细胞增殖分化异常与疾病课件.ppt

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1、细胞增殖分化异常与疾病第1页，此课件共77页哦 细胞增殖（细胞增殖（cell proliferationcell proliferation）细胞通过分裂，使细胞数目增多，并将遗传信细胞通过分裂，使细胞数目增多，并将遗传信息传给子代细胞，保持物种的延续性。息传给子代细胞，保持物种的延续性。细胞分化（细胞分化（cell differentiationcell differentiation）在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程。其本质是细胞发生基因功能上产生差异的过程。其本质是细胞发生基因差别表达。差别表达。第2页，此课件共77页哦

2、 人体生长、发育、衰老等时期，体内不稳定细胞人体生长、发育、衰老等时期，体内不稳定细胞通过分裂增殖，补充衰老凋亡或坏死的细胞，以维通过分裂增殖，补充衰老凋亡或坏死的细胞，以维持细胞数量的相对平衡及正常组织器官的结构和功持细胞数量的相对平衡及正常组织器官的结构和功能。若细胞增殖停止，机体就会趋于死亡；能。若细胞增殖停止，机体就会趋于死亡；细胞分化不能正常进行，将导致机体内特定组织器官细胞分化不能正常进行，将导致机体内特定组织器官的结构形成、功能和代谢异常。的结构形成、功能和代谢异常。第3页，此课件共77页哦 细胞是在增殖过程中进行分化，分化过程离不开细胞是在增殖过程中进行分化，分化过程离不开增殖

3、，增值与分化在细胞生命活动中是紧密相连的。增殖，增值与分化在细胞生命活动中是紧密相连的。若细胞增殖低下，分化不良可致组织器官若细胞增殖低下，分化不良可致组织器官发育不全；发育不全；细胞过度增殖，分化不全则导致恶性肿瘤。细胞过度增殖，分化不全则导致恶性肿瘤。从基因水平看，细胞增殖分化异常，是细胞增殖从基因水平看，细胞增殖分化异常，是细胞增殖分化基因的调控异常。分化基因的调控异常。第4页，此课件共77页哦第一节第一节 细胞增殖的调控异常与疾病细胞增殖的调控异常与疾病内容提要内容提要细胞周期与调控细胞周期与调控细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病第5页，此课件共77页哦 细胞增殖的调节过程，

4、包括细胞生长、细胞增殖的调节过程，包括细胞生长、DNADNA复制和细胞分复制和细胞分裂。裂。细胞增殖是通过细胞周期来实现的。在细胞周期内，细细胞增殖是通过细胞周期来实现的。在细胞周期内，细胞出现一系列生化反应和结构、功能变化。胞出现一系列生化反应和结构、功能变化。一、细胞周期与调控一、细胞周期与调控 细胞周期的概念、分期和特点细胞周期的概念、分期和特点 概念概念 又称细胞增殖周期是指增殖细胞从一次分裂结束又称细胞增殖周期是指增殖细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的时期和顺序变化。到下一次分裂结束所经历的时期和顺序变化。第6页，此课件共77页哦 细胞周期的分期细胞周期的分期 G G1 1期

5、（期（first gap phasefirst gap phase），），DNADNA合成前期；合成前期；S S期（期（synthetic phasesynthetic phase），），DNADNA合成期；合成期；G G2 2期（期（second gap phasesecond gap phase），），DNADNA合成后期；合成后期；M M期（期（mitotic phasemitotic phase），有丝分裂期。），有丝分裂期。S S期最关键，此期期最关键，此期,细胞进行细胞进行DNADNA倍增和染色体复倍增和染色体复制。制。第7页，此课件共77页哦 连续分裂的细胞按连续分裂的细胞按G1

6、SG2M四个阶段循环，又称四个阶段循环，又称为周期性细胞（不稳定细胞）。为周期性细胞（不稳定细胞）。有些细胞可暂时脱离细胞周期，不进行增殖，需要适当有些细胞可暂时脱离细胞周期，不进行增殖，需要适当刺激才可以重新进入细胞周期，称为刺激才可以重新进入细胞周期，称为G0期细胞，如肝细胞、期细胞，如肝细胞、肾小管上皮细胞等等（稳定细胞）。肾小管上皮细胞等等（稳定细胞）。还有些细胞如神经细胞、心肌细胞等永远脱离细胞周期，还有些细胞如神经细胞、心肌细胞等永远脱离细胞周期，丧失分裂能力，则成为终端分化细胞（固定细胞）。丧失分裂能力，则成为终端分化细胞（固定细胞）。第8页，此课件共77页哦 单向性单向性 细胞

7、只能沿细胞只能沿G G1 1SGSG2 2MM方向推进，不能逆转。方向推进，不能逆转。阶段性阶段性 各期细胞形态和代谢特点有明显差异，细胞可因某种原各期细胞形态和代谢特点有明显差异，细胞可因某种原因而在某时相停滞下来，待生长条件适合后，细胞又可重因而在某时相停滞下来，待生长条件适合后，细胞又可重新活跃到下一时期。新活跃到下一时期。检查点检查点 控制各时相交叉处存在着检查点（控制各时相交叉处存在着检查点（checkpointcheckpoint）决定细胞）决定细胞下一步的增殖分化趋向。下一步的增殖分化趋向。细胞微循环影响细胞微循环影响 细胞周期是否顺利推进与细胞外信号、条件等密切相关。细胞周期是

8、否顺利推进与细胞外信号、条件等密切相关。细胞周期的特点细胞周期的特点第9页，此课件共77页哦 细胞周期的调控细胞周期的调控细胞周期的自身调控细胞周期的自身调控 周期素（周期素（cyclincyclin）随细胞周期不同时相，进行合成）随细胞周期不同时相，进行合成和降解调节细胞周期。和降解调节细胞周期。目前已发现哺乳动物细胞中至少有目前已发现哺乳动物细胞中至少有8 8种种cyclincyclin，共，共1414个个成员，分为三大类：成员，分为三大类：G G1 1期细胞期细胞cyclincyclin S S期细胞期细胞cyclincyclin G G2 2/M/M期细胞期细胞cyclincyclin

9、 需与催化亚基需与催化亚基CDKCDK形成复合物，形成复合物，激活相应的激活相应的CDKCDK和加强和加强CDKCDK对特定对特定底物的作用，驱动该期前行底物的作用，驱动该期前行（表（表8-18-1）第10页，此课件共77页哦Cyclin Cyclin Cyclin Cyclin 相关相关相关相关CDKs CDKs CDKs CDKs 细胞周期作用细胞周期作用细胞周期作用细胞周期作用 相关蛋白相关蛋白相关蛋白相关蛋白 底物底物底物底物 降解降解降解降解 A A A A CDKCDKCDKCDK1 1 1 1,CDK,CDK,CDK,CDK2 2 2 2 S+GS+GS+GS+G2 2 2 2M

10、 p107+E2F,p21,PCNA Rb ubiquitinM p107+E2F,p21,PCNA Rb ubiquitinM p107+E2F,p21,PCNA Rb ubiquitinM p107+E2F,p21,PCNA Rb ubiquitinB(B1,B2)CDKB(B1,B2)CDKB(B1,B2)CDKB(B1,B2)CDK1 1 1 1(cdc2)(cdc2)(cdc2)(cdc2)G G G G2 2 2 2M p21M p21M p21M p21，PCNA Rb ubiquitinPCNA Rb ubiquitinPCNA Rb ubiquitinPCNA Rb ubiq

11、uitinC CDKC CDKC CDKC CDK8 8 8 8 G G G G1 1 1 1 -PESTPESTPESTPEST D(D1D(D1D(D1D(D13)CDK3)CDK3)CDK3)CDK4 4 4 4(2(2(2(2，5 5 5 5，6)G6)G6)G6)G1 1 1 1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PESTRb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PESTRb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PESTRb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PESTE CDKE CDKE CDKE CDK2 2 2 2 G

12、G G G1 1 1 1+G+G+G+G1 1 1 1M p107+E2F,p21,PCNA Rb PESTM p107+E2F,p21,PCNA Rb PESTM p107+E2F,p21,PCNA Rb PESTM p107+E2F,p21,PCNA Rb PESTF F F F -S S S S -G G G G -G G G G1 1 1 1 -H CDKH CDKH CDKH CDK7 7 7 7 G G G G1 1 1 1,S,G,S,G,S,G,S,G2 2 2 2,M,M,M,M -CDK1,4,6 CDK1,4,6 CDK1,4,6 CDK1,4,6 -表表8-1 cycl

13、in-CDK8-1 cyclin-CDK复合物及其相关蛋白复合物及其相关蛋白第11页，此课件共77页哦 cyclin cyclin 在细胞周期中以恒定的速度产生。在细胞周期中以恒定的速度产生。有丝分裂时因降解大于合成而消失，在间有丝分裂时因降解大于合成而消失，在间期时合成大于降解而积累。期时合成大于降解而积累。周期素依赖性激酶（周期素依赖性激酶（cyclin dependent cyclin dependent kinasekinase，CDKCDK）CDK 对细胞周期的调节方式对细胞周期的调节方式有序地磷酸化和去磷酸化来调节细胞周期。有序地磷酸化和去磷酸化来调节细胞周期。第12页，此课件共7

14、7页哦 依赖于与依赖于与cyclincyclin的结合和其分子中某些氨基酸残基的磷酸的结合和其分子中某些氨基酸残基的磷酸化状态。含催化亚基的化状态。含催化亚基的CDKCDK需要需要cyclincyclin提供调节亚基才能显示活提供调节亚基才能显示活性，只有性，只有cyclincyclin浓度升高达到阈值时，才能与相应的浓度升高达到阈值时，才能与相应的CDKCDK结合形结合形成成cyclin/CDKcyclin/CDK复合体，复合体，CDKCDK才能被激活；才能被激活；CDKCDK分子中含有活化部位和抑制部位，其活化部位处于磷分子中含有活化部位和抑制部位，其活化部位处于磷酸化和抑制部位处于去磷酸

15、化状态，酸化和抑制部位处于去磷酸化状态，CDKCDK才显示活性。才显示活性。CDKCDK的活性还受其上游的的活性还受其上游的CDKCDK活化激酶（活化激酶（CDK-activating kinaseCDK-activating kinase，CAKCAK）的影响。）的影响。CAKCAK是通过使是通过使CDKCDK分子中的活化部位的分子中的活化部位的氨基酸残基磷酸化来参与调控氨基酸残基磷酸化来参与调控CDKCDK的活性。的活性。CDK的激活的激活第13页，此课件共77页哦CDKCDK是一组丝氨酸是一组丝氨酸/苏氨酸（苏氨酸（serine/threonineserine/threonine）蛋）蛋

16、白激酶，已发现有白激酶，已发现有9 9种成员种成员(CDK1(CDK1 9)9)。CDK的组成及家族成员的组成及家族成员CDK的灭活的灭活 CDKCDK的灭活，泛酸（的灭活，泛酸（ubiquitinubiquitin）介导的蛋白水解）介导的蛋白水解酶系外；酶系外；CDICDI可特异性抑制可特异性抑制CDKCDK的活性。的活性。第14页，此课件共77页哦时相变化调节细胞周期。时相变化调节细胞周期。CDKCDK在各类细胞中，表达的分子浓度在细胞周在各类细胞中，表达的分子浓度在细胞周期各阶段是稳定的，由于期各阶段是稳定的，由于cyclincyclin的周期性波动，所的周期性波动，所以以CDKCDK出

17、现周期性的变化。出现周期性的变化。细胞周期素依赖性激酶抑制因子细胞周期素依赖性激酶抑制因子CDI对细胞周期调节的方式对细胞周期调节的方式（CDK inhibitorCDK inhibitor，CDICDI）CDI是CDK的抑制物，分子量较小，哺乳类细胞的CDI主要包括Ink4（Inhibitor of cdk4）和Kip（kinase inhibition protein，Kip）等。第15页，此课件共77页哦 当出现某种应激或损伤时，当出现某种应激或损伤时，Kip和和/或或Ink4发挥作用，发挥作用，使带有某种类型损伤的细胞阻滞在使带有某种类型损伤的细胞阻滞在G1期。期。Ink是一组是一组C

18、DK4的抑制蛋白，分子量的抑制蛋白，分子量1520KD，含，含有一个重复的结构域有一个重复的结构域ankyrin，可特异性地与，可特异性地与CDK4/6结合，结合，防止其与防止其与cyclin再结合或降低再结合或降低cyclin/CDK复合物的稳定性，复合物的稳定性，以抑制其激酶活性，间接抑制以抑制其激酶活性，间接抑制mRNA的合成而抑制细胞周期。的合成而抑制细胞周期。Ink4的成员包括的成员包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、P19Ink4d。P16 Ink4a，在，在S期达高峰，对期达高峰，对G1/S限制点起负调限制点起负调控作用。控作用。第16页，此课件共77页哦

19、KipKip的的N N端有一个保守的端有一个保守的8080个氨基酸序列，经个氨基酸序列，经外共价键与外共价键与cyclin/CDKcyclin/CDK复合物结合，形成三元复合物结合，形成三元体或四元体抑制体或四元体抑制CDKCDK。KipKip的成员包括的成员包括P21P21waf1waf1、P27P27Kip1Kip1、P57P57Kip2Kip2，它们，它们在在N-N-末端具有高度的结构和功能相似性，可特异末端具有高度的结构和功能相似性，可特异性抑制几种性抑制几种cyclin D/CDKcyclin D/CDK的蛋白酶活性，但其的蛋白酶活性，但其C-C-末末端还具有各不相同的功能区。端还具

20、有各不相同的功能区。第17页，此课件共77页哦 P21 P21waf1waf1 作用较强，作用谱较广。其合成的调节主要有作用较强，作用谱较广。其合成的调节主要有P53P53依赖依赖性和性和P53P53非依赖性两条途径。非依赖性两条途径。P21P21waf1waf1还参与细胞应激状态的还参与细胞应激状态的信号转导。信号转导。P27 P27Kip1Kip1 在休止细胞内呈高表达，在增值细胞内呈低表达。在休止细胞内呈高表达，在增值细胞内呈低表达。能与能与G G1 1后期所形成的后期所形成的cyclin E/CDK2cyclin E/CDK2结合，来灭活结合，来灭活cyclin/CDKcyclin/C

21、DK复合物活性，抑制细胞周期。复合物活性，抑制细胞周期。通过通过C-C-末端抑制末端抑制CDK2CDK2（T160T160）的磷酸化而抑制其激酶活）的磷酸化而抑制其激酶活性。性。第18页，此课件共77页哦 增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（proliferating cell proliferating cell nuclear antigennuclear antigen，PCNAPCNA）也是一种细胞周期相关蛋白，它不与也是一种细胞周期相关蛋白，它不与CDKCDK结合，结合，而作为而作为DNADNA聚合酶的附属蛋白，促进聚合酶的附属蛋白，促进DNADNA聚合酶延伸聚合酶延伸DNADNA，在，

22、在S S期浓度最高，故常可作为期浓度最高，故常可作为S S期标志物之一。期标志物之一。第19页，此课件共77页哦 在细胞周期中，在细胞周期中，cyclincyclin与与CDKCDK形成复合体，激活形成复合体，激活CDKCDK，推动细胞周期行进；推动细胞周期行进；当当CDICDI介入，形成介入，形成cyclin/CDK/CDIcyclin/CDK/CDI复合体或复合体或cyclincyclin减少时，减少时，CDKCDK活性受到抑制，就终止细胞周期行进，这种调控，在细活性受到抑制，就终止细胞周期行进，这种调控，在细胞周期过程中，根据实际需要有序进行，使细胞周期运行胞周期过程中，根据实际需要有序

23、进行，使细胞周期运行与环境和发育相一致。与环境和发育相一致。CDKCDK又受又受RbRb和和P53P53、mycmyc等基因的控制，使之与细胞分化和等基因的控制，使之与细胞分化和细胞死亡相协调，完成细胞增殖。细胞死亡相协调，完成细胞增殖。cyclin、CDK、CDI之间的关系（小结）之间的关系（小结）第20页，此课件共77页哦 泛素依赖的蛋白溶解系统泛素依赖的蛋白溶解系统 泛素，是由泛素，是由76个氨基酸组成的小分子蛋白，具个氨基酸组成的小分子蛋白，具有高度保守性。泛素介导的蛋白质水解是一个普通有高度保守性。泛素介导的蛋白质水解是一个普通的生化过程，需多项酶促反应参与完成。的生化过程，需多项酶

24、促反应参与完成。泛素有两条不同的蛋白水解途径：泛素有两条不同的蛋白水解途径：CDC34途径途径 主要是通过水解主要是通过水解CDI来促进来促进细胞从细胞从G1期转换到期转换到S期。期。第21页，此课件共77页哦 P53和和pRb蛋白均作用于蛋白均作用于G1期，阻止期，阻止G1S期期转化。转化。后期促进复合体途径，主要是通过水解后期后期促进复合体途径，主要是通过水解后期抑制因子和水解有丝分裂抑制因子和水解有丝分裂cyclin而促进细胞由有丝而促进细胞由有丝分裂中期向后期转换，并由此结束分裂期。分裂中期向后期转换，并由此结束分裂期。抑癌基因产物抑癌基因产物P53和和pRb蛋白蛋白第22页，此课件共

25、77页哦 P53蛋白可与其专一的蛋白可与其专一的DNA接合部位结合，通接合部位结合，通过活化含有此反应元件的过活化含有此反应元件的CDK，抑制，抑制P21及及gadd45基因的转录，使基因的转录，使DNA受损伤的细胞生长停滞在受损伤的细胞生长停滞在G1关关卡点。卡点。P53蛋白还可和蛋白还可和TATA结合蛋白结合，抑制结合蛋白结合，抑制细胞增殖的迅速发生早期基因细胞增殖的迅速发生早期基因c-jun、PCNA等的转等的转录，抑制细胞增殖。录，抑制细胞增殖。P53蛋白还可和复制因子蛋白还可和复制因子A相互作用，抑制相互作用，抑制DNA复制。复制。第23页，此课件共77页哦 Rb蛋白在大部分的蛋白在

26、大部分的G1期，呈低磷酸化状态，期，呈低磷酸化状态，而在晚而在晚G1期，经期，经S、G2及及M期则高磷酸化。期则高磷酸化。低磷酸化的低磷酸化的pRb在在G1期与期与E2F（细胞转录活（细胞转录活化因子，首先发现它能激活腺病毒化因子，首先发现它能激活腺病毒E2启动子而启动子而得名）结合，并且抑制得名）结合，并且抑制E2F介导的反式激活作用，介导的反式激活作用，高磷酸化的高磷酸化的pRb失去与失去与E2F结合的能力，因此不结合的能力，因此不能抑制能抑制E2F。第24页，此课件共77页哦 另外，抑癌基因另外，抑癌基因Rb失活，可释放转录因子，引失活，可释放转录因子，引起起P16表达增强，后者竞争表达

27、增强，后者竞争cyclin D与与CDK4/CDK6结合，导致结合，导致CDK4/CDK6激酶失活，激酶失活，细胞停滞于细胞停滞于G1期。期。（7）细胞周期检查点）细胞周期检查点（checkpoint）细胞周期检查点是保证细胞周期中细胞周期检查点是保证细胞周期中DNA复制和复制和染色体分配质量的检查机制，是一类负反馈调节染色体分配质量的检查机制，是一类负反馈调节机制。机制。第25页，此课件共77页哦细细胞胞周周期期检检点点的的种种类类DNA损伤检查点损伤检查点在在G1/S交界处检查，如果交界处检查，如果DNA受损，则把细胞阻滞在受损，则把细胞阻滞在G1期，先进行期，先进行DNA修复，然修复，然

28、后才能复制。后才能复制。DNA复制检查点复制检查点在在S/G2交界处检查，负责交界处检查，负责检查检查DNA复制进度。复制进度。纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点通过检查有功能的纺锤体形成，通过检查有功能的纺锤体形成，管理染色体的正确分配。管理染色体的正确分配。第26页，此课件共77页哦探测器探测器在细胞周期进展中，若前一期尚未彻底准确完成，在细胞周期进展中，若前一期尚未彻底准确完成，就进入下一期，对细胞来说将是灾难性的。就进入下一期，对细胞来说将是灾难性的。检检查查点点工工作作方方式式负责检测上一期进展的质量问题。负责检测上一期进展的质量问题。传感器传感器将探测器所检获的将探测器所检获的“出了

29、质量问题出了质量问题”信号下传，如磷酸激酶传递给效应器。信号下传，如磷酸激酶传递给效应器。效应器效应器负责中断细胞周期进程，并开动修负责中断细胞周期进程，并开动修复机制。复机制。第27页，此课件共77页哦 细胞周期反应细胞周期反应CDKCDK既是细胞周期转折的主要既是细胞周期转折的主要调节因子，也是细胞周期检查点的效应器。因调节因子，也是细胞周期检查点的效应器。因此，细胞周期中某一检查点失灵、检查点的组此，细胞周期中某一检查点失灵、检查点的组成部件受损或检查点控制回路的调节障碍与肿成部件受损或检查点控制回路的调节障碍与肿瘤的发生、衰老等密切相关。瘤的发生、衰老等密切相关。第28页，此课件共77

30、页哦细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号对细胞周期的调控 细胞外环境细胞因子、激素、基质、营养改细胞外环境细胞因子、激素、基质、营养改变影响细胞周期。变影响细胞周期。增增殖殖信信号号细细胞胞外外信信号号大多数肽类生长因子可促进大多数肽类生长因子可促进G0期细胞进入细期细胞进入细胞周期。胞周期。细胞因子与膜受体结合，启动细胞内信号转导，促进细胞因子与膜受体结合，启动细胞内信号转导，促进cyclin D合成，并下调合成，并下调CDI合成，合成，cyclin D与相应的与相应的CDK结合，使结合，使pRb磷酸化而失去抑制磷酸化而失去抑制E2F的作用，游离的的作用，游离的E2F激活激活DNA合成基因，

31、使细胞进入合成基因，使细胞进入G1期，如丝裂原刺激持续存在，细胞期，如丝裂原刺激持续存在，细胞继而进入继而进入S期。而期。而MAPK若磷酸化，则抑制若磷酸化，则抑制cyclin降解，使细降解，使细胞停留在胞停留在M期。期。第29页，此课件共77页哦抑抑制制信信号号 如转化生长因子如转化生长因子（transforming growth factor-，TGF-）在体内外能广泛抑制正常细胞）在体内外能广泛抑制正常细胞和肿瘤细胞生长，并使细胞阻滞于和肿瘤细胞生长，并使细胞阻滞于G1期。期。TGF-对细胞周期的调节是下调对细胞周期的调节是下调cyclin和和CDK等的表达，等的表达，主要是在主要是在G

32、1期抑制期抑制CDK4的表达，同时还诱导的表达，同时还诱导P21waf1、P27kip1、和、和P15Ink4b等等CDI产生。产生。第30页，此课件共77页哦细胞休止于细胞休止于G G0 0期或进入细胞周期并有序进展的条件期或进入细胞周期并有序进展的条件外来信号的种类、强度和持续时间外来信号的种类、强度和持续时间细胞内级联反应的调控细胞内级联反应的调控 各种各种cyclincyclin和和CDICDI的适时合成和降解，调节各种的适时合成和降解，调节各种CDKCDK的瞬间活性，并在细胞检查点对前期完成的事件进行的瞬间活性，并在细胞检查点对前期完成的事件进行检查、校正合作出反应以调节细胞周期进展

33、。检查、校正合作出反应以调节细胞周期进展。第31页，此课件共77页哦二、细胞周期调控异常与疾病二、细胞周期调控异常与疾病细胞增殖过度或不足即是细胞周期的调控异常。细胞增殖过度或不足即是细胞周期的调控异常。细胞周期的驱动力改变（细胞周期的驱动力改变（cyclincyclin、CDKCDK和和CDICDI表达过高或表达过高或过低）。过低）。周期调控异常与细胞的恶性增殖的主要表现周期调控异常与细胞的恶性增殖的主要表现检查机制障碍。检查机制障碍。相关疾病相关疾病增殖过度的疾病如肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大等增殖过度的疾病如肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大等增殖缺陷的疾病如再生性贫血、基因缺陷无汗腺症、

34、胚胎增殖缺陷的疾病如再生性贫血、基因缺陷无汗腺症、胚胎发育障碍先天性畸形等（表发育障碍先天性畸形等（表8-28-2）第32页，此课件共77页哦 表表8-2 8-2 细胞增殖分化异常与相关疾病细胞增殖分化异常与相关疾病增殖异常增殖异常 分化异常分化异常 增殖分化异常增殖分化异常再生障碍性贫血再生障碍性贫血再生障碍性贫血再生障碍性贫血 肥胖症肥胖症肥胖症肥胖症 恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤 白癜风白癜风白癜风白癜风 遗传性血红蛋白症遗传性血红蛋白症遗传性血红蛋白症遗传性血红蛋白症 银屑病银屑病银屑病银屑病 前列腺肥大前列腺肥大前列腺肥大前列腺肥大 肌营养不良肌营养不良肌营养不良肌营养不良 畸胎

35、瘤畸胎瘤畸胎瘤畸胎瘤动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化 先天畸形先天畸形先天畸形先天畸形家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症 X-X-X-X-连锁连锁连锁连锁-球蛋白缺症球蛋白缺症球蛋白缺症球蛋白缺症 高高高高IgMIgMIgMIgM血症血症血症血症 第33页，此课件共77页哦细胞周期调控异常与肿瘤细胞周期调控异常与肿瘤细细胞胞周周期期蛋蛋白白的的异异常常基因基因扩扩增增是主要机制。如是主要机制。如乳腺癌、胃乳腺癌、胃肠肠癌及食道癌中，癌及食道癌中，扩扩增增程度可达程度可达16倍以上。倍以上。染色体倒位染色体倒位如人甲状旁腺如人甲状旁腺肿肿瘤瘤

36、发发生倒位生倒位inv（p15:q13）。）。染色体易位染色体易位如如B淋巴淋巴细细胞瘤，由于胞瘤，由于Bcl-1断裂点断裂点发发生生(q13:q32)易位。易位。第34页，此课件共77页哦 cyclin D1对对于正常及某些于正常及某些肿肿瘤的瘤的G1期有一个期有一个阈值阈值，超，超过过阈值阈值，细细胞不会胞不会进进入入S期。期。cyclin D1在在许许多多肿肿瘤中瘤中发现发现有有扩扩增，增，尤其在乳腺癌中，尤其在乳腺癌中，扩扩增可达增可达15%，而，而过过表达可达表达可达45%。基因的基因的扩扩增与增与过过表达，不成比例，提示除了表达，不成比例，提示除了扩扩增，增，还还可能可能存在其他存

37、在其他导导致致过过表达的机制。尽管表达的机制。尽管过过量表达的量表达的cyclin D1使使细细胞胞易被易被转转化，但是它不足以使原代化，但是它不足以使原代细细胞胞发发生生转转化，需与其他化，需与其他癌基因癌基因协协同作用，如与同作用，如与Ras协协同作用能同作用能转转化大鼠化大鼠肾细肾细胞或大胞或大鼠胚胎成鼠胚胎成纤维细纤维细胞，与胞，与myc协协同作用能同作用能诱导转诱导转基因小鼠基因小鼠发发生生B淋淋巴瘤。巴瘤。第35页，此课件共77页哦CDK的的增增多多肿肿瘤瘤细细胞主要胞主要见见于于CDK4和和CDK6的的过过度表达。度表达。CDK只有与只有与cyclin结结合形成合形成cyclin

38、/CDK复合体复合体时时，才能被，才能被激活。激活。CDK4可能是可能是TGF-介介导导增殖抑制的靶蛋白。用增殖抑制的靶蛋白。用TGF-处处理人角化理人角化细细胞胞时时，可抑制，可抑制CDK4的的mRNA表达；表达；处处理理水貂肺上皮（水貂肺上皮（MVILU）细细胞胞时时，可引起，可引起CDK4减少，减少，但不影响其但不影响其mRNA的表达。高的表达。高浓浓度的度的CDK4可可对对抗抗P15的作用。在的作用。在诱导细诱导细胞分化胞分化过过程中，常有程中，常有CDK4表达的表达的下下调调，而，而CDK4持持续续高表达高表达则则抑制抑制细细胞分化胞分化进进行。行。第36页，此课件共77页哦CDI表

39、达不足和突表达不足和突变变 真核真核细细胞的胞的细细胞周期由胞周期由cyclin依次激活相依次激活相应应的的CDK所推所推动动。CDI的的变变化直接影响化直接影响CDK活性，由此影响活性，由此影响细细胞周期胞周期进进行。行。CDI基因是基因是肿肿瘤抑制基因，在瘤抑制基因，在肿肿瘤中瘤中CDI基因有不同程度基因有不同程度的异常，的异常，肿肿瘤瘤细细胞呈胞呈现现CDI表达不足或突表达不足或突变变。第37页，此课件共77页哦Ink4 失活失活 InK4直接直接与与cyclinD1竞竞争争结结合合G1期激期激酶酶CDK4/CDK6，抑，抑制其制其对对pRb的磷酸化作用，使游离的磷酸化作用，使游离E2F

40、-1与未磷酸化的与未磷酸化的p105Rb结结合，合，导导致依致依赖赖于于E2F-1转录转录基因不能基因不能转录转录。InK4间间接接地抑制多种生化反地抑制多种生化反应应（包括（包括DNA合成），从而合成），从而抑制抑制细细胞周期胞周期进进展。展。第38页，此课件共77页哦Ink4中中p16Ink4a基因常基因常见见的失活原因的失活原因 P16基因基因纯纯合性缺失、染色体异位、合性缺失、染色体异位、p16基因的基因的CpG岛岛高度甲基化。可分高度甲基化。可分别见别见于黑色素瘤、胶于黑色素瘤、胶质质瘤、胰腺癌、非小瘤、胰腺癌、非小细细胞肺癌、食管癌、急性白血病、乳腺癌、直胞肺癌、食管癌、急性白血病

41、、乳腺癌、直肠肠癌癌细细胞中。胞中。不同不同肿肿瘤瘤细细胞株与原胞株与原发发性性肿肿瘤瘤p16InK4基因突基因突变变及缺失及缺失率不同。率不同。InK4家族氨基酸序列同源性分析提示，家族氨基酸序列同源性分析提示，处处于活于活动动中心中心的氨基酸残基高度保守，的氨基酸残基高度保守，肿肿瘤瘤发发生生时时活活动动中心的氨基酸中心的氨基酸变变异高。异高。InK4与与肿肿瘤瘤发发生的基因生的基因变变异以缺失异以缺失为为主，主，错义错义突突变变也也较较常常见见。第39页，此课件共77页哦Kip含量减少含量减少 Kip中的中的P21是是P53下游靶分子，下游靶分子，P21是双重抑制因子，是双重抑制因子，其

42、其N端与端与CDK结结合抑制合抑制细细胞胞进进入入S期；期；C端与端与PCNA结结合，阻断合，阻断DNA复制。复制。P21cip1基因突基因突变变在在临临床上并不常床上并不常见见，而，而调节调节它的它的P53基因突基因突变变在人在人类肿类肿瘤中瘤中则较则较常常见见，p53除了作除了作为为G1/S交界交界处处DNA损损伤检查伤检查点的分子外，点的分子外，还还可可诱导诱导CIP基因表达。基因表达。第40页，此课件共77页哦 细细胞受胞受损时损时，P21作作为为以以P53为为主的主的调调控机制中的一分子，控机制中的一分子，参与参与细细胞周期的胞周期的调调控（反式激活控（反式激活P21cip1）。如在

43、）。如在遗传遗传性共性共济济失失调调毛毛细细血管血管扩张扩张症患者，症患者，P21cip1和和GADD45不能不能积积累，累，G1/S期期检查检查点出点出现现障碍，患者障碍，患者对对放射放射线线极其敏感，癌症极其敏感，癌症发发生率极高。生率极高。在一些原在一些原发发性性结肠结肠癌和乳腺癌癌和乳腺癌细细胞中，游离的胞中，游离的P27kip1的的量量显显著低于正常著低于正常细细胞，且其下降水平与胞，且其下降水平与肿肿瘤不良瘤不良预预后有关。后有关。仅仅在极少数在极少数肿肿瘤中瘤中发现发现P27kip1突突变变，此，此现现象象认为认为其突其突变变是致死性是致死性的，而不是造成的，而不是造成细细胞胞转

44、转化。化。第41页，此课件共77页哦检查检查点功能异常点功能异常 P53丢丢失的作用失的作用 易于易于产产生生药药物物诱导诱导的基因的基因扩扩增，增，细细胞分裂和染色体准确胞分裂和染色体准确度降低。度降低。一个一个细细胞周期中可胞周期中可产产生多个中心粒，而生多个中心粒，而导导致有致有丝丝分裂分裂时时染色体分离异常，染色体分离异常，遗传遗传的不的不稳稳定性又定性又导导致染色体数目和致染色体数目和DNA倍数改倍数改变变，细细胞胞进进一步逃避免疫一步逃避免疫监视监视而演而演变变成成恶恶性性肿肿瘤瘤细细胞，并可增加胞，并可增加肿肿瘤侵瘤侵袭袭性、性、转转移性及最后化移性及最后化疗疗抵抗作用等。抵抗作

45、用等。第42页，此课件共77页哦 DNA双双链链断裂断裂还还可以在可以在G2/M转变转变期激活期激活DNA损伤检查损伤检查点，阻止点，阻止细细胞胞进进入有入有丝丝分裂，以增加修复分裂，以增加修复时间时间和和诱导诱导修复修复基因基因转录转录，完成，完成DNA断裂断裂损伤损伤的修复。如果失去的修复。如果失去G2/M检查检查点的阻滞作用。引起染色体端粒附近点的阻滞作用。引起染色体端粒附近DNA序列序列丢丢失以及染失以及染色体的重排和基因色体的重排和基因扩扩增。增。第43页，此课件共77页哦白癜白癜风风细细胞周期胞周期调调控异常与其他疾病控异常与其他疾病 白癜白癜风风皮肤中黑素皮肤中黑素细细胞明胞明显

46、显减少或消失。黑素由黑减少或消失。黑素由黑素素细细胞胞产产生，通生，通过树过树突突输输入周入周围围的的角角质质形成形成细细胞胞，形成，形成皮肤色素。人皮肤黑素皮肤色素。人皮肤黑素细细胞存在于表皮、基胞存在于表皮、基质质和毛囊外根鞘和毛囊外根鞘.第44页，此课件共77页哦人皮肤黑素细胞又分为人皮肤黑素细胞又分为3个亚群个亚群表皮内中度黑素化、多表皮内中度黑素化、多树树突的黑素突的黑素细细胞。在培养中增殖良胞。在培养中增殖良好。好。毛囊内小的双极、无黑素黑素毛囊内小的双极、无黑素黑素细细胞。在培养中增殖良好。胞。在培养中增殖良好。分化程度分化程度较较低低，成熟黑素体抗原少。，成熟黑素体抗原少。毛囊

47、内大的高度黑素化的黑素毛囊内大的高度黑素化的黑素细细胞。不增胞。不增值值。白癜白癜风风早期（早期（26个月）个月）进进行性皮行性皮损处损处，黑素，黑素细细胞异常。晚胞异常。晚期（期（15年）皮年）皮损处损处，黑素，黑素细细胞消失。胞消失。第45页，此课件共77页哦 表皮表皮为为内分泌器官。内分泌器官。角角质质形成形成细细胞胞通通过过分泌分泌PGF2、IL-1、LT-B4、干、干细细胞因胞因子等以子等以旁分泌旁分泌方式方式调节调节黑素黑素细细胞的位置、生胞的位置、生长长、树树突形成和突形成和黑素生成。黑素生成。生生长长在低在低钙环钙环境中的境中的角角质质形成形成细细胞胞可可释释放刺激黑素放刺激黑

48、素细细胞增殖和黑素合成因子；胞增殖和黑素合成因子；高高钙环钙环境中境中角角质质形成形成细细胞胞释释放的因子只能刺激黑素形成。放的因子只能刺激黑素形成。第46页，此课件共77页哦 中波紫外中波紫外线线可使可使角角质质形成形成细细胞胞分泌分泌ET-1、IL-1（中波紫（中波紫外外线线激活黑素激活黑素细细胞胞过过程中的主要程中的主要细细胞因子）增加。胞因子）增加。长长波波紫外紫外线线照射后照射后角角质质形成形成细细胞胞介介质质中中IL-6、IL-8、粒、粒/巨噬巨噬细细胞集落刺激因子（胞集落刺激因子（GM-CSF）明）明显显增加，增加，该该介介质质可引起培养可引起培养中人黑素中人黑素细细胞胞DNA合

49、成合成显显著增加。成著增加。成纤维细纤维细胞介胞介质质（如（如HGF和干和干细细胞因子）可胞因子）可显显著刺激黑素著刺激黑素细细胞胞DNA合成，人成合成，人成纤纤维细维细胞胞产产生的有生的有丝丝分裂原可影响人黑素分裂原可影响人黑素细细胞生物学特性。成胞生物学特性。成纤维细纤维细胞与角胞与角质质形成形成细细胞都存在的模型中，黑素胞都存在的模型中，黑素细细胞的黑素胞的黑素产产量最高。量最高。第47页，此课件共77页哦 皮肤中的成皮肤中的成纤维细纤维细胞和角胞和角质质形成形成细细胞通胞通过过多种多种细细胞因子胞因子来来调节调节黑素黑素细细胞的增殖分化和功能。胞的增殖分化和功能。在白癜在白癜风风皮皮损

50、损局部色素恢复局部色素恢复过过程中，皮肤黑素程中，皮肤黑素细细胞胞储储库库内无活性黑素内无活性黑素细细胞在特定条件下可被激活，向表面迁胞在特定条件下可被激活，向表面迁移，形成色素恢复斑。皮移，形成色素恢复斑。皮损损周周围围正常的黑素正常的黑素细细胞也可向胞也可向皮皮损损区迁移，使皮区迁移，使皮损损面面积积减少。但白癜减少。但白癜风风皮皮损损区存在抗区存在抗黑素黑素细细胞粘附的胞粘附的环环境。周境。周围围的角的角质质形成形成细细胞和成胞和成纤维细纤维细胞分泌的一些胞分泌的一些细细胞因子可促胞因子可促进进黑素黑素细细胞的增殖、分化、胞的增殖、分化、黑素形成和迁移。黑素形成和迁移。第48页，此课件共