肿瘤多因素多步骤发病机制.pptx

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1、学习目的与要求学习目的与要求1 1、掌握肿瘤病因中的环境因素和遗传因素、掌握肿瘤病因中的环境因素和遗传因素2 2、掌握肿瘤发病的多阶段理论、掌握肿瘤发病的多阶段理论3 3、熟悉肿瘤发生过程中的环境因素与遗、熟悉肿瘤发生过程中的环境因素与遗 传因素间的相互作用传因素间的相互作用4 4、了解肿瘤病因的研究进展、了解肿瘤病因的研究进展第1页/共132页肿瘤的发生、发展涉及到多种因素的相肿瘤的发生、发展涉及到多种因素的相互互 作用，呈现多阶段、多步骤变化特征的作用，呈现多阶段、多步骤变化特征的病病 理过程理过程肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用，经经 过长期演化最终导致

2、的过长期演化最终导致的第2页/共132页获得性的环境因素获得性的环境因素 体细胞基因组的突变体细胞基因组的突变 遗传性突变遗传性突变 化学致癌物化学致癌物 （基因因素）（基因因素）电离辐射电离辐射 激活促进生长的激活促进生长的 灭活肿瘤灭活肿瘤 生物致癌因素生物致癌因素 癌基因癌基因 抑制基因抑制基因（病毒、（病毒、HP、寄生虫）、寄生虫）改变了的基因产物的表达改变了的基因产物的表达 和调节性基因产物的丧失和调节性基因产物的丧失 多克隆性增生多克隆性增生 附加附加 突变突变 转化和转化和 恶性肿瘤恶性肿瘤 单克隆性增生单克隆性增生 演进过程演进过程 附加附加 突变突变 异质性异质性 第3页/共

3、132页第一节第一节 环境致癌因素环境致癌因素一、化学致癌因素一、化学致癌因素17751775年，年，Percivall PottPercivall Pott发现童年时当过烟发现童年时当过烟囱清囱清 扫工的男性患阴囊癌的比例增高扫工的男性患阴囊癌的比例增高100100年之后，年之后，VolkmanVolkman和和BellBell观察到与石蜡油观察到与石蜡油和煤和煤 焦油接触的工人易患皮肤癌焦油接触的工人易患皮肤癌此外，德国科学家此外，德国科学家RehnRehn报道接触苯胺的工人能报道接触苯胺的工人能发发 生泌尿道膀胱肿瘤生泌尿道膀胱肿瘤第4页/共132页19151915年，年，Yamagiw

4、aYamagiwa和和IchikawaIchikawa反复用煤焦油涂反复用煤焦油涂擦兔擦兔 耳成功地诱发了皮肤癌耳成功地诱发了皮肤癌第5页/共132页CookCook等，相继证明多种化学致癌物与动物肿瘤有等，相继证明多种化学致癌物与动物肿瘤有关关随着现代工业的迅速发展，新的化学致癌物随着现代工业的迅速发展，新的化学致癌物 （chemical carcinogenchemical carcinogen）与日俱增，近几年来，）与日俱增，近几年来，通过通过 流行病学与病因学研究证实，对动物有致癌作用流行病学与病因学研究证实，对动物有致癌作用的化的化 学物质已达学物质已达20002000余种，其中余种

5、，其中有些可能与人类肿瘤有些可能与人类肿瘤的形的形 成有关。成有关。第6页/共132页（一）化学致癌物的分类（一）化学致癌物的分类按作用方式按作用方式直接致癌物直接致癌物间接致癌物间接致癌物促癌物促癌物第7页/共132页1 1、直接致癌物（、直接致癌物（direct carcinogendirect carcinogen）是指这类化学物质进入机体后能与体内细胞直是指这类化学物质进入机体后能与体内细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学致接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学致癌物。癌物。特点：特点：（1 1）致癌力较强）致癌力较强（2 2）致癌作用快速）致癌作用快速如：各种致癌性烷

6、化剂、亚硝酰胺类致癌物等。如：各种致癌性烷化剂、亚硝酰胺类致癌物等。第8页/共132页 是指这类化学物质进入体后需经体内是指这类化学物质进入体后需经体内微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶活化，变成化学性活化，变成化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。物。广泛存在于外界环境广泛存在于外界环境 常见的有多环芳烃、芳香胺类、亚常见的有多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺及真菌毒素等。硝胺及真菌毒素等。2 2、间接致癌物（、间接致癌物（indirect carcinogenindirect carcinogen）第9页/共132页3 3、促癌物：、促癌物：或称肿

7、瘤促进剂（或称肿瘤促进剂（tumor tumor promoting agentpromoting agent）单独作用于机体内无致癌作用，单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。形成。常见的促癌物有巴豆油（佛波常见的促癌物有巴豆油（佛波醇二酯）、糖精及苯巴比妥醇二酯）、糖精及苯巴比妥（PBPB）等。）等。第10页/共132页根据化学致癌物与人类肿瘤的关系根据化学致癌物与人类肿瘤的关系肯定致癌物肯定致癌物可疑致癌物可疑致癌物潜在致癌物潜在致癌物第11页/共132页1 1、肯定致癌物、肯定致癌物 是指经流行病学调查确定并且临床医师和科是指经流行病学调

8、查确定并且临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌学工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。作用具有剂量反应关系的化学致癌物。2 2、可疑致癌物、可疑致癌物 具有体外转化能力，而且接触时间与发癌率具有体外转化能力，而且接触时间与发癌率相关，动物致癌实验阳性，但结果不恒定，此外，相关，动物致癌实验阳性，但结果不恒定，此外，这类致癌物缺乏流行病学方面的证据。这类致癌物缺乏流行病学方面的证据。3 3、潜在致癌物、潜在致癌物 一般在动物实验中可获得某些阳性结果，但一般在动物实验中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性。在人群中尚无资料证

9、明对人具有致癌性。第12页/共132页表表3-13-1与人类肿瘤有关的部分致癌物与人类肿瘤有关的部分致癌物肯定致癌物肯定致癌物可疑致癌物可疑致癌物潜在致癌物潜在致癌物砷及砷化物砷及砷化物丙烯晴丙烯晴氯仿氯仿联苯胺联苯胺碱性品红碱性品红DDTDDT苯苯黄曲霉毒素黄曲霉毒素亚硝基脲亚硝基脲石棉石棉二甲基硫酸盐二甲基硫酸盐镉及镉化物镉及镉化物铬及铬的化合物铬及铬的化合物 镍及镍化物镍及镍化物四氯化碳四氯化碳2-2-萘胺萘胺氮芥氮芥二甲基肼二甲基肼氯乙烯氯乙烯铍及铍化物铍及铍化物钴、硒、铅、汞钴、硒、铅、汞4-4-氨基联苯氨基联苯菲那西丁菲那西丁肼肼第13页/共132页（二）化学致癌物的代谢活化（二）

10、化学致癌物的代谢活化一般将未经代谢活化、不活泼的间接致癌物称为一般将未经代谢活化、不活泼的间接致癌物称为前致癌物（前致癌物（precarcinogenprecarcinogen）经过体内代谢转变为化学性质活泼，寿命极短的经过体内代谢转变为化学性质活泼，寿命极短的致癌物称为致癌物称为近致癌物（近致癌物（proximate carcinogenproximate carcinogen）。近致癌物进一步转变为带正电荷的亲电子物质，近致癌物进一步转变为带正电荷的亲电子物质，称为称为终致癌物（终致癌物（ultimate carcinogenultimate carcinogen）。前致癌物前致癌物 近致

11、癌物近致癌物 终致癌物终致癌物Precarcinogens proximate carcinogens ultimate Precarcinogens proximate carcinogens ultimate carcinogenscarcinogens第14页/共132页终致癌物与终致癌物与DNADNA、RNARNA、蛋白质等生物大分子、蛋白质等生物大分子共价共价 结合而导致它们的损伤，从而引起细胞癌变结合而导致它们的损伤，从而引起细胞癌变其中其中DNADNA是终致癌物攻击的主要目标是终致癌物攻击的主要目标终致癌物与终致癌物与DNADNA结合导致结合导致DNADNA的化学修饰，形的化学修

12、饰，形成成致致 癌物癌物-DNA-DNA加合物加合物第15页/共132页在间接致癌物的代谢过程中涉及到一系列的酶在间接致癌物的代谢过程中涉及到一系列的酶类，类，其中最重要的活化酶是其中最重要的活化酶是混合功能氧化酶系统，混合功能氧化酶系统，包括包括 细胞色素细胞色素P450P450和和P448P448细胞色素细胞色素P450P450（cytochrome P450,CYP450cytochrome P450,CYP450）基因多基因多 态性与肿瘤关系的研究已逐步成为肿瘤分子流态性与肿瘤关系的研究已逐步成为肿瘤分子流行病行病 学研究的热点学研究的热点细胞色素细胞色素P450P450是一个超基因家

13、族是一个超基因家族哺乳动物中，至少可分成哺乳动物中，至少可分成1010个家族，包括个家族，包括100100多多个个 基因基因第16页/共132页CYPsCYPs表型和基因型的遗传多态性决定了不同个体表型和基因型的遗传多态性决定了不同个体 对不同致癌物代谢的差异性和肿瘤的易感性对不同致癌物代谢的差异性和肿瘤的易感性细胞色素细胞色素P450P450主要存在于内分泌组织、平滑肌组主要存在于内分泌组织、平滑肌组 织、肝、肾、肺、脑及脂肪组织中的滑面内质网织、肝、肾、肺、脑及脂肪组织中的滑面内质网 上，在线粒体中也可检测出它的活性上，在线粒体中也可检测出它的活性第17页/共132页 CYP450 CYP

14、450催化催化前致癌物前致癌物 终致癌物终致癌物 细胞内细胞内生生 致癌或致突变致癌或致突变物大分子物大分子 水解产物排出体外水解产物排出体外第18页/共132页（三）（三）DNADNA加合物的形成加合物的形成终致癌物与终致癌物与DNADNA结合导致结合导致DNADNA的化学修饰的化学修饰（chemical chemical modification modification），构成），构成致癌物致癌物-DNA-DNA加合物加合物 DNADNA是终致癌物攻击的主要目标是终致癌物攻击的主要目标致癌物与致癌物与DNADNA的结合有非共价键及共价键两种方的结合有非共价键及共价键两种方式式第19页/共

15、132页DNADNA加合物形成后可以造成多种形式的加合物形成后可以造成多种形式的DNADNA损伤，损伤，如如 碱基替代、缺失、插入、颠换等碱基替代、缺失、插入、颠换等如：如：甲基硝基亚硝基胍（甲基硝基亚硝基胍（MNNGMNNG）可导致碱基烷化）可导致碱基烷化 双功能烷化剂可导致双功能烷化剂可导致DNADNA交联交联 亚硝胺类致癌物可引起亚硝胺类致癌物可引起DNADNA单链、双链断裂单链、双链断裂这些损伤则进一步造成移码突变、点突变，使这些损伤则进一步造成移码突变、点突变，使DNADNA 复制时发生碱基配对错误复制时发生碱基配对错误DNADNA单链或双链的断裂及交联损伤则影响单链或双链的断裂及交

16、联损伤则影响DNADNA复复制与制与 转录，从而形成体细胞恶变的分子基础转录，从而形成体细胞恶变的分子基础第20页/共132页化学致癌物亦可与线粒体化学致癌物亦可与线粒体DNADNA交互作用，交互作用，形成致癌物修饰的线粒体形成致癌物修饰的线粒体DNADNA可能与细胞能量代谢障碍，离子内环可能与细胞能量代谢障碍，离子内环境境 失衡等有关失衡等有关DNADNA加合物在生物监测中具有特别的意义加合物在生物监测中具有特别的意义检测加合物的水平可作为人体暴露致癌物检测加合物的水平可作为人体暴露致癌物 的标志的标志第21页/共132页检测方法检测方法免疫法免疫法荧光法荧光法3232P-P-后标记法：灵敏

17、度高，为测定后标记法：灵敏度高，为测定DNADNA加合加合物物 的最主要的方法的最主要的方法具体请参考具体请参考,冯峰冯峰,等等.DNA.DNA加合物检测，化学进展，加合物检测，化学进展，20092009；2121（2/32/3）:503-513:503-513 第22页/共132页（四）遗传因素影响对致癌物的敏感性（四）遗传因素影响对致癌物的敏感性遗传因素对酶体系活性的影响将影响到致癌物的遗传因素对酶体系活性的影响将影响到致癌物的代代 谢活化谢活化。多环芳烃类化合物（多环芳烃类化合物（PAHPAH）其体内代谢活化主要）其体内代谢活化主要由细由细 胞色素胞色素P4501A1P4501A1（CY

18、P1A1CYP1A1）基因编码的芳香烃羟）基因编码的芳香烃羟化化 酶（酶（AHHAHH）完成。）完成。AHHAHH在组织细胞内的浓度越高，该组织对化学致在组织细胞内的浓度越高，该组织对化学致癌物癌物 3 3，4-4-苯并芘的敏感性越强；苯并芘的敏感性越强；第23页/共132页体外培养细胞内体外培养细胞内AHHAHH酶活性越高，芳香烃类化学致酶活性越高，芳香烃类化学致癌癌 物就越容易引起这种细胞的恶性转化。物就越容易引起这种细胞的恶性转化。CYP1A1CYP1A1有两个多态位点，研究表明：有两个多态位点，研究表明：MspIMspI多态突多态突变变 型纯合子和型纯合子和Ile/ValIle/Val

19、多态的多态的Val/ValVal/Val型增高酶的活型增高酶的活性，性，为肺癌的高危险因素之一，被称为肺癌易感基因。为肺癌的高危险因素之一，被称为肺癌易感基因。第24页/共132页谷胱甘肽谷胱甘肽S S转移酶（转移酶（GSTsGSTs）是一类多功能的二）是一类多功能的二聚蛋聚蛋 白家族，主要催化还原型谷胱甘肽（白家族，主要催化还原型谷胱甘肽（GSHGSH）与）与体内体内 各种潜在毒性化学药物的结合反应，使其失去各种潜在毒性化学药物的结合反应，使其失去DNADNA 结合活性。结合活性。GSTM1GSTM1、GSTT1GSTT1、GSTP1GSTP1基因的突变和缺失，使基因的突变和缺失，使其其 表

20、达产物表达产物GSTGST酶的解毒功能降低甚至缺如，从酶的解毒功能降低甚至缺如，从而而 增加患癌风险。增加患癌风险。第25页/共132页(五）化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有五）化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有关关 细胞癌基因细胞癌基因 激活激活化学致癌物化学致癌物 抑癌基因抑癌基因 灭活灭活表现为特定的基因位点改变化学致癌物类型有表现为特定的基因位点改变化学致癌物类型有关，关，或与肿瘤类型有关。或与肿瘤类型有关。如烷化剂引起如烷化剂引起GAGA碱基置换，苯并芘引起碱基置换，苯并芘引起GTGT改改变；变；在人肺癌在人肺癌K-RasK-Ras基因常见基因常见G-TG-T的改变，而结肠

21、癌中的改变，而结肠癌中K-RasK-Ras基因则常呈基因则常呈GAGA变化变化第26页/共132页在人结肠癌中在人结肠癌中p53p53主要的突变类型为主要的突变类型为GAGA在原发性肝癌中却主要是密码子在原发性肝癌中却主要是密码子249249中的中的GTGT转换转换,这种特定位点的改变主要见于我国或南非肝癌病这种特定位点的改变主要见于我国或南非肝癌病人，被认为与黄曲霉毒素的暴露有关。人，被认为与黄曲霉毒素的暴露有关。第27页/共132页过量饮酒已确定为上呼吸道、消化道、乳腺和过量饮酒已确定为上呼吸道、消化道、乳腺和大肠大肠 等癌的危险因素。乙醛是乙醇代谢的终致癌物。等癌的危险因素。乙醛是乙醇代

22、谢的终致癌物。乙醛在体内积累的乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶的乙醛在体内积累的乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶的等位等位 基因型基因型ADH2ADH2（1 1）、）、ADH3ADH3（1 1）和）和ALDHALDH（2 2）可）可增加增加 个体对此类乙醇相关癌的易感性个体对此类乙醇相关癌的易感性遗传因素的差异造成的对致癌物代谢活化的差遗传因素的差异造成的对致癌物代谢活化的差异将异将 影响宿主对致癌物的敏感性影响宿主对致癌物的敏感性致癌物的多样性及代谢体系的差异最终又决定致癌物的多样性及代谢体系的差异最终又决定了机了机 体对某一类致癌物高度易感，而对另一类的致体对某一类致癌物高度易感，而对另一类的致癌物癌物 表现

23、出相对的抗性表现出相对的抗性第28页/共132页（六）化学致癌物的累积和协同效应（六）化学致癌物的累积和协同效应累积作用累积作用（summation effectsummation effect）:指两种或多种指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和。单独作用之和。协同效应协同效应（synergistic effectsynergistic effect）：两种化学物）：两种化学物同时进入机体后，其所产生生物学作用的强度远同时进入机体后，其所产生生物学作用的强度远远超过各单独作用强度的总和。远超过各单独作用强度的总和。第29页

24、/共132页（七）常见的化学致癌物（七）常见的化学致癌物1 1、多环芳烃类化合物、多环芳烃类化合物 存在于石油、煤焦油、煤烟、沥青以及汽油、天存在于石油、煤焦油、煤烟、沥青以及汽油、天然然 气、煤等燃烧过程中，是污染大气的主要成分之气、煤等燃烧过程中，是污染大气的主要成分之一一这类含苯环的化学致癌物，致癌作用强，小剂量这类含苯环的化学致癌物，致癌作用强，小剂量应应 用就能引起局部组织细胞的恶变用就能引起局部组织细胞的恶变致癌性特别强的有致癌性特别强的有3 3，4-4-苯并芘苯并芘;1,2,5,6-;1,2,5,6-双苯双苯并并 芘，芘，3-3-甲基胆蒽及甲基胆蒽及9,10-9,10-二甲基苯蒽

25、等。二甲基苯蒽等。第30页/共132页3 3，4-4-苯并芘苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，还可由于有机物的是煤焦油的主要致癌成分，还可由于有机物的燃烧燃烧 而产生，它存在于工厂排出的煤烟，烟草点燃而产生，它存在于工厂排出的煤烟，烟草点燃后的后的 烟雾中。烟雾中。近几年肺癌发病率日益增加，公认与吸烟与城近几年肺癌发病率日益增加，公认与吸烟与城市大市大 气污染有密切关系。气污染有密切关系。烟熏和烧烤的鱼、肉等食品也含有较高的烟熏和烧烤的鱼、肉等食品也含有较高的3 3，4-4-苯苯 并芘，据调查与胃癌发病率较高有一定关系。并芘，据调查与胃癌发病率较高有一定关系。在肝经细胞色素氧化酶在肝经细胞色素氧化

26、酶P450P450系统氧化成环氧化系统氧化成环氧化物物,后者以其亲电子基团（不饱和的后者以其亲电子基团（不饱和的C-CC-C键）与核酸键）与核酸分分 子共价键结合而引起突变。子共价键结合而引起突变。第31页/共132页2 2、芳香胺类、芳香胺类是一类含有苯环与氮原子的化是一类含有苯环与氮原子的化学致癌物学致癌物主要存在于各种着色剂、除草主要存在于各种着色剂、除草剂、防氧化剂、人工合成染料中。剂、防氧化剂、人工合成染料中。致癌物有致癌物有-萘胺、联苯胺、萘胺、联苯胺、4-4-氨基联苯等氨基联苯等与印染工人和橡胶工人的膀胱与印染工人和橡胶工人的膀胱癌发生率高有关。癌发生率高有关。许多染发剂即为此类

27、物质，有许多染发剂即为此类物质，有致突变性，引起美发师和消费者致突变性，引起美发师和消费者增加患癌（如白血病）的风险。增加患癌（如白血病）的风险。第32页/共132页3 3、氨基偶氮染料、氨基偶氮染料 有奶油黄和猩红，前者是食品工业中常用其将有奶油黄和猩红，前者是食品工业中常用其将人人 工奶油染成黄色工奶油染成黄色两类化学致癌物主要在肝脏代谢，长期饲喂大两类化学致癌物主要在肝脏代谢，长期饲喂大白白 鼠可引起肝癌。鼠可引起肝癌。其他如金胺、品红等均可经口或皮肤吸收，进其他如金胺、品红等均可经口或皮肤吸收，进人人 人体，经代谢后由肾脏排出而致膀胱癌人体，经代谢后由肾脏排出而致膀胱癌第33页/共13

28、2页4 4、亚硝基化合物、亚硝基化合物 能溶于水和脂肪中，具有使能溶于水和脂肪中，具有使DNADNA烷化的作用，烷化的作用，有较有较 强烈致癌作用强烈致癌作用可分为亚硝酰胺、亚硝基氨基酸和亚硝胺等可分为亚硝酰胺、亚硝基氨基酸和亚硝胺等普遍存在于空气、水、香烟烟雾和食物中，在普遍存在于空气、水、香烟烟雾和食物中，在变变 质的蔬菜和食物中含量更高质的蔬菜和食物中含量更高实验证明，亚硝酸盐和二级胺可在胃内的酸性实验证明，亚硝酸盐和二级胺可在胃内的酸性环环 境中合成亚硝胺境中合成亚硝胺第34页/共132页亚硝胺类化合物致癌作用有以下特点：亚硝胺类化合物致癌作用有以下特点：致癌谱广，许多亚硝胺类化合物既

29、溶于水又溶致癌谱广，许多亚硝胺类化合物既溶于水又溶于于 脂肪，说明这些化合物在体内分布范围广，可脂肪，说明这些化合物在体内分布范围广，可引引 起不同器官的恶性肿瘤，如肝癌、胃癌、食管起不同器官的恶性肿瘤，如肝癌、胃癌、食管 癌、肺癌、鼻咽癌等癌、肺癌、鼻咽癌等致癌性强，致癌剂量远小于芳香胺及偶氮染料，致癌性强，致癌剂量远小于芳香胺及偶氮染料，动物实验证明多次小剂量或一次大剂量的冲击动物实验证明多次小剂量或一次大剂量的冲击均均 可致癌可致癌致癌作用可通过胎盘影响子代致癌作用可通过胎盘影响子代不同结构的亚硝胺有特异的器官亲和性，如二不同结构的亚硝胺有特异的器官亲和性，如二甲甲 基亚硝胺引起肝癌，不

30、对称的亚硝胺常诱发食基亚硝胺引起肝癌，不对称的亚硝胺常诱发食管管 癌等癌等第35页/共132页流行病学调查证明，我国河南林县的食管癌高流行病学调查证明，我国河南林县的食管癌高发发 与食物或水中亚硝胺高含量有关。与食物或水中亚硝胺高含量有关。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化，形成有很亚硝胺在体内经过羟化作用而活化，形成有很强强 反应性的烷化碳离子而致癌。反应性的烷化碳离子而致癌。某些药物底物如哌嗪、吗福林在胃内也容易亚某些药物底物如哌嗪、吗福林在胃内也容易亚硝硝 基化产生亚硝胺。基化产生亚硝胺。第36页/共132页5 5、真菌毒素、真菌毒素 目前已知有数十种真菌毒素具有致癌性，研究目前已知有数十种

31、真菌毒素具有致癌性，研究最多最多 的是黄曲霉毒素的是黄曲霉毒素B1B1（aflatoxin Blaflatoxin Bl）黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1B1广泛存在于高温潮湿地区霉变食广泛存在于高温潮湿地区霉变食品品 中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多致癌性很强，比奶油黄大致癌性很强，比奶油黄大900900倍，比二甲基亚硝倍，比二甲基亚硝胺胺 大大7575倍，而且化学性质很稳定，不易被加热分倍，而且化学性质很稳定，不易被加热分解，解，煮熟后食入仍有活性煮熟后食入仍有活性化学结构为异环芳烃，通过肝细胞内的混合功化学结构为异环芳烃，通过肝细胞内的混合功能氧能氧

32、化酶氧化成环氧化物而致突变。化酶氧化成环氧化物而致突变。主要诱发肝细胞癌。主要诱发肝细胞癌。第37页/共132页我国和南非肝癌高发地区的调查都显示我国和南非肝癌高发地区的调查都显示黄曲霉黄曲霉毒毒 素素B1B1在谷物中的污染水平与肝癌的发生有密切在谷物中的污染水平与肝癌的发生有密切关关 系。系。值得提出的是这些地区同时是乙型肝炎病值得提出的是这些地区同时是乙型肝炎病毒毒 （HBVHBV）感染的高发区）感染的高发区黄曲霉素黄曲霉素B1B1的致癌作用是使肿瘤抑制基因的致癌作用是使肿瘤抑制基因P53P53发生发生 点突变而失去活性，而点突变而失去活性，而HBVHBV感染所致的肝细胞感染所致的肝细胞慢

33、性慢性 损伤和由此引起的肝细胞持续增生为黄曲霉素损伤和由此引起的肝细胞持续增生为黄曲霉素B1B1 的致癌作用提供了有利条件。的致癌作用提供了有利条件。HBVHBV感染与黄曲霉毒素感染与黄曲霉毒素B1B1污染之间的协同作用污染之间的协同作用和肝和肝 癌发生的关系，尚待进行深入探讨癌发生的关系，尚待进行深入探讨第38页/共132页二、物理致癌因素二、物理致癌因素 人类对物理致癌物的研究历史已有人类对物理致癌物的研究历史已有100100多年多年18791879年年HartingHarting和和HesseHesse就发现电离辐射与肺就发现电离辐射与肺癌发癌发 生有关；生有关；19021902年发现年

34、发现X-X-射线管生产工人好发手部皮肤射线管生产工人好发手部皮肤癌癌居里夫人母女均因为长期接触发射性镭而死于居里夫人母女均因为长期接触发射性镭而死于白白 血病。血病。第39页/共132页物理性致癌因素的范围很广，主要是物理性致癌因素的范围很广，主要是电离辐射电离辐射和和 紫外线，热辐射、慢性炎症刺激、创伤和异物紫外线，热辐射、慢性炎症刺激、创伤和异物则则 可能与促癌有关。可能与促癌有关。第40页/共132页电离辐射包括短波和高频为特征的电磁波的辐电离辐射包括短波和高频为特征的电磁波的辐射以射以 及电子、质子、中子、及电子、质子、中子、粒子的辐射。粒子的辐射。能量大的射线穿透力强，多引发中胚层组

35、织肿能量大的射线穿透力强，多引发中胚层组织肿瘤瘤 （肉瘤、白血病）；能量小的射线（如（肉瘤、白血病）；能量小的射线（如-射线）射线）穿穿 透力弱，主要诱发皮肤癌。透力弱，主要诱发皮肤癌。长期接触长期接触X X射线及镭、铀、钴、氡、锶等放射性射线及镭、铀、钴、氡、锶等放射性同同 位素可引起恶性肿瘤。位素可引起恶性肿瘤。X X射线照射动物可诱发皮肤、骨及造血组织的恶射线照射动物可诱发皮肤、骨及造血组织的恶性性 肿瘤。肿瘤。（一）电离辐射（一）电离辐射第41页/共132页用深部用深部X X射线照射治疗强直性脊柱炎等疾病，经射线照射治疗强直性脊柱炎等疾病，经过过 10-2010-20年后有一小部分人可

36、发生白血病或其他恶年后有一小部分人可发生白血病或其他恶性性 肿瘤。肿瘤。用用131131I I治疗甲状腺癌可引起患者发生白血病，治疗甲状腺癌可引起患者发生白血病，所以所以 电离辐射也是引起电离辐射也是引起医源性肿瘤医源性肿瘤的重要因素。的重要因素。日本长崎、广岛原子弹爆炸后幸存的居民，白日本长崎、广岛原子弹爆炸后幸存的居民，白血病血病 的发病率很高；的发病率很高；第42页/共132页开采放射性物质开采放射性物质(钴、铀、氡或其它放射性粉尘钴、铀、氡或其它放射性粉尘)的的 矿工肺癌发生率明显较高；矿工肺癌发生率明显较高；19791979年，美国三哩岛压水堆核电站事故，以及年，美国三哩岛压水堆核电

37、站事故，以及19861986 年前苏联切尔诺贝利沸水堆核电站事故都导致年前苏联切尔诺贝利沸水堆核电站事故都导致大量大量 放射物质外泄，除了引起不少人因急性放射病放射物质外泄，除了引起不少人因急性放射病死亡死亡 外，目前受害人群中癌症发病率比普通人群高外，目前受害人群中癌症发病率比普通人群高7 7倍倍第43页/共132页电离辐射对生物靶损伤的机理主要是产生电离，电离辐射对生物靶损伤的机理主要是产生电离，形成形成自由基自由基,破坏正常分子结构而使生物靶受破坏正常分子结构而使生物靶受伤伤DNADNA是电离辐射的重要生物靶，电离辐射对是电离辐射的重要生物靶，电离辐射对DNADNA的的 损害主要是损害主

38、要是单链断裂及碱基结构改变单链断裂及碱基结构改变，尤其是，尤其是嘧嘧 啶碱基对电离辐射的敏感性较高，腺嘌呤脱氨啶碱基对电离辐射的敏感性较高，腺嘌呤脱氨降降 解为次黄嘌呤，胞嘧啶脱氨降解为尿嘧啶。解为次黄嘌呤，胞嘧啶脱氨降解为尿嘧啶。第44页/共132页电离辐射引起的电离辐射引起的DNADNA断裂，在细胞水平以染色断裂，在细胞水平以染色体体 断裂形式表现出来，表现为多种染色体畸变断裂形式表现出来，表现为多种染色体畸变方方 式，如重复、互换、倒位、易位等，直接影式，如重复、互换、倒位、易位等，直接影响结响结 构基因在基因组内的正常排列，或造成基因构基因在基因组内的正常排列，或造成基因片段片段 的丢

39、失或重排，甚至可能改变基因的调控机的丢失或重排，甚至可能改变基因的调控机制。制。对电离辐射所致的分子事件研究还进一步证对电离辐射所致的分子事件研究还进一步证明，明，它能诱导一系列基因的表达，如它能诱导一系列基因的表达，如c-Junc-Jun、TNF-TNF-、FGFFGF、PDGFPDGF；还能活化；还能活化PDGFPDGF、PKCPKC以及原以及原癌基癌基 因因c-Mycc-Myc、K-RasK-Ras等。等。第45页/共132页影响辐射致癌因素影响辐射致癌因素:器官敏感性、性别、年龄、遗传敏感性、吸器官敏感性、性别、年龄、遗传敏感性、吸烟、医疗照射方式。烟、医疗照射方式。与辐射有关的肿瘤：

40、与辐射有关的肿瘤：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。第46页/共132页（二）紫外线（二）紫外线 属于太阳辐射出的天然性电磁波，也可人工产生。属于太阳辐射出的天然性电磁波，也可人工产生。一般将其分为一般将其分为UVAUVA（320320400nm400nm）、）、UVBUVB（290290320nm320nm）、）、UVCUVC（240240290nm290nm）。）。人们的皮肤长期受到强烈的太阳光中紫外线照射后，人们的皮肤长期受到强烈的太阳光中紫外线照射后，起初皮肤干燥、脱屑、形成黑

41、斑、皮肤萎缩，接着起初皮肤干燥、脱屑、形成黑斑、皮肤萎缩，接着过度角化，进而形成乳头状瘤，并可能发展为皮肤过度角化，进而形成乳头状瘤，并可能发展为皮肤癌。白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发癌。白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发生。生。第47页/共132页UVA UVA 主要通过其他分子产生活性氧等游离基间接主要通过其他分子产生活性氧等游离基间接损损 伤伤DNADNA中的单个碱基，而中的单个碱基，而UVBUVB和和UVCUVC则直接被则直接被DNADNA分子分子 吸收，其作用机制与吸收，其作用机制与DNADNA中形成嘧啶二聚体有关。中形成嘧啶二聚体有关。细胞内细胞内DNADNA吸收光

42、子后，使其中相邻的两个嘧啶吸收光子后，使其中相邻的两个嘧啶连接连接 形成嘧啶二聚体，二聚体又形成环丁烷，从而破形成嘧啶二聚体，二聚体又形成环丁烷，从而破坏坏 了了DNADNA双螺旋中二聚体所在处磷酸二酯骨架，妨双螺旋中二聚体所在处磷酸二酯骨架，妨碍了碍了 DNADNA复制。复制。第48页/共132页正常人发生损害后，由于细胞内有正常的正常人发生损害后，由于细胞内有正常的DNADNA修复系统可得以修复，皮肤癌发生少见，但在修复系统可得以修复，皮肤癌发生少见，但在着着色性干皮病色性干皮病病人，由于其先天性缺乏切除嘧啶二病人，由于其先天性缺乏切除嘧啶二聚体的聚体的DNADNA修复酶类修复酶类，从而无

43、法有效地清除这种，从而无法有效地清除这种二聚体，导致基因结构改变，二聚体，导致基因结构改变，DNADNA复制错误，皮复制错误，皮肤癌发生率很高。肤癌发生率很高。第49页/共132页附：着色性干皮病附：着色性干皮病(xroderma(xroderma pigmentosapigmentosa,XP)XP)XP XP与共济失调毛细血管扩张症一样，属与共济失调毛细血管扩张症一样，属DNADNA修复缺修复缺 陷所致的遗传性共济失调综合征陷所致的遗传性共济失调综合征为常染色体隐性遗传病，具有遗传异质性为常染色体隐性遗传病，具有遗传异质性本病的主要特征是皮肤光敏和早发性肉瘤，初期表本病的主要特征是皮肤光敏

44、和早发性肉瘤，初期表 现为皮肤病症状，如光敏、雀斑、角化、毛细血管现为皮肤病症状，如光敏、雀斑、角化、毛细血管 扩张、皮肤癌扩张、皮肤癌(黑素瘤、鳞癌或基底细胞癌黑素瘤、鳞癌或基底细胞癌)第50页/共132页第51页/共132页（三）热辐射（三）热辐射 克什米尔人冬季习惯用怀炉取暖，有时在腹部克什米尔人冬季习惯用怀炉取暖，有时在腹部引引 起起“怀炉癌怀炉癌”我国西北地区居民冬季烧火取暖，有时臀部皮我国西北地区居民冬季烧火取暖，有时臀部皮肤肤 发生癌变形成所谓发生癌变形成所谓“炕癌炕癌”。在烧伤瘢痕的基础上易发生在烧伤瘢痕的基础上易发生“瘢痕癌瘢痕癌”有人将烧伤后的皮肤组织进行干蒸馏，找到了有人

45、将烧伤后的皮肤组织进行干蒸馏，找到了致致 癌性的多环芳烃化合物，并认为与烧伤后的致癌性的多环芳烃化合物，并认为与烧伤后的致癌癌 作用有关。作用有关。第52页/共132页（四）慢性炎症刺激（四）慢性炎症刺激 慢性皮肤溃疡，慢性胃溃疡，结石引起的慢性慢性皮肤溃疡，慢性胃溃疡，结石引起的慢性胆胆 囊炎，慢性子宫颈炎等病有时可发生癌变囊炎，慢性子宫颈炎等病有时可发生癌变其机制是慢性炎症时产生的细胞生长因子刺激其机制是慢性炎症时产生的细胞生长因子刺激细细 胞增生，在此基础上胞增生，在此基础上DNADNA易发生突变引起肿瘤。易发生突变引起肿瘤。因损伤形成的尖锐牙齿，或不合适的假牙托的因损伤形成的尖锐牙齿，

46、或不合适的假牙托的长长 期摩擦，可能引起舌癌或颊粘膜癌。期摩擦，可能引起舌癌或颊粘膜癌。第53页/共132页（五）创伤（五）创伤 临床上有些肿瘤，如骨肉瘤、睾丸肿瘤、脑瘤临床上有些肿瘤，如骨肉瘤、睾丸肿瘤、脑瘤等患者常述有外伤史，但两者属于偶合或有一定等患者常述有外伤史，但两者属于偶合或有一定因果联系尚需具体分析。因果联系尚需具体分析。小鼠子宫颈的人工创伤有促进化学致癌物质诱小鼠子宫颈的人工创伤有促进化学致癌物质诱发子宫颈癌的作用，而单独局部创伤不能诱发子发子宫颈癌的作用，而单独局部创伤不能诱发子宫颈癌。宫颈癌。因此创伤至多只是一种促癌因素。因此创伤至多只是一种促癌因素。第54页/共132页（

47、六）异物（六）异物 石棉是一组自然形成的水份矿物硅酸盐的商业名石棉是一组自然形成的水份矿物硅酸盐的商业名称，能结晶成纤维状。细长的石棉纤维更具致癌称，能结晶成纤维状。细长的石棉纤维更具致癌性，具有致癌作用的石棉纤维长度一般大于性，具有致癌作用的石棉纤维长度一般大于8m8m，直径小于，直径小于1.5m1.5m。长度。长度:直径直径3:13:1。第55页/共132页与石棉暴露有关的恶性疾病中，肺癌最为常见，与石棉暴露有关的恶性疾病中，肺癌最为常见，其次是间皮瘤，胃肠道、肾脏、胰腺、食管和结其次是间皮瘤，胃肠道、肾脏、胰腺、食管和结肠的肿瘤也有增加，间皮瘤是纤维特别是石棉纤肠的肿瘤也有增加，间皮瘤是

48、纤维特别是石棉纤维导致的特殊肿瘤。维导致的特殊肿瘤。19861986年，我国政府将暴露于石棉而发生间皮瘤和年，我国政府将暴露于石棉而发生间皮瘤和肺癌定为职业性肿瘤。肺癌定为职业性肿瘤。第56页/共132页石棉导致细胞恶性增殖的机制主要是石棉纤维石棉导致细胞恶性增殖的机制主要是石棉纤维中中 的铁离子产生的的铁离子产生的氧自由基导致氧自由基导致DNADNA的损伤的损伤石棉纤维对靶细胞的直接促分裂作用和石棉激石棉纤维对靶细胞的直接促分裂作用和石棉激活活 炎症细胞及其他肺部细胞并促进释放细胞因子炎症细胞及其他肺部细胞并促进释放细胞因子进进 而导致组织损伤和细胞恶性增殖而导致组织损伤和细胞恶性增殖重度暴

49、露于石棉纤维的工人，其胸膜间皮瘤的重度暴露于石棉纤维的工人，其胸膜间皮瘤的发发 生率可达生率可达2 23 3，潜伏期一般为，潜伏期一般为2020年年第57页/共132页动物实验证明，植入动物体内的异物，如塑料、动物实验证明，植入动物体内的异物，如塑料、金属片，玻璃纤维等，可以诱发各种肉瘤。金属片，玻璃纤维等，可以诱发各种肉瘤。人类对于异物刺激有较大的耐受性，虽然尚无人类对于异物刺激有较大的耐受性，虽然尚无植植 入塑料和金属致癌的报道，但已有人工乳房入塑料和金属致癌的报道，但已有人工乳房（有（有 机硅橡胶制成）与乳腺癌有关的报告。机硅橡胶制成）与乳腺癌有关的报告。第58页/共132页三、生物致癌

50、因素三、生物致癌因素（一）病毒（一）病毒凡能引起人或动物肿瘤发生或体外能使正常细胞凡能引起人或动物肿瘤发生或体外能使正常细胞转化为恶性的病毒统称为致瘤病毒转化为恶性的病毒统称为致瘤病毒其作用特点是：其作用特点是：肿瘤病毒核酸，可进行复制和遗传，产生子代肿瘤病毒核酸，可进行复制和遗传，产生子代病病 毒，继续发挥致癌作用毒，继续发挥致癌作用肿瘤病毒对动物和人类具有感染性，有些肿瘤肿瘤病毒对动物和人类具有感染性，有些肿瘤病病 毒对某些细胞有特异的亲嗜性，产生不同的疾毒对某些细胞有特异的亲嗜性，产生不同的疾病病 并诱发肿瘤并诱发肿瘤肿瘤病毒的核酸可整合到宿主细胞肿瘤病毒的核酸可整合到宿主细胞DNADN