胃癌化疗的现状与前景课件.ppt

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1、胃癌化疗的现状与前景第1页，此课件共55页哦发病情况发病情况v胃癌的总体发病率已有明显下降，但仍是世界上最常见的居第二胃癌的总体发病率已有明显下降，但仍是世界上最常见的居第二位的恶性肿瘤，其中位的恶性肿瘤，其中6060的病例在发展中国家。的病例在发展中国家。v日本是发病率最高的国家，东亚、南美和东欧也是胃癌高发地区。日本是发病率最高的国家，东亚、南美和东欧也是胃癌高发地区。v北美、东南亚、北非和澳洲为低发地区。北美、东南亚、北非和澳洲为低发地区。v我国胃癌死亡率男性为我国胃癌死亡率男性为202093931010万，女性为万，女性为10101616l0l0万。万。西北地区西北地区(青海、宁夏、甘

2、肃青海、宁夏、甘肃)，东南沿海，东南沿海(江苏、上海、浙江、江苏、上海、浙江、福建福建)的发病宰较高的发病宰较高广西、广州、贵州的发病率低。广西、广州、贵州的发病率低。第2页，此课件共55页哦20022002、20032003江苏省肿瘤医院江苏省肿瘤医院病种病种20022002年（例）年（例）20032003年（例）年（例）食管癌食管癌1071107110581058胃癌胃癌354354420420大肠癌大肠癌391391432432第3页，此课件共55页哦胃癌治疗现有水平v美国：美国：IIII、IIIAIIIA、IIIBIIIB、IVIV期期5 5年生存率分别为年生存率分别为3737、181

3、8、1111和和5 5。v瑞典：胃体胃窦癌患者的瑞典：胃体胃窦癌患者的5 5年生存率为年生存率为19194 4，vGOJGOJ癌癌5 5年生存率为年生存率为10104 4。v日本日本IAIA、IBIB期患者的检出率较高，这些早期胃癌的期患者的检出率较高，这些早期胃癌的5 5年生存率达年生存率达7575，甚至更高。，甚至更高。v晚期胃癌的中位生存期仅为晚期胃癌的中位生存期仅为6-106-10个月个月，5 5年生存率年生存率小于小于10%10%。即使即使能手术切除的病人，能手术切除的病人，5 5年生存率总体上讲都很差。转移性胃癌几年生存率总体上讲都很差。转移性胃癌几乎没有治愈的可能，化疗仅仅起姑息

4、作用。乎没有治愈的可能，化疗仅仅起姑息作用。第4页，此课件共55页哦辅助化疗现状辅助化疗现状 v外科手术治疗是仍治疗胃癌的主要治疗手段。v不管行那种术式，术后仍有较高的复发率，v即使是II期病人，大部分病例将死于肿瘤复发。v辅助化疗试图清除术后可能存在的残留微小转移灶，但至今对胃癌的辅助化疗仍有争议仍有争议。第5页，此课件共55页哦胃癌辅助化疗荟萃分析结果胃癌辅助化疗荟萃分析结果第6页，此课件共55页哦第一个荟萃分析（第一个荟萃分析（19931993年）年）v分析自1980年以来公布的随机临床试验结果。v均采用5FU为基础化疗方案作为进展期胃癌根治术后的辅助化疗方案。v分析结果表明辅助化疗对胃

5、癌术后的生存没有影响。第7页，此课件共55页哦第二个荟萃分析（第二个荟萃分析（19991999年）年）v分析分析1313个非亚洲病例的胃癌术后辅助化疗与个非亚洲病例的胃癌术后辅助化疗与单纯手术比较的随机临床试验。单纯手术比较的随机临床试验。v结果显示辅助化疗组病例的生存期结果显示辅助化疗组病例的生存期稍好于稍好于单单纯手术组，统计学取得了边缘意义。纯手术组，统计学取得了边缘意义。v亚组分析发现辅助化疗对亚组分析发现辅助化疗对淋巴结阳性淋巴结阳性的病例的病例表现出更多的生存意义。表现出更多的生存意义。第8页，此课件共55页哦第三个荟萃分析（第三个荟萃分析（20002000年）年）v分析20个胃癌

6、术后辅助化疗试验结果。v其中3个试验采用5FU单药治疗，v7个试验采用5FU联合蒽环类化疗药物治疗，v10个试验采用5FU联合非蒽环类化疗药物治疗。共3658例病例。v当2180例病例死亡时作为该研究的终结点。v分析结果显示辅助化疗能降低18的死亡率。v按照不同的病期，生存优势可能将提高2 4个百分点。这个研究目前仍在继续进行中。第9页，此课件共55页哦最近公布的随机临床试验结果最近公布的随机临床试验结果 第10页，此课件共55页哦意大利（意大利（20022002）的一项随机试验）的一项随机试验 v辅助化疗方案：辅助化疗方案：EAPEAP方案；方案；v共共274274例病例；例病例；v随机分成

7、：辅助化疗组，单纯手术组；随机分成：辅助化疗组，单纯手术组；v二组均为二组均为137137例；例；v中位随访中位随访6666个月；个月；v辅助化疗组和单纯手术组的总辅助化疗组和单纯手术组的总5 5年生存率分别为年生存率分别为5252和和4848；v5 5年无病生存率分别为年无病生存率分别为4949和和4444。vN1N16 6亚组中，辅助化疗组与对照组的亚组中，辅助化疗组与对照组的5 5年总生存率分别为年总生存率分别为6161和和6060；vNN6 6亚组中，亚组中，5 5年总生存率分别为年总生存率分别为4242和和2222。v结果显示辅助化疗能改善结果显示辅助化疗能改善N2N2、N3N3病人

8、的生存病人的生存 。第11页，此课件共55页哦2002年韩国随机临床试验结果 v在在FMFM和和FAMFAM联合治疗组中表现出较高的血液学毒性。联合治疗组中表现出较高的血液学毒性。v结果认为在结果认为在5 5FUFU基础上加基础上加MMCMMC和和ADMADM不能提高胃癌手不能提高胃癌手术的生存期。术的生存期。5FU单药FM组FAM组总总5年生存率年生存率6726706675年无病生存率年无病生存率621633625416416例患者随机分成例患者随机分成5 5FUFU单药化疗组、单药化疗组、FMFM和和FAMFAM 联合化疗组。联合化疗组。中位随访中位随访9191个月。个月。第12页，此课件

9、共55页哦法国（法国（20042004）一项随机临床试验结果）一项随机临床试验结果 v205205例胃癌例胃癌v随机分成：随机分成：单一手术组（单一手术组（104104例）；例）；LFPLFP辅助化疗组（辅助化疗组（101101例）。例）。v二组病例的二组病例的5 5年生存率均为年生存率均为3939。v认为辅助化疗不能改变术后的生存期。认为辅助化疗不能改变术后的生存期。第13页，此课件共55页哦1 1胃癌术后辅助化疗结果仍有分歧。胃癌术后辅助化疗结果仍有分歧。2 2II II期或期或II II期以上的胃癌可能能在辅助化疗中期以上的胃癌可能能在辅助化疗中 获得一定的益处。获得一定的益处。3 35

10、 5FUFU为基础的联合辅助化疗是否优于单药为基础的联合辅助化疗是否优于单药 化疗尚需进一步临床试验。化疗尚需进一步临床试验。第14页，此课件共55页哦辅助腹腔化疗辅助腹腔化疗 第15页，此课件共55页哦腹膜布散发生率：腹膜布散发生率：v腹膜布散是胃癌常见的并发症。腹膜布散是胃癌常见的并发症。v在胃癌的整个发展过程中腹膜转移率超过在胃癌的整个发展过程中腹膜转移率超过5050。v19831983年年GITSGGITSG）报道术后腹膜复发率为）报道术后腹膜复发率为8 8。vMD AndersonMD Anderson癌中心的腹膜复发率为癌中心的腹膜复发率为2121。第16页，此课件共55页哦腹膜布

11、散的主要原因腹膜布散的主要原因v恶性细胞脱落入腹腔。恶性细胞脱落入腹腔。v浆膜侵犯的范围有关，浆膜侵犯的范围有关，v手术中的脱落。手术中的脱落。v年轻患者的腹膜侵犯率较高。年轻患者的腹膜侵犯率较高。最常用的诊断方法最常用的诊断方法v腹腔镜手术腹腔镜手术v腹膜腔冲冼细胞学检查。腹膜腔冲冼细胞学检查。腹膜腔冲洗液细胞学阳性提示预后差。腹膜腔冲洗液细胞学阳性提示预后差。第17页，此课件共55页哦v腹腔区域化疗（腹腔区域化疗（IPIP）能在肿瘤区域产生一个较高的细胞毒药能在肿瘤区域产生一个较高的细胞毒药物浓度，确保药物均匀分布和腹膜上肿瘤灶充分吸收药物。物浓度，确保药物均匀分布和腹膜上肿瘤灶充分吸收药

12、物。vIPIP术中术中超热化疗超热化疗是通过高温来增进药物对细胞的杀伤作用。是通过高温来增进药物对细胞的杀伤作用。这种方法是在这种方法是在42424646度温度之间将含化疗药物的度温度之间将含化疗药物的溶液术中持续浸泡溶液术中持续浸泡60609090分钟，但必需使用一种体外循分钟，但必需使用一种体外循环系统，以控制腔内温度，避免局部组织过热。环系统，以控制腔内温度，避免局部组织过热。vII II期临床试验都证明期临床试验都证明IPIP化疗和超热化疗的可行性，但具化疗和超热化疗的可行性，但具有一定的毒性。有一定的毒性。v药物渗透组织的深度和腹膜暴露于药物中的均匀性问题至今药物渗透组织的深度和腹膜

13、暴露于药物中的均匀性问题至今仍未得到解决。仍未得到解决。第18页，此课件共55页哦胃癌根治术（胃癌根治术（R0）术中腹腔辅助化疗的的）术中腹腔辅助化疗的的8个报道个报道(1994-1999)Reference 病例数（例）病例数（例）study/control 生存率（生存率（%）study/control PKoga et al.26/21 2.5-year 83/67.3 NS Hamazoe et al.42/40 5-year 61.3/52.5 0.02 Fujimura et al.22/18 3-year 68/23 0.01 Yonemura et al.79/81 3-yea

14、r 55/38 0.052 Ikeguchi et al.78/96 5-year 51/46 NS Yu et al.125/123 5-year 54.1/38.1 0.0278 Fujimoto et al.71/70 5-year 69/55 0.0362 Kim et al.52/51 5-year 34.6/31.4 NS 第19页，此课件共55页哦辅助化放同步治疗辅助化放同步治疗 v目的：目的：降低胃癌术后的局部复发率和远处转移率。v优点：优点：化疗的全身作用 放疗自身效应 化疗对放疗的增敏作用。第20页，此课件共55页哦北美协作试验组组间试验（北美协作试验组组间试验（INTIN

15、T01160116）(SWOG,ECOG,RTOG,CALGB,NCCTG)v19911991年至年至19981998年年603603例胃癌根治术病例：例胃癌根治术病例：1 1“不进行进一步治疗的不进行进一步治疗的”的对照组的对照组2 2辅助化放疗组辅助化放疗组v中位随访中位随访3 33 3年年v治疗组和对照组的治疗组和对照组的3 3年无病生存率分别为年无病生存率分别为4949和和3232（P P0 0001001），总），总生存率分别为生存率分别为5252和和4141（P P0 00303）v结果显示无复发生存率治疗组比对照组相对提高了结果显示无复发生存率治疗组比对照组相对提高了4444，中

16、位生存期，中位生存期相对提高了相对提高了2828v二组的中位生存期分别为二组的中位生存期分别为4242个月和个月和2727个月个月v缺点：缺点：治疗计划相当复杂，实施有一定难度。约三分之一的病例在治疗计划相当复杂，实施有一定难度。约三分之一的病例在治疗过程中需修正放疗计划治疗过程中需修正放疗计划超过一半的病例表现出超过一半的病例表现出IIIIII度血液学毒性，三分之一的病例出度血液学毒性，三分之一的病例出现现IIIIII度胃肠道反应。度胃肠道反应。第21页，此课件共55页哦术后同步化放疗的共识术后同步化放疗的共识v大部分作者认为对于大部分作者认为对于IBIBIVIV期胃癌根治术后期胃癌根治术后

17、进行辅助化放疗是可行的；进行辅助化放疗是可行的；v对已行合理手术的病例能从化放疗中利益；对已行合理手术的病例能从化放疗中利益；v由于治疗方案较复杂，并且具有较高的毒性，由于治疗方案较复杂，并且具有较高的毒性，所以在已行足够手术清扫后的病例中很难推所以在已行足够手术清扫后的病例中很难推荐这个治疗方式。荐这个治疗方式。第22页，此课件共55页哦辅助化疗今后的策略辅助化疗今后的策略 v上述资料显示，辅助化疗可能对上述资料显示，辅助化疗可能对某些亚组病例有益，但还需通过某些亚组病例有益，但还需通过设计严格的临床试验证实。设计严格的临床试验证实。v最近正在进行中的最近正在进行中的3 3个临床试个临床试验

18、采用以顺铂为基础的化疗验采用以顺铂为基础的化疗方案试图评价辅助化疗中胃方案试图评价辅助化疗中胃癌中的作用癌中的作用 第23页，此课件共55页哦新辅助化疗新辅助化疗v目的是早期消灭全身的目的是早期消灭全身的微小转移灶，使原发肿微小转移灶，使原发肿瘤降期，从而提高根治瘤降期，从而提高根治性手术率。性手术率。v已经完成的许多已经完成的许多IIII期试期试验均体现出新辅助化疗验均体现出新辅助化疗的好处。的好处。正在进行中的胃癌新辅助治疗临床试验正在进行中的胃癌新辅助治疗临床试验第24页，此课件共55页哦今后的研究的方向：新药或含新药的联合化疗方案对胃今后的研究的方向：新药或含新药的联合化疗方案对胃癌术

19、后辅助化疗的作用，这些新药有：癌术后辅助化疗的作用，这些新药有：TS-1TS-1、CPT-11CPT-11、泰素、泰素、泰素帝等。泰素帝等。第25页，此课件共55页哦晚期胃癌化晚期胃癌化疗现状状 第26页，此课件共55页哦v长期以来，认为胃癌是一种对化疗不敏感的长期以来，认为胃癌是一种对化疗不敏感的肿瘤。肿瘤。v已知有几种药物对胃癌有一定的作用，但达已知有几种药物对胃癌有一定的作用，但达不到完全缓解，缓解时间短。不到完全缓解，缓解时间短。第27页，此课件共55页哦丝裂霉素、阿霉素、丝裂霉素、阿霉素、5氟尿嘧啶氟尿嘧啶FAM方案v8080年代治疗胃癌的标准化疗方案年代治疗胃癌的标准化疗方案v最早

20、报道的部分缓解率为最早报道的部分缓解率为5050。v单中心和为数较少的多中心试验报道单中心和为数较少的多中心试验报道FAMFAM方案方案治疗胃癌的部分缓解率低于治疗胃癌的部分缓解率低于1818。第28页，此课件共55页哦5FU阿霉素氨甲碟呤阿霉素氨甲碟呤FAMTXFAMTX方案方案 v随机研究显示随机研究显示FAMTXFAMTX方案具有较好的部分缓解率（方案具有较好的部分缓解率（4141），），优于优于FAMFAM方案（方案（9 9），中位生存期分别为），中位生存期分别为4242个月、个月、2929个个月。月。v因此，因此，FAMTXFAMTX方案成为方案成为9090年代初治疗胃癌的标准方案。

21、年代初治疗胃癌的标准方案。第29页，此课件共55页哦顺铂在胃癌化疗中的作用顺铂在胃癌化疗中的作用v单药顺铂对初治和复治胃癌具有一定疗效，单药顺铂对初治和复治胃癌具有一定疗效，v实验证实的顺铂与实验证实的顺铂与5 5FUFU之间的协同抗瘤作用之间的协同抗瘤作用v设计出的相关方案有：设计出的相关方案有：5 5FUFUPDDPDD（FPFP）5 5FUFUCFCFPDDPDD（FLPFLP）PDDPDDEADMEADMCFCF5 5FUFU（PELFPELF）VPVP1616ADRADRPDDPDD（EAPEAP）VPVP16165 5FUFUCFCF（ELFELF）v这些方案的非随机这些方案的非随

22、机IIII期临床试验有效率为期临床试验有效率为37377272，中位缓解期，中位缓解期为为4 47 7个月。个月。第30页，此课件共55页哦表阿霉素、顺铂、表阿霉素、顺铂、5FU持续输注持续输注ECFECF方案方案 vIIII期试验，总缓解率达期试验，总缓解率达7777，完全缓解率为，完全缓解率为1212。vECFECF与与FAMTXFAMTX对照的对照的IIIIII期试验：期试验：ECFECF的缓解率为的缓解率为4545FAMTXFAMTX的缓解率为的缓解率为2121（P P0 000020002）vECFECF取得了较好的中位生存期和总的生存期。取得了较好的中位生存期和总的生存期。v这些研

23、究结果促使研究者们建议这些研究结果促使研究者们建议ECFECF方案作为胃癌临床方案作为胃癌临床标准方案。标准方案。第31页，此课件共55页哦第三代化疗药物胃癌临床实践第三代化疗药物胃癌临床实践 v新一代口服新一代口服5 5FUFU类似物和前体物类似物和前体物（如：（如：S S1 1、卡倍他膑：希罗达）、卡倍他膑：希罗达）v新一代拓朴异构酶抑制剂（伊立替康：新一代拓朴异构酶抑制剂（伊立替康：CPT-11CPT-11，开普拓），开普拓）v紫杉醇（泰素）紫杉醇（泰素）v紫杉特尔（泰索帝）紫杉特尔（泰索帝）v草酸铂（奥沙利铂）草酸铂（奥沙利铂）第32页，此课件共55页哦S-1S-1是喃氟啶和二种新的调

24、节药物（是喃氟啶和二种新的调节药物（5-5-氯氯-2-2，4-4-二氢嘧啶和羰化钾）以二氢嘧啶和羰化钾）以1 1：0.40.4：1 1的比的比率组成的复合抗癌新药。率组成的复合抗癌新药。5-5-氯氯-2-2，4-4-二氢嘧啶为分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，羰化二氢嘧啶为分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，羰化钾具有抑制胃肠道中钾具有抑制胃肠道中5-FU5-FU磷酸化的作用磷酸化的作用 S-1单药治治疗晚期胃癌晚期胃癌临床床试验结果果作者作者(年份年份)治治疗计划划以往以往治治疗例病例病数数有效率有效率(%)Sakata et al.1998S-1 24060 mg/m2 p.o.days 128

25、 q6wn5149(3662)Koizumi et al.2000S-1 24060 mg/day p.o.days 128 q6wn5144(3059)Chollet et al.2000S-1 23540 mg/day p.o.days 128 q5wn3026(1245)Sugimachi et al.1999S-1 25075 mg/day p.o.days 128 q6wy3154(3868)Kobayashi et al.2002S-1 24060 mg/day p.o.days 128 q6wyn28253936在在I/II期期试验中，中，给予予S-1 80mg/m2/d,第第1

26、-第第21天，天，PDD60mg/m2/d,第第8天。每天。每5周周为1周期。治周期。治疗25例复治胃癌的有效率例复治胃癌的有效率为76%，这个个结果有待今后果有待今后进一步确一步确认。第33页，此课件共55页哦希希罗达达v许多国家已多国家已经批准希批准希罗达用于治达用于治疗晚期乳腺癌和晚期乳腺癌和结直直肠癌，但有关治癌，但有关治疗胃癌的胃癌的资料稀少。料稀少。v希希罗达达单药（1657/m2/d,21天）治天）治疗31例（部分例（部分为初治病初治病例）晚期胃癌的有效率例）晚期胃癌的有效率为19%。v希希罗达达2500mg/m2/d第第1-14天天联合合DDP60mg/m2/d每每3周周重复方

27、案具有重复方案具有较好的耐受性。有效率达好的耐受性。有效率达68%，但需要但需要进一一步的步的试验来确来确认。v最近，我最近，我们用希用希罗达达1000mg/m2,q12h14联合合DDP80mg/m2，d1，治，治疗9例晚期胃癌，例晚期胃癌，4例部分例部分缓解，解，缓解期解期为23个月。个月。第34页，此课件共55页哦拓朴异构酶抑制剂：开普拓拓朴异构酶抑制剂：开普拓（CPT-11CPT-11）vCPT-11是一种半合成的拓朴异构是一种半合成的拓朴异构酶I抑制抑制剂，对胃胃肠道道肿瘤和其它一些瘤和其它一些恶性性肿瘤具有良好的抗瘤作用。瘤具有良好的抗瘤作用。v已成已成为结直直肠癌一癌一线和二和二

28、线治治疗的的标准治准治疗药物之一。物之一。v CPT-11单药对初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用 第35页，此课件共55页哦CPT-11单药治治疗晚期胃癌晚期胃癌临床床试验结果果作者作者(年份年份)治疗计划治疗计划以往以往治疗治疗病例病例数数有效率有效率(%)(%)注释注释K KhnehneCPT-11CPT-11 350 mg/m 350 mg/m2 2 i.v.q3w i.v.q3wn n404018 18 EnzingerEnzingerCPT-11CPT-11125 mg/m125 mg/m2 2/w i.v.4 q6w/w i.v.4 q6wn n3838

29、15 15 1515例为食例为食管腺癌和管腺癌和贲门癌贲门癌Lin&HechtLin&HechtCPT-11CPT-11125 mg/m125 mg/m2 2/w i.v.4 q6w/w i.v.4 q6wn/yn/y262614 14 贲门癌除外贲门癌除外第36页，此课件共55页哦v泰素单药治疗初治胃癌有效率约为泰素单药治疗初治胃癌有效率约为4%-17%4%-17%，对复治胃癌，对复治胃癌同样有效。同样有效。与与5 5FUFU联合的有效率约联合的有效率约29296565。v泰索帝。单药治疗胃癌的有效率与泰素相似泰索帝。单药治疗胃癌的有效率与泰素相似 5 52020。与与5 5FUFU联合的有

30、效率约联合的有效率约22228686。v奥沙利铂联合奥沙利铂联合5-FU/CF5-FU/CF联合方案（联合方案（FOLFOX6FOLFOX6）治疗初治胃）治疗初治胃癌，有效率为癌，有效率为46%46%。但到目前为止还没有单药治疗胃癌的。但到目前为止还没有单药治疗胃癌的公开资料。公开资料。v奥沙利铂对以往含奥沙利铂对以往含PDDPDD方案治疗过的胃癌病例仍然有效，方案治疗过的胃癌病例仍然有效，说明奥沙利铂与顺铂之间缺乏交叉耐药。说明奥沙利铂与顺铂之间缺乏交叉耐药。第37页，此课件共55页哦晚期胃癌化疗共识晚期胃癌化疗共识v在在过去的几年中，去的几年中，对胃癌的化胃癌的化疗越来越感越来越感兴趣。已

31、趣。已经取得可取得可观的成就；的成就；v与支持治与支持治疗比比较，化，化疗能改善能改善转移性胃癌病人的生存和生活移性胃癌病人的生存和生活质量。量。v随着大量有效新随着大量有效新药的出的出现，许多研究者正在多研究者正在进行老行老药与新与新药比比较。许多多新新药和新的和新的联合化合化疗方案不方案不仅有望姑息症状和延有望姑息症状和延长生存，而且有可能成生存，而且有可能成为术后后辅助治助治疗和和术前前辅助治助治疗方案。如口服氟方案。如口服氟嘧啶类药物、紫彬醇物、紫彬醇类药物、物、CPT-11、奥沙利、奥沙利铂。v许多著名的研究正在多著名的研究正在进行中，研究行中，研究结果将果将阐明明这些些药物在胃癌物

32、在胃癌治治疗中的作用。通中的作用。通过II期期/III期比期比较试验，必将确立胃癌最佳治，必将确立胃癌最佳治疗方案。方案。第38页，此课件共55页哦胃癌化疗今后的趋向胃癌化疗今后的趋向 第39页，此课件共55页哦（一）高危分子生物学指标（一）高危分子生物学指标v胃癌中胃癌中发现c-erbB2、Cyclin E过度表达与度表达与肿瘤的分期、侵瘤的分期、侵袭力、增殖力有关，力、增殖力有关，VEGF和和EGF、TGF和和EGF受体受体过度表达与度表达与肿瘤的程度有关瘤的程度有关联，均表示，均表示肿瘤瘤恶性性程度和程度和预后差指后差指标。v细胞周期抑制器胞周期抑制器P16MTSI在弥漫型和在弥漫型和肠

33、型胃癌中者型胃癌中者显示低表达，示低表达，这可能与可能与肿瘤瘤的侵的侵润深度和潜在的深度和潜在的转移可能有关移可能有关联。肿瘤相关蛋白瘤相关蛋白酶及其抑制及其抑制剂在在肿瘤的瘤的侵侵袭和和转移中移中发挥着重要作用。着重要作用。vuPA和和PAI-1值升高提示升高提示预后差。二者的水平与胃癌生存有关。后差。二者的水平与胃癌生存有关。COX回回归分析分析显示示PAI1是一个独立是一个独立预后因素。另外，后因素。另外，uPA又是一个新的治又是一个新的治疗靶点。靶点。v许多研究多研究评价了价了MSI与胃癌与胃癌临床床结果的相关性。果的相关性。MSI与与肿瘤内的淋巴瘤内的淋巴细胞浸胞浸润有有显著著相关性

34、，相关性，发现具有具有MSI倾向的患者具有向的患者具有较好的好的预后。多位点后。多位点MSI的的肿瘤表瘤表现出出临床分期床分期早和早和较长的生存的生存时间。v这些些遗传学改学改变作作为胃癌胃癌临床床结果的果的预测指指标，不，不仅可以可以预测预后，而且后，而且对设计治治疗方案具有个体化指方案具有个体化指导意意义。第40页，此课件共55页哦（二）胃癌的分子靶治疗（二）胃癌的分子靶治疗v单克隆抗体克隆抗体SC1。v是从胃印戒是从胃印戒细胞癌患者中分离出的一种人胞癌患者中分离出的一种人单克隆抗体克隆抗体（50kDa）。）。v体外体外试验发现SC1具有具有诱导胃癌胃癌细胞凋亡和抑制增殖胞凋亡和抑制增殖的

35、作用。的作用。v即使使用高即使使用高剂量，量，对其它其它脏器或器或组织没有交叉毒性，没有交叉毒性，这种特种特异性异性诱导肿瘤瘤细胞凋亡的胞凋亡的单抗将成抗将成为新的胃癌新的胃癌辅助治助治疗新新药 第41页，此课件共55页哦vE-cadherin基因特殊性的突变能在细胞膜上检测出来，并且能构建一种突变相关的单抗。最近，这些E-cadherin突变特异性单抗已经用于弥漫型胃癌，阳性率为13。v将植物或细菌毒素、药物、放射性元素与这些抗体结合，可能能特异性地治疗一些微小肿瘤，因此有可能成为辅助治疗、新辅助治疗和联合治疗的新途径。第42页，此课件共55页哦vMarimastat 是一种金属基是一种金属

36、基质蛋白蛋白酶特异性抑制特异性抑制剂。口服具。口服具有良好的耐受性，主要毒性有良好的耐受性，主要毒性为骨骼肌毒性。骨骼肌毒性。v采用采用Marimastat 25-100mg口服口服28天，治天，治疗35例初治原例初治原发性原位癌病人，随后立即做内性原位癌病人，随后立即做内窥镜评价。价。虽然没有取得客然没有取得客观疗效，但效，但发现在在肿瘤表面瘤表面纤维覆盖物增多，同覆盖物增多，同时病灶出病灶出血减少。血减少。v在一个在一个III期期试验中，将中，将Marimastat与安慰与安慰剂比比较，治，治疗369例初治和复治胃癌，例初治和复治胃癌，实验证明治明治疗组明明显延延长了无了无病生存期，并且有

37、延病生存期，并且有延长总生存期生存期倾向。向。第43页，此课件共55页哦（三）药物代谢酶遗传基因多态在胃（三）药物代谢酶遗传基因多态在胃肠道癌化疗中的应用肠道癌化疗中的应用第44页，此课件共55页哦叶酸代谢酶基因多态叶酸代谢酶基因多态 与5FU化疗疗效的关系5FU进入体内后，大入体内后，大约85的的药物被二物被二氢嘧啶脱脱氢酶（DPD）灭活。其余部分被胸苷磷酸化活。其余部分被胸苷磷酸化酶转化成化成FUdR。在胸苷激。在胸苷激酶的催化下，的催化下，FUdR进一步磷酸化一步磷酸化为有活性的有活性的5FU代代谢物，物，5氟氟2脱氧尿苷一磷酸脱氧尿苷一磷酸(FdUMP)。在。在还原型叶酸原型叶酸辅因子

38、即因子即5，10亚甲基四甲基四氢叶酸（叶酸（MTHFR）存在条件下，）存在条件下，FdUMP与胸苷酸合成与胸苷酸合成酶（TS）形成一种）形成一种稳定的共价定的共价络合物。合物。TS能催化能催化dUMP形成形成dTMP，TS导致致dTMP的耗竭，从而干的耗竭，从而干扰DNA的合成和修复。因此在的合成和修复。因此在这个个过程中，程中，DPD、TS以及以及MTHFR表达增高将表达增高将对5FU的抗瘤活性和毒性具有一定的影响。的抗瘤活性和毒性具有一定的影响。第45页，此课件共55页哦vTS存在5种多态性，分别命名为TSER2（2R）、TSER3（3R）、TSER4（4R）、TSER5（5R）、TSER

39、9（9R）。研究显示2R、3R是最重要的等位基因型。vPullarkatt等发现3R3R纯合子个体的TSmRNA水平比2R2R纯合子个体高36倍，比2R3R杂合子个体高17倍。在50例结直肠癌病例中，2R2R纯合子患者的5FU化疗的有效率（50）明显高于3R3R纯合子（9）和2R3R杂合子（15）患者。vYoshinori等对115例术后口服5FU化疗胃癌病例进行TS基因型分析，发现3R3R纯合子患者的生存明显差于2R2R和2R3R患者。因此胃肠道病人TS基因型的遗传多态性的检测有可能成为5FU化疗疗效的预测指标。第46页，此课件共55页哦亚甲基四氢叶酸还酶（MTHFR）v研究研究发现MTHF

40、R具有基因具有基因遗传多多态性，性，v最常最常见的是的是677CT多多态和和1298AC多多态，前者在，前者在677位点位点发生生CT改改变，后者在，后者在1298位点位点发生生AC改改变。vMTHFR基因基因这两个位点的改两个位点的改变都使其都使其编码的的酶活性活性显著降低。从而著降低。从而导致叶酸代致叶酸代谢障碍，使障碍，使5，10亚甲基四甲基四氢叶酸叶酸积聚聚，从而增加，从而增加5FU的抗瘤效的抗瘤效应。第47页，此课件共55页哦v加拿大作者加拿大作者CohenCohen等发现结直肠癌患者等发现结直肠癌患者MTHFR677CTMTHFR677CT变异基因型的比例为变异基因型的比例为616

41、1。v研究显示野生型纯合子（研究显示野生型纯合子（C CC C）基因型患者）基因型患者经经5 5FUFU为主方案化疗的有效率为主方案化疗的有效率4747，v杂合子（杂合子（C CT T）和变异型纯合子（）和变异型纯合子（T TT T）患）患者的有效率分别为者的有效率分别为6767和和100100。v因此因此MFHFRMFHFR基因遗传多态性与基因遗传多态性与5 5FUFU化疗疗化疗疗效之间具有相关性。效之间具有相关性。第48页，此课件共55页哦亚甲基四氢叶酸还原酶基因亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677TC677T多态性与多态性与胃癌患者对胃癌患者对5 5FUFU化疗敏感性的关系化疗敏感性的关系第

42、49页，此课件共55页哦v7575例晚期胃癌患者中，例晚期胃癌患者中，v2424例（例（32320 0）为）为MTHFR CMTHFR CC C基因型，基因型，v3333例（例（44440 0）为）为MTHFR CMTHFR CT T基因型，基因型，v1818例（例（24240 0）为）为MTHFR TMTHFR TT T基因型。基因型。表表1MTHFR基因型与基因型与疗疗效的关系效的关系基因型基因型病例数病例数PR（）（）SD（）（）PD（）（）CC242（83）9（375）13（542）CT335（152）19（576）9（273）TT1815（833）1（56）2（111）合合计计752

43、2（293）29（387）24（320）T TT T基因型有效率（基因型有效率（83833 3）明显高于）明显高于 C CC C基因型（基因型（8 83 3）（）（2224240101，P P0 0001001）同样明显高于同样明显高于 C CT T基因型患者（基因型患者（15152 2）（）（2222227 7，P P0 0001001）C CC C基因型有效率与基因型有效率与 C CT T基因型之间无显著差异（基因型之间无显著差异（220 06 6，P P0 0439439）第50页，此课件共55页哦表表2 2不同化疗方案中不同不同化疗方案中不同MTHFRMTHFR基因型的有效率基因型的有

44、效率化化疗方案方案基因型基因型病例数（例）病例数（例）疗效效(%)部分部分缓解解 稳定定进展展L-PF方案方案C/C80(0.0)3(37.5)5(62.5)C/T111(9.1)5(45.5)5(45.5)T/T86(75.0)0(0.0)2(25.0)CFH方案方案C/C51(20.0)3(60.0)1(20.0)C/T70(0.0)7(100.0)0(0.0)T/T44(100.0)0(0.0)0(0.0)CFL方案方案C/C60(0.0)2(33.3)4(66.7)C/T51(20.0)2(40.0)2(40.0)T/T00(0.0)0(0.0)0(0.0)L-PFT方案方案C/C30

45、(0.0)0(0.0)3(100.0)C/T52(40.0)1(20.0)2(40.0)T/T43(75.0)1(25.0)0(0.0)CFLH方案方案C/C21(50.0)1(50.0)0(0.0)C/T51(20.0)4(80.0)0(0.0)T/T22(100.0)0(0.0)0(0.0)第51页，此课件共55页哦v采用非条件多元采用非条件多元Logistic Logistic 回归分析，调整了性回归分析，调整了性别、年龄、化疗方案、辅助化疗因素的影响，别、年龄、化疗方案、辅助化疗因素的影响，发现发现C CC CC CT T基因型患者对化疗有效的可基因型患者对化疗有效的可能性为能性为T

46、TT T基因型患者的基因型患者的0 0017017倍（倍（9595CICI：0 00030030 0102,102,P P0 0001001）。）。第52页，此课件共55页哦v认为MTHFR基因多基因多态性性对预测以以5FU为基基础化化疗方案方案治治疗晚期胃癌的晚期胃癌的疗效具有效具有较好的好的临床意床意义。v采用的方法不需要采用的方法不需要检测癌癌组织中中MTHFR基因的表达和患基因的表达和患者的者的酶活性高低，而是直接抽取患者的外周血、提取白活性高低，而是直接抽取患者的外周血、提取白细胞胞DNA、检测患者的患者的MTHFR基因型。基因型。v采用采用PCRRFLP技技术检测患者的患者的MTH

47、FR基因型不基因型不仅具具有方法有方法简便、快速的便、快速的优点，而且不需要收集癌点，而且不需要收集癌组织，可以克，可以克服未手服未手术治治疗的患者、特的患者、特别是晚期癌症患者不能取得癌是晚期癌症患者不能取得癌组织的困的困难，因此具有，因此具有较高的高的临床床应用价用价值。第53页，此课件共55页哦v影响影响CPT-11疗效和毒副反效和毒副反应的多的多态性性 腹泻和白腹泻和白细胞减少症是胞减少症是CPT-11的的剂量限制性毒性，量限制性毒性，与与SN-38水平的升高有关水平的升高有关最近的两个研究最近的两个研究显示示UGT1A128等位基因引起等位基因引起SN-38活性的活性的显著升高，从而

48、使在著升高，从而使在应用用CPT-11治治疗过程中患程中患者者发生生严重腹泻及白重腹泻及白细胞减少症的几率增大。胞减少症的几率增大。因此，因此，对患者患者进行行UGT1A1基因型的基因型的鉴定，可能有助定，可能有助于于临床床对CPT-11严重毒副反重毒副反应的的预测。第54页，此课件共55页哦v影响影响L-OHP疗效的多效的多态性性最近的研究提示，最近的研究提示，XRCC1（X-ray cross complementing group 1）基因的多）基因的多态性可性可预测L-OHP治治疗晚期晚期肠癌的癌的疗效。效。XRCC1是一种与是一种与DNA单链损害碱基切除修复直接相关的害碱基切除修复直接相关的蛋白蛋白质，至少包括，至少包括3种常种常见的的遗传多多态性。其中性。其中Arg399Gln变异与异与DNA损害害标志物水平上升有关，志物水平上升有关，Stoehlmacher等研究了等研究了61例接受例接受L-OHP联合合5-Fu治治疗的的转移性移性肠癌患者，在癌患者，在该实验中，有效率中，有效率为18%（50%肿瘤全部消失），瘤全部消失），66%为稳定，定，16%进展。有展。有效者中效者中73%的基因型的基因型为Arg/Arg，而无效者中，而无效者中66%的基的基因型因型为Arg/Gln或或Gln/Gln。第55页，此课件共55页哦