。本品

16、是花生四烯酸环氧合酶的不可动型风湿性关节炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可动型风湿性关节炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（性的抑制作用，

17、可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。现在学习的是第12页，共69页二、苯胺类解热镇痛药二、苯胺类解热镇痛药 乙酰苯胺（乙酰苯胺（乙酰苯胺（乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）曾以）曾以）曾以）曾以“退热冰退热冰退热冰退热冰”（AntifebrinAntifebrin）的商品名作为解）的商品名作为解）的商品名作为解）的商品名作为解热镇痛药在热镇痛药在热镇痛药在热镇痛药在

18、18861886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。

19、以后试验了很多对氨基酚的衍生基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（物，其中最满意的是非那西丁（物，其中最满意的是非那西丁（物，其中最满意的是非那西丁（PhenacetinPhenacetin）。自）。自）。自）。自18871887年起，年起，年起，年起，PhenacetinPhenacetin曾广曾广曾广曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用

20、PhenacetinPhenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作，对肾脏及膀胱有致癌作，对肾脏及膀胱有致癌作，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在19831983年废弃了该品的单方，年废弃了该品的单方，年废弃了该品的单方，年废弃了该品的单方，于于于于20032003年年年年6 6月又停止了含有月又停止了含有月又停止了含有月又停止了含有PhenacetinPhenacetin的复方制剂的使用的复方制剂

21、的使用的复方制剂的使用的复方制剂的使用。现在学习的是第13页，共69页二、苯胺类解热镇痛药二、苯胺类解热镇痛药 对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（ParacetamolParacetamol），其作用与），其作用与），其作用与），其作用与PhenacetinPhenacetin类类类类似，上市时间也相差无几，但直到似，上市时间也相差无几，但直到似，上市时间也相差无几，但直到似，上市时间也相差无几，但直到19491949年发现年发现年发现年发现ParacetamolParacetamol是是是是Phen

22、acetinPhenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。也是解热镇痛药物的主要品种。也是解热镇痛药物的主要品种。也是解热镇痛药物的主要品种。现在学习的是第14页，共69页对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结

23、构，不易水解。对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的水溶液中的稳定性与溶液的水溶液中的稳定性与溶液的水溶液中的稳定性与溶液的pHpHpHpH值有关。值有关。值有关。值有关。pH 6pH 6pH 6pH 6时最为稳定，其半衰期为时最为稳定，其半衰期为时最为稳定，其半衰期为时最为稳定，其半衰期为21.821.821.821.8年（年（年（年（25252525）。）。）。）。现在学习的是第15页，共6

24、9页对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学现在学习的是第16页，共69页对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学现在学习的是第17页，共69页对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学 Paracetamol Paracetamol在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的55%75%55%75%与葡萄糖醛与葡萄糖醛与葡萄糖醛与葡萄糖醛酸轭合，酸轭合，酸轭合，酸轭合，20%24%20%24%与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的与硫酸轭合，少量

25、生成有害肝细胞的N N-羟羟羟羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物N N-乙酰基亚胺醌，再乙酰基亚胺醌，再乙酰基亚胺醌，再乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏排泄。排泄。排泄。排泄。如过量服用如过量服用如过量服用如过量服用ParacetamolParacetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部

26、分，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒药坏死。此时，可服用解毒药坏死。此时，可服用解毒药坏死。此时，可服用解毒药N N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（N N-AcetylcysteineAcetylcysteine）来对抗。）来对抗。）来对抗。）来对抗。N N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘

27、乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。脏排除。脏排除。脏排除。现在学习的是第18页，共69页三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类 安替比林安替比林安替比林安替比林 氨替比林氨替比林氨替比林氨替比林 安乃近安乃近安乃近安乃近 异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林 在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了

28、有效的解热镇痛药安替比林在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（AntipyrineAntipyrine）。）。）。）。AntipyrineAntipyrine在在在在18841884年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以3-3-吡唑酮的结构出发进行吡唑酮的结构出发进行吡唑酮的结构出发进行吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环结构改造，主要是环结构改造，主要是环结构改造，主要是环4 4位上取代基的改变，找

29、到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在中的甲氨基，在中的甲氨基，在中的甲氨基，在AntipyrineAntipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（AminopyrineAminopyrine）。）。）。）。现在学习的是第19页，共69页三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类 Amin

30、opyrine Aminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于出了临床，我国已于出了临床，我国已于出了临床，我国已于19821982年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰。为了增加为了增加为了增加为了增加

31、AminopyrineAminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶性基团的水溶性，在其结构中引入水溶性基团的水溶性，在其结构中引入水溶性基团的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（Metamizole SodiumMetamizole Sodium，AnalginAnalgin），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（NovalginNovalgin）。该品的解热、镇痛作用迅速而）。该品的解热、镇痛作用迅速而）。该品的解热、镇痛作用迅速而）。该品的解热、

32、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故Metamizole SodiumMetamizole Sodium不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合用于紧急退热。为了增强这类药物的解

33、热镇痛作用，降低毒性，合用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多成了许多成了许多成了许多3-3-吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林（IsopropylantipyrineIsopropylantipyrine）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。热镇痛复方的组分。热镇痛复方的组分。热镇痛复方的组分。现在学习的是第20页，共69页第二节第二节 非甾类抗炎药

34、非甾类抗炎药Nonsteroidal Anti-inflammatory DrugsNonsteroidal Anti-inflammatory DrugsNonsteroidal Anti-inflammatory DrugsNonsteroidal Anti-inflammatory Drugs现在学习的是第21页，共69页第二节第二节第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药非甾类抗炎药非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类N N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基

35、邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类苯并噻唑类苯并噻唑类苯并噻唑类苯并噻唑类选择性选择性选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 瑞士科学家于瑞士科学家于瑞士科学家于瑞士科学家于19461946年合成了年合成了年合成了年合成了3,5-3,5-吡唑二酮类化合物。吡唑二酮类化合物。吡唑二酮类化合物。吡唑二酮类化合物。3,5-3,5-吡唑二酮类化合物的吡唑二酮类化合物的吡唑二酮类化合物的吡唑二酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎

36、作用也增强。结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。19491949年发现保泰松年发现保泰松年发现保泰松年发现保泰松（PhenylbutazonePhenylbutazone），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。现在学习的是第22页，共69页一、一、3

37、,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类保泰松保泰松保泰松保泰松 羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗 -酮基保泰松酮基保泰松酮基保泰松酮基保泰松 但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。19611961年在年在年在年在保泰松的体内代谢物

38、中发现了羟布宗（保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（Oxyphenbutazone,Oxyphenbutazone,又名羟基保又名羟基保又名羟基保又名羟基保泰松）泰松）泰松）泰松）同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另一同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另一同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另一同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另一个代谢产物个代谢产物个代谢产物个代谢产物-羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到羟基保泰

39、松结构的基础上，进行进一步氧化，得到羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到-酮基酮基酮基酮基保泰松（保泰松（保泰松（保泰松（-Ketophenylbutazone-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇痛作用和利尿），有较强的消炎镇痛作用和利尿），有较强的消炎镇痛作用和利尿），有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用。酸排泄作用。酸排泄作用。酸排泄作用。现在学习的是第23页，共69页一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 3,5-3,5-吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物3,5-3,5-位的二羰基增强了位的二羰基增强了位的二羰基增强了位

40、的二羰基增强了-位氢的酸性，一般认为该类药物的抗位氢的酸性，一般认为该类药物的抗位氢的酸性，一般认为该类药物的抗位氢的酸性，一般认为该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的pKapKa为为为为4.54.5，保泰松为，保泰松为，保泰松为，保泰松为4.44.4。为了降低。为了降低3,5-吡唑吡唑二酮类化合物的酸性，将二酮类化合物的酸性，将-位氢用琥珀酸酯类结构取代得到琥布宗在体内可转化位氢用琥珀酸酯类结构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作用

41、仅为保泰松的为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的1/10。在结构修饰中，采。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的得到非普拉宗可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳杂环位引入芳杂环得到阿杂丙宗得到阿杂丙宗,其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病琥布宗琥布宗琥布宗琥布宗非普拉宗非普拉宗非普

42、拉宗非普拉宗阿杂丙宗阿杂丙宗阿杂丙宗阿杂丙宗现在学习的是第24页，共69页一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗oxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazone化学名：化学名：化学名：化学名：4-4-4-4-丁基丁基丁基丁基-1-1-1-1-（4-4-4-4-羟基苯基）羟基苯基）羟基苯基）羟基苯基）-2-2-2-2-苯基苯基苯基苯基-3-3-3-3，5-5-5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮 4-butyl-1-4-butyl-1-4-butyl-1-4-butyl-1-（4

43、-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3，5-5-5-5-pyrazolidinedionepyrazolidinedionepyrazolidinedionepyrazolidinedione 现在学习的是第25页，共69页一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类1.1.1.1.羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢现在学习的是第26页，共69页一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类1.1.1.1.

44、羟布宗的合成羟布宗的合成羟布宗的合成羟布宗的合成现在学习的是第27页，共69页二、二、N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃

45、肠道障碍，如恶心、呕吐、该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等 构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：

46、在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-N-芳核）上的芳核）上的芳核）上的芳核）上的2 2，3 3，6 6位位位位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2 2，3 3位取代的活性较高。由于邻位取代位取代的活性较高。由于邻位取代位取代的活性较高。由于邻位取代位取代的活性较高。由于邻位取代基基基基R1R1的存在，使的存在，使的存在，使的存在，使N-N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水芳核离

47、开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯

48、甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的邻氨基苯甲酸中的邻氨基苯甲酸中的邻氨基苯甲酸中的N N原子若以其电子等排体原子若以其电子等排体原子若以其电子等排体原子若以其电子等排体OO、S S或或或或CH2CH2置换时则活性降低。苯甲置换时则活性降低。苯甲置换时则活性降低。苯甲置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成酸也可置换成酸也可置换成酸也可置换成3-3-吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼尼尼尼”字。字。字。字

49、。现在学习的是第28页，共69页药药物名称物名称XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲甲氯氯芬酸芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl二、二、N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类现在学习的是第29页，共69页单氯单氯那芬那酸那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯氯尼辛尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3H现在学习的是第30页，共69页甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸

50、mefenamic acidmefenamic acidmefenamic acidmefenamic acid二、二、N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类化学名化学名化学名化学名:N N N N-（2 2 2 2，3-3-3-3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基-苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸 2-2-2-2-（2 2 2 2，3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl）amino benzoic acidamino benzoic acidamino benzoic ac