药物制剂新技术与药物递送系统讲稿.ppt

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1、关于药物制剂新技术与药物递送系统第一页，讲稿共九十五页哦载体材料载体材料1、水溶性载体材料水溶性载体材料聚乙二醇类聚乙二醇类 PEG聚维酮类聚维酮类 PVP表面活性剂类：表面活性剂类：Poloxamer 188 有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸糖类与醇类：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇糖类与醇类：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇2、难溶性载体材料、难溶性载体材料纤维素类：乙基纤维素纤维素类：乙基纤维素 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 其他类：胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等其他类：胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆

2、固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等第二页，讲稿共九十五页哦3、肠溶性载体材料肠溶性载体材料 纤维素类：纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类（三）（三）常用的固体分散技术常用的固体分散技术1.熔融法熔融法载体加热熔融载体加热熔融+药物药物混合混合骤冷固化骤冷固化固体分散体固体分散体（熔点低的载体）（熔点低的载体）（多个晶核迅速形成）（多个晶核迅速形成）2.溶剂法（共沉淀法）溶剂法（共沉淀法）载体载体+药物药物+有机溶媒有机溶媒溶解溶解除去溶媒除去溶媒共沉淀的固体分散体共沉淀的固体分散体（熔点高的载体）（熔点高的载体）3.溶剂溶剂-熔融法熔融法药物药物 +溶剂溶剂 溶解溶解

3、+熔融的载体熔融的载体混合混合骤冷固化骤冷固化（小剂量液体药物）（少量）（小剂量液体药物）（少量）第三页，讲稿共九十五页哦4.溶剂溶剂-喷雾（冷冻）干燥法喷雾（冷冻）干燥法 药物药物+载体载体+溶剂溶剂溶解溶解喷雾干燥喷雾干燥5.溶剂溶剂-冷冻干燥法冷冻干燥法药物药物+载体载体+溶剂溶剂溶解溶解冷冻干燥冷冻干燥6.研磨法研磨法药物药物 +载体载体 研磨研磨 固体分散体固体分散体（小剂量药物）（小剂量药物）（降低药物的粒度，药物与载体氢键结合）（降低药物的粒度，药物与载体氢键结合）（四）（四）固体分散体的类型固体分散体的类型1.简单低共熔混合物（熔融法易得）简单低共熔混合物（熔融法易得）2.固体

4、溶液（熔融法可得）固体溶液（熔融法可得）3.共沉淀物（溶剂法易得）共沉淀物（溶剂法易得）（五）（五）固体分散体的物象鉴定固体分散体的物象鉴定1.溶溶解解度度及及溶溶出出速速率率；2.热热分分析析法法；3.X射射线线衍衍射射法法；4.红红外外光光谱谱法法；5.核核磁磁共共振法振法第四页，讲稿共九十五页哦布洛芬、PVP及其共沉淀物的DSC曲线1为布洛芬；2为PVP；3为布洛芬-PVP共沉淀物 第五页，讲稿共九十五页哦硝苯地平-PVPK30固体分散体的X-衍射图a)硝苯地平，b)PVPK30，c)硝苯地平与PVPK30的物理混合物，d)硝苯地平固体分散体 第六页，讲稿共九十五页哦（六）、固体分散体的

5、速效与缓释原理（六）、固体分散体的速效与缓释原理1、速效原理、速效原理 药物的分散状态：药物的分散状态：(1)分子状态分散分子状态分散(2)胶体、无定型、微晶胶体、无定型、微晶药物溶出速度：分子状态分散药物溶出速度：分子状态分散胶体、无定型胶体、无定型微晶微晶 载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用(1)载体材料提高药物的可润湿性载体材料提高药物的可润湿性 可溶性载体可溶性载体PVP、PEG(2)载体材料保证了药物的高度分散性载体材料保证了药物的高度分散性(3)载体材料对药物有抑晶性载体材料对药物有抑晶性2、缓释原理缓释原理疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和

6、释放疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放第七页，讲稿共九十五页哦二、二、包合技术包合技术包合技术包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物包合物（inclusion compound)的技术。的技术。包合物包合物主分子主分子host包合材料包合材料客分子客分子guest药物药物溶解度、稳定性、生物利用度提高，刺激性、溶解度、稳定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低毒副作用降低液体药物粉末化，不良气味被掩盖液体药物粉末化，不良气味被掩盖释放速率可调节释放速率可调节药物要求药物要求：原子数：原子数5；稠环数

7、；稠环数5；MW100400；熔点；熔点250C 溶解度溶解度1g），），需服用很大剂量，不方便。需服用很大剂量，不方便。2.半半衰衰期期很很短短（24h）（安安定例外）。定例外）。3.治疗窗很小的药物，需精密调节剂量，易出危险。治疗窗很小的药物，需精密调节剂量，易出危险。4.不溶于胃肠道内或不能有效吸收的药物，吸收受溶出限制，吸收少。不溶于胃肠道内或不能有效吸收的药物，吸收受溶出限制，吸收少。5.具有特定吸收部位的药物。（维生素具有特定吸收部位的药物。（维生素B2），），吸收不完全。吸收不完全。6.抗生素类药物，抗菌效果依赖于峰浓度。抗生素类药物，抗菌效果依赖于峰浓度。第十九页，讲稿共九十五

8、页哦（五）常见的缓控释制剂（五）常见的缓控释制剂1.抗心律失常药抗心律失常药Anti-arrhythmia2.抗心绞痛药抗心绞痛药Anti-angina cordis3.抗高血压药抗高血压药Anti-hypertensive agent4.抗哮喘药抗哮喘药Anti-asthmatic agent5.Antihistamine,anti-allergic agent抗组织胺药抗组织胺药6.Antipyretic and analgesic解热镇痛解热镇痛7.抗癫痫药抗癫痫药Anti-epileptic,anti-wnvulsant8.抗溃疡药抗溃疡药Anti-ulcerative9.Potass

9、ium chloride,Ferrous sulfate 10.Hormone激素（慎用）激素（慎用）泼尼松等不能做成缓释剂，会导致机体内器官萎缩泼尼松等不能做成缓释剂，会导致机体内器官萎缩11.Anti-blotic抗生素（慎用）抗生素（慎用）抗菌类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓控释制剂抗菌类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓控释制剂12.Anti-depressant抗忧郁药抗忧郁药Anti-psychotic抗精神失常药抗精神失常药Lithium carbonate Li2CO3抗躁狂抗躁狂第二十页，讲稿共九十五页哦（六）（六）缓释、控释制剂释药原理和

10、方法缓释、控释制剂释药原理和方法1、溶出原理溶出原理Noyes-Whitney溶出速度公式：溶出速度公式：dc/dt=S D(Cs-C)/Vh 制制成成溶溶解解度度小小的的盐盐或或酯酯（如如青青霉霉素素普普鲁鲁卡卡因因盐盐或或二二苄苄基基乙乙二二胺胺盐盐、睾睾丸丸素素丙丙酸酯或庚酸酯等）酸酯或庚酸酯等）与与高高分分子子化化合合物物生生成成难难溶溶性性盐盐（如如N-甲甲基基阿阿托托品品鞣鞣酸酸盐盐等等、鱼鱼精精蛋蛋白白锌锌胰胰岛岛素素、海藻酸与毛果芸香碱的盐（眼用）等）海藻酸与毛果芸香碱的盐（眼用）等）控制粒子大小（粒子大小适当增大）控制粒子大小（粒子大小适当增大）将将药药物物包包藏藏于于溶溶蚀

11、蚀性性骨骨架架中中（脂脂肪肪、蜡蜡类类为为基基质质，释释放放速速度度与与脂脂肪肪酸酸酯酯被被水水解解的的难难易有关）易有关）将将药药物物包包藏藏于于亲亲水水性性高高分分子子骨骨架架中中（亲亲水水性性高高分分子子材材料料为为骨骨架架制制成成片片剂剂，高高分分子子材材料吸水膨胀形成凝胶层，药物通过凝胶层扩散到表面而溶于体液中）料吸水膨胀形成凝胶层，药物通过凝胶层扩散到表面而溶于体液中）2、扩散原理、扩散原理Ficks扩散第一定律：扩散第一定律：dM/dt=A D K C/L第二十一页，讲稿共九十五页哦包衣包衣:（1）水不溶性膜材包衣（如乙基纤维素包衣的微囊或小丸）水不溶性膜材包衣（如乙基纤维素包衣

12、的微囊或小丸）（2）包包衣衣膜膜中中含含有有部部分分水水溶溶性性聚聚合合物物（如如乙乙基基纤纤维维素素（不不溶溶）与与甲甲基基纤纤维维素素（可可溶溶）混混合包衣，药物从水溶性材料溶解形成的小孔中扩散）合包衣，药物从水溶性材料溶解形成的小孔中扩散）水水不不溶溶性性骨骨架架片片(骨骨架架形形成成弯弯曲曲的的孔孔道道，药药物物从从孔孔道道中中扩扩散散，释释放放符符合合Higuchi方方程程)增加粘度以减少扩散速率（注射剂、液体药剂）增加粘度以减少扩散速率（注射剂、液体药剂）制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔径及弯曲度等决定药物的释放速率）制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔径及弯曲度等决定药物的释放速率）

13、制成植入剂（不溶性药物埋植给药）制成植入剂（不溶性药物埋植给药）制成药树脂（解离型药物）制成药树脂（解离型药物）制成乳剂（水溶性药物制成制成乳剂（水溶性药物制成w/o乳剂）乳剂）3、溶蚀与扩散、溶出结合、溶蚀与扩散、溶出结合4、渗透压原理、渗透压原理（零级释药，均匀恒速，与（零级释药，均匀恒速，与pH无关）无关）5、离子交换作用、离子交换作用第二十二页，讲稿共九十五页哦（七）、（七）、缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂的设计1、影响口服缓释、控释制剂的设计的因素、影响口服缓释、控释制剂的设计的因素理化因素：理化因素：剂量大小剂量大小 pKa、解离度、水溶性解离度、水溶性 分配系数分配系数 稳定

14、性稳定性2.设计要求设计要求1）生生物物利利用用度度：为为普普通通制制剂剂的的80%-120%，（胃胃与与小小肠肠吸吸收收）12小小时时，（大大肠肠也也吸收）吸收）24小时服一次。小时服一次。2）峰峰浓浓度度(Cmax)与与谷谷浓浓度度(Cmin)之之比比小小于于或或等等于于普普通通制制剂剂，即即波波动动百百分分数数要要小小。（半半衰衰期期短短、治治疗疗指指数数窄窄的的药药物物）12小小时时服服一一次次，（半半衰衰期期长长、治治疗疗指指数宽的药物）数宽的药物）24小时服一次。小时服一次。生物因素：生物因素：生物半衰期生物半衰期 吸收吸收 代谢代谢第二十三页，讲稿共九十五页哦（八）、缓释、控释制

15、剂的处方和制备工艺（八）、缓释、控释制剂的处方和制备工艺1、骨架型缓释、控释制剂、骨架型缓释、控释制剂骨骨架架型型制制剂剂是是指指药药物物和和一一种种或或多多种种惰惰性性固固体体骨骨架架材材料料通通过过压压制制或或融融合合技技术术制制成成片片状状、小小粒粒或或其它形式的制剂。其它形式的制剂。（1）凝胶骨架片凝胶骨架片亲亲水水性性聚聚合合物物遇遇水水或或消消化化液液后后，骨骨架架膨膨胀胀，形形成成凝凝胶胶屏屏障障而而控控制制药药物物的的溶溶出出速速度度，达达到到缓缓释释或或控控释释的的作作用用。遇遇水水形形成成凝凝胶胶后后，药药物物可可通通过过凝凝胶胶层层扩扩散散释释放放，也也可可随随着着凝凝胶

16、胶层层的的逐逐步溶蚀而释放。凝胶全部溶完，药物全部释放，生物利用度高。步溶蚀而释放。凝胶全部溶完，药物全部释放，生物利用度高。常用材料：常用材料：天天然然胶胶：海海藻藻酸酸钠钠、琼琼脂脂、西西黄黄耆耆胶胶等等、果果胶胶、角角叉叉菜菜胶胶、瓜瓜耳耳树树胶胶、刺刺槐槐豆豆胶胶纤维素衍生物：纤维素衍生物：MCMC、HECHEC、HPMCHPMC（4000cps4000cps）、）、羧甲基纤维素钠（羧甲基纤维素钠（CMCCMCNaNa）非纤维素多糖：壳多糖、半乳糖甘露聚糖非纤维素多糖：壳多糖、半乳糖甘露聚糖丙烯酸树脂、聚乙烯醇（丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVAPVA）、）、聚羧乙烯等聚羧乙烯等影影响响药药

17、物物从从骨骨架架中中释释放放的的因因素素：聚聚合合物物的的用用量量、类类型型、粒粒径径，片片剂剂的的大大小小、形形状、压片力，药物的溶解度，制粒方法等。状、压片力，药物的溶解度，制粒方法等。第二十四页，讲稿共九十五页哦（2）蜡质骨架片蜡质骨架片是是蜡蜡质质、脂脂肪肪酸酸及及其其酯酯等等物物质质形形成成骨骨架架，药药物物从从骨骨架架中中的的释释放放是是由由于这些材料的逐渐溶蚀，药物通过孔道扩散与蚀解控制释放。于这些材料的逐渐溶蚀，药物通过孔道扩散与蚀解控制释放。常常用用材材料料有有巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡、硬硬脂脂醇醇、硬硬脂脂酸酸、氢氢化化蓖蓖麻麻油油、聚聚乙乙二二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。醇单硬

18、脂酸酯、甘油三酯等。这这类类骨骨架架片片是是通通过过孔孔道道扩扩散散与与蚀蚀解解控控制制释释放放，部部分分药药物物被被不不穿穿透透水水的的蜡蜡质质膜膜包包裹裹。可可加加入入表表面面活活性性剂剂以以促促进进其其释释放放。通通常常将将巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡与与硬硬脂脂醇醇或或硬硬脂脂酸酸结结合合使使用用。熔熔点点过过低低或或太太软软的的材材料不易制成物理性能优良的片子。料不易制成物理性能优良的片子。第二十五页，讲稿共九十五页哦举例：硝酸甘油缓释片举例：硝酸甘油缓释片处方：处方：硝酸甘油硝酸甘油(10%(10%乙醇溶液乙醇溶液2.952.95ml)0.26gml)0.26g硬脂酸硬脂酸 6.0 6.0

19、g g十六醇十六醇 6.6 6.6g g聚乙烯吡咯烷酮（聚乙烯吡咯烷酮（PVPPVP）3.1g 3.1g微晶纤维素微晶纤维素 5.88 5.88g g微粉硅胶微粉硅胶 0.54 0.54g g乳糖乳糖 4.98 4.98g g滑石粉滑石粉 2.49 2.49g g硬脂酸镁硬脂酸镁 0.15 0.15g g共制共制100100片片制法制法:（1 1）将）将PVPPVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅胶混匀，加入硬脂酸与十六醇，溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅胶混匀，加入硬脂酸与十六醇，水浴加热到水浴加热到6060，使熔。将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的，使熔。将微晶纤维素

20、、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌系统中，搅拌1 1h h。（2 2）上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置2020minmin，待成团块时，用待成团块时，用1616目筛制粒。目筛制粒。3030干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。本产品干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。本产品1212h h释放释放76%76%。开始。开始1 1h h释放释放23%23%，以，以后呈匀速释放，接近零级。后呈匀速释放，接近零级。第二十六页，讲稿共九十五页哦（3）不溶性骨架片不溶性骨架片指指不不溶溶于于水水或或水水溶溶性性极极小小的的高高分分子子聚聚合合物物或或无无毒毒塑塑料

21、料等等，这这些些材材料料与与药药物物混混合合制制成成片片剂剂形形成成骨骨架架。药药物物宜宜水水溶溶性性。胃胃肠肠液液渗渗入入骨骨架架孔孔隙隙后后，药药物物溶溶解解并并通通过过骨骨架架中中错错综综复复杂杂的的极极细细孔孔径径的的通通道道，缓缓缓缓向向外外扩扩散散而而释释放放，在在药药物物的的整整个个释释放放过程中，骨架几乎没有改变，随大便排出。过程中，骨架几乎没有改变，随大便排出。常常用用材材料料有有聚聚氯氯乙乙烯烯、聚聚乙乙烯烯、聚聚硅硅氧氧烷烷、乙乙烯烯醋醋酸酸乙乙烯烯共共聚聚物物、聚聚丙丙烯烯酸酸酯酯、乙基纤维素等。乙基纤维素等。此此类类片片子子有有时时释释放放不不完完全全，大大量量药药物

22、物包包含含在在骨骨架架中中，大大剂剂量量的的药药物物也也不不宜宜制制成成此此类类骨骨架架片片，这类骨架片现应用不多。这类骨架片现应用不多。例如：对乙酰氨基酚缓释片例如：对乙酰氨基酚缓释片乙酰氨基酚乙酰氨基酚 82 82kgkg硬脂酸硬脂酸 12.4 12.4kgkg10%10%的乙基纤维素乙醇溶液的乙基纤维素乙醇溶液 25 25kgkg硬脂酸镁硬脂酸镁 适量适量第二十七页，讲稿共九十五页哦取取对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚8282kgkg，在在搅搅拌拌下下加加入入12.412.4kgkg硬硬脂脂酸酸，加加热热至至50506060溶溶融融，加加入入10%10%的的乙乙基基纤纤维维素素乙乙醇醇溶溶液液2

23、525kgkg，搅搅拌拌10101515minmin使使成成团团块块，制制粒粒，35354040干干燥燥，整整粒粒，加加入入硬硬脂脂酸酸镁镁混混合合压压片片。控控释释限限速速步步骤骤是是液液体体穿穿透透骨骨架架，将将药药物物溶溶解解，然然后后从从骨骨架架的的沟沟槽槽中中扩扩散散出出来来，故故孔孔道道扩扩散散为为限限速速步步骤骤，释释放放符符合合HiguchiHiguchi方方程程。其其生生物物利利用用度度取取决于药物与缓释聚合物的比例，氯化钾、普鲁卡因等药物均可制成这类缓释片决于药物与缓释聚合物的比例，氯化钾、普鲁卡因等药物均可制成这类缓释片。（4）缓释、控释颗粒（微囊）压制片缓释、控释颗粒（

24、微囊）压制片1）不同释放速度的颗粒混合压片）不同释放速度的颗粒混合压片2）微囊压制片）微囊压制片3）小丸混合压片）小丸混合压片（5）胃内滞留片胃内滞留片胃胃内内滞滞留留片片是是指指一一类类能能滞滞留留于于胃胃液液中中延延长长药药物物释释放放时时间间，改改善善药药物物吸吸收收，有有利利于于提提高高生生物物利利用用度度的的片片剂剂。目目前前多多数数口口服服控控释释或或缓缓释释片片剂剂在在其其吸吸收收部部位位的的滞滞留留时时间间仅仅有有2 23 3小小时时，而而制制成成胃胃内内滞滞留留片片后后可可在在胃胃内内滞滞留留时时间间5 56 6小小时时，并并具具有有骨骨架架释释药药特特性性从从而而进进一一步

25、步提提高高了某些药物的生物利用度，可视为一种特殊的骨架片。了某些药物的生物利用度，可视为一种特殊的骨架片。呋喃唑酮胃漂浮片。呋喃唑酮胃漂浮片。第二十八页，讲稿共九十五页哦1 1）胃内滞留片的药物特性）胃内滞留片的药物特性药药物物的的效效能能高高，剂剂量量范范围围小小，在在片片剂剂中中的的比比例例一一般般为为全全片片的的5 550%50%，不不影影响响片剂在胃内的滞留时间；片剂在胃内的滞留时间；药物在酸性条件下稳定，且宜于在酸性条件下溶解吸收的药物，如美托洛尔等；药物在酸性条件下稳定，且宜于在酸性条件下溶解吸收的药物，如美托洛尔等；胃酸分泌抑制剂，如雷尼替丁；胃酸分泌抑制剂，如雷尼替丁；胃部治疗

26、药物，如呋喃唑酮；胃部治疗药物，如呋喃唑酮；在小肠上部特定吸收部位的药物，如在小肠上部特定吸收部位的药物，如VBVB2 2；半衰期短，一般缓释口服制剂不能满足缓释时。半衰期短，一般缓释口服制剂不能满足缓释时。2 2）骨架材料）骨架材料亲亲水水胶胶体体骨骨架架材材料料：HPMCHPMC、ECEC、PVPPVP、PVAPVA等等。为为提提高高滞滞留留能能力力,加加入入疏疏水水性性而而相相对对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类。密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类。（6）生生物物黏黏附附片片：由由具具有有生生物物黏黏附附性性的的聚聚合合物物与与药药物物混混合合组组成成片片芯芯，然然后后由由此此

27、聚聚合合物物围围成成外外围围，再再加加覆覆盖盖层层而而成成。加加强强药药物物与与黏黏膜膜接接触触的的紧紧密密性性及及持持续续性性。普普萘萘洛洛尔尔生生物物黏附片。黏附片。（7）骨架型小丸骨架型小丸：三种骨架类型与骨架片类型相同。：三种骨架类型与骨架片类型相同。第二十九页，讲稿共九十五页哦2、膜控型缓释、控释制剂、膜控型缓释、控释制剂(包衣技术包衣技术)（1 1）常用缓释包衣材料常用缓释包衣材料乙基纤维素（乙基纤维素（Ethyl celluloseEthyl cellulose）聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂（polyacylic polyacylic resinresin）：本本品品具具有有各各种种

28、溶溶解解性性能能的的类类型型的的产产品品，如如胃溶型的、肠溶型的和不溶型的，均能包衣成膜。胃溶型的、肠溶型的和不溶型的，均能包衣成膜。代表性产品有代表性产品有RohmRohm公司（罗姆）生产的公司（罗姆）生产的EudragitEudragit 优特奇优特奇肠溶型肠溶型:I I号为号为(pH6pH6以上以上)，IIII号为号为(pH6pH6以上以上),),IIIIII号号(pH7pH7以上以上)醋酸纤维素（醋酸纤维素（cellulose acetatecellulose acetate）肠溶材料肠溶材料 虫虫胶胶、玉玉米米朊朊、邻邻苯苯二二甲甲酸酸酞酞酸酸酯酯（CAPCAP）、Eudragit

29、Eudragit L L和和S S、聚聚醋醋酸酸乙乙烯烯苯苯二二甲甲酸酸酯酯（polyvinyl polyvinyl acetate acetate phthalate,phthalate,PVAPPVAP）、邻邻苯苯二二甲甲酸酸羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素酯酯（hydroxypropyl hydroxypropyl methylcellulose methylcellulose phthalate,phthalate,HPMCPHPMCP）、琥琥珀珀酸酸醋醋酸酸羟羟丙丙甲基纤维素（甲基纤维素（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate,HPMC

30、AShydroxypropyl methylcellulose acetate succinate,HPMCAS）。）。硅酮弹性体（硅酮弹性体（silicone elastomersilicone elastomer硅橡胶）硅橡胶）交联海藻酸盐：海藻酸钠交联海藻酸盐：海藻酸钠+氯化钙氯化钙海藻酸钙海藻酸钙第三十页，讲稿共九十五页哦（2）包衣膜的处方组成包衣膜的处方组成包衣成膜材料：形成具有一定渗透性和机械强度的衣膜包衣成膜材料：形成具有一定渗透性和机械强度的衣膜增增塑塑性性：水水溶溶性性增增塑塑剂剂，脂脂溶溶性性增增塑塑剂剂，一一般般增增塑塑剂剂的的量量是是被被增增塑塑材材料料的的101030

31、%30%（g/gg/g）。）。溶剂（或分散介质）：有机溶剂、水溶剂（或分散介质）：有机溶剂、水致孔剂：水溶性物质，不溶性固体等致孔剂：水溶性物质，不溶性固体等抗抗粘粘剂剂：滑滑石石粉粉、硬硬脂脂酸酸镁镁、SiOSiO2 2、TiOTiO2 2等等，抗抗粘粘剂剂的的用用量量一一般般为为包包衣衣液液体体积积的的1%1%3%3%。着色剂、避光剂、消泡剂常用二甲基硅油着色剂、避光剂、消泡剂常用二甲基硅油其他：稳定剂如十二烷基硫酸钠其他：稳定剂如十二烷基硫酸钠（3）种类种类微孔膜包衣片微孔膜包衣片不不溶溶性性聚聚合合物物（醋醋酸酸纤纤维维素素、乙乙基基纤纤维维素素、乙乙烯烯-醋醋酸酸乙乙烯烯共共聚聚物物

32、、聚聚丙丙稀稀酸酸树树脂脂）等等为为包包衣衣材材料料，加加入入致致孔孔剂剂（如如PEG、PVP、十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠、糖糖、盐盐等等水水溶溶性性物物质质，或或水水不不溶溶性性粉粉末末如如滑滑石石粉粉、二二氧氧化化硅硅，或或药药物物等等）一一般般也也可可加加入入增增塑塑剂剂（如如蓖蓖麻麻油油、邻苯二甲酸二乙酯）在片剂上包衣。邻苯二甲酸二乙酯）在片剂上包衣。第三十一页，讲稿共九十五页哦膜膜控控释释小小片片：药药物物与与辅辅料料用用常常规规方方法法制制粒粒，压压成成3mm小小片片，用用缓缓释释膜包衣后装入硬胶囊。膜包衣后装入硬胶囊。肠溶膜控释片：药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层肠溶膜控

33、释片：药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层膜控释小丸：由丸芯与芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。膜控释小丸：由丸芯与芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。渗透泵片：渗透泵片：利利用用渗渗透透压压原原理理可可制制成成口口服服渗渗透透泵泵片片和和渗渗透透植植入入剂剂，它它们们均均能能在在体体内内均均匀匀恒恒速速地地释释放放药药物物。美美国国AlzaAlza公公司司首首先先开开发发了了渗渗透透泵泵片片，并并于于19701970年年有有产产品品上上市市，称称为为OROSOROS。渗渗透透泵泵片片在在体体内内释释药药的的最最大大的的特特点点，除除均均匀匀恒恒速速外外，其其释释药药速速率率不不受受胃胃肠肠道道可

34、可变变因因素素如如蠕蠕动动、pHpH、胃排空时间的影响，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。胃排空时间的影响，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。第三十二页，讲稿共九十五页哦例例如如:维维拉拉帕帕米米滲滲透透泵泵片片维维拉拉帕帕米米渗渗透透泵泵片片（单单室室，1 1日日1212次次）（水水溶溶性性白白色色结晶性粉末），钙通道阻滞剂，用于治疗心律失常和心绞痛结晶性粉末），钙通道阻滞剂，用于治疗心律失常和心绞痛 片芯处方：片芯处方：药物药物 盐酸维拉帕米（盐酸维拉帕米（4040目）目）2850 2850g g渗透压活性物质渗透压活性物质 甘露醇（甘露醇（4040目）目）2850 2850g

35、 g促渗透聚合物促渗透聚合物 聚环氧乙烷（聚环氧乙烷（4040目，目，M Mr r500500万）万）60 60g g粘合剂粘合剂 聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮 120 120g g黏合剂溶剂黏合剂溶剂 乙醇乙醇 1930 1930mlml润滑剂润滑剂 硬脂酸硬脂酸 115 115g g包衣液处方（用于每片含包衣液处方（用于每片含120120mgmg的片芯）的片芯）醋酸纤维素（乙酰基值醋酸纤维素（乙酰基值39.8%39.8%）147.25 147.25g g 醋酸纤维素醋酸纤维素(乙酰基值乙酰基值32%32%）17.75 17.75g g 羟丙基纤维素羟丙基纤维素 22.5 22.5g g 聚

36、乙二醇聚乙二醇3350 4.53350 4.5g g 二氯甲烷二氯甲烷 1755 1755mlml 甲醇甲醇 735 735ml ml 第三十三页，讲稿共九十五页哦制备工艺制备工艺制制片片：片片芯芯制制备备：将将前前三三种种组组合合置置于于混混合合器器中中混混合合5 5minmin；将将PVPPVP溶溶于于乙乙醇醇中中，缓缓缓缓加加至至上上述述混混合合组组分分中中，搅搅拌拌2020minmin，过过1010目目筛筛制制粒粒，于于5050干燥干燥1818hrhr，经经1010目筛整粒后，加入硬脂酸混匀，压片。目筛整粒后，加入硬脂酸混匀，压片。包包衣衣：用用空空气气悬悬浮浮包包衣衣技技术术包包衣衣

37、，进进液液速速率率为为2020ml/minml/min，包包至至每每个个片片芯芯上上的的衣衣膜膜增增重重为为15.615.6mgmg，将将包包衣衣片片置置RH50%RH50%，5050的的环环境境中中，存放存放45455050小时，再在小时，再在5050干燥箱中干燥干燥箱中干燥20202525hrhr。打打孔孔：在在包包衣衣片片上上，于于片片剂剂上上下下两两面面对对称称处处打打一一释释药药小小孔孔，孔孔径径为为254254 m m，释药速率：释药速率：7.17.17.77.7mg/hrmg/hr，释药持续时间释药持续时间17.817.820.220.2hrhr。第三十四页，讲稿共九十五页哦口服

38、定时制剂（口服定时制剂（Time-controlled drug delivery system,TCDDS）口服定时给药系统口服定时给药系统的设计是基于的设计是基于时间药理学时间药理学和和时辰药物动力学时辰药物动力学的原理，由于的原理，由于这种制剂的药物释放能够在特定的时间释放计算的剂量，因此，这种给药制这种制剂的药物释放能够在特定的时间释放计算的剂量，因此，这种给药制剂也叫做生物钟（剂也叫做生物钟（Time Clock），），或或脉冲式给药制剂脉冲式给药制剂。疾病的昼夜波动疾病的昼夜波动：心脏病的发作多在早晨：心脏病的发作多在早晨58点钟出现，脑梗死和急性心肌缺点钟出现，脑梗死和急性心肌缺

39、血也多发生在清晨；哮喘病和其它一些呼吸道疾病的发作多发生在深夜至黎明前血也多发生在清晨；哮喘病和其它一些呼吸道疾病的发作多发生在深夜至黎明前这段时间；一些细菌感染多发生在上午，而病毒性的感染则多发生在下午。这段时间；一些细菌感染多发生在上午，而病毒性的感染则多发生在下午。优点优点：药物一般在小肠或结肠释放，可避免肝脏首过作用，提高药物生物利：药物一般在小肠或结肠释放，可避免肝脏首过作用，提高药物生物利用度；减少给药次数，提高病人的依从性；在疾病发作时才释放，可避免机用度；减少给药次数，提高病人的依从性；在疾病发作时才释放，可避免机体因长时间处于高浓度药物而产生耐药性。体因长时间处于高浓度药物而

40、产生耐药性。药物要求药物要求：发作有节律性、而且不需长时间维持体内恒定药物浓度，如治：发作有节律性、而且不需长时间维持体内恒定药物浓度，如治疗局部缺血心脏疾病的抗心绞痛和抗心率不齐药物、抗哮喘的支气管扩张药疗局部缺血心脏疾病的抗心绞痛和抗心率不齐药物、抗哮喘的支气管扩张药物以及抗震颤药物等物以及抗震颤药物等第三十五页，讲稿共九十五页哦制备技术：制备技术：1.利用包衣层控制脉冲释药的时间利用包衣层控制脉冲释药的时间 2.制剂包括两个部分，一是含活性药物成分的制剂核心，此丸芯可以是片剂或微丸；二是制剂包括两个部分，一是含活性药物成分的制剂核心，此丸芯可以是片剂或微丸；二是包衣层，可以是一层或多层，

41、这个衣层可阻滞药物从核心中释放，脉冲释药时间由衣层包衣层，可以是一层或多层，这个衣层可阻滞药物从核心中释放，脉冲释药时间由衣层厚度来决定厚度来决定 3.（1）由衣膜的溶蚀或膨胀控制脉冲释药时间）由衣膜的溶蚀或膨胀控制脉冲释药时间4.衣层主要由衣层主要由HPMC等可膨胀聚合物构成，还可含有高聚糖类化合物如凝胶、蔗糖、聚等可膨胀聚合物构成，还可含有高聚糖类化合物如凝胶、蔗糖、聚乙二酵等可渗透性材料。药物释放分别受衣层溶蚀和药物通过凝胶层的扩散率所控乙二酵等可渗透性材料。药物释放分别受衣层溶蚀和药物通过凝胶层的扩散率所控制制 5.（2）由衣膜的破裂控制脉冲释药时间）由衣膜的破裂控制脉冲释药时间 6.

42、衣膜由透水性差的材料如乙基纤维素（衣膜由透水性差的材料如乙基纤维素（EC）、）、聚氯乙烯等构成聚氯乙烯等构成。一层衣膜的脉冲制剂，。一层衣膜的脉冲制剂，其片心或丸心中含崩解剂；有二层衣膜的，其内衣层为可膨胀型聚合物组成的膨胀层。其片心或丸心中含崩解剂；有二层衣膜的，其内衣层为可膨胀型聚合物组成的膨胀层。崩解剂或可膨胀聚合物吸水后产生膨胀力，便衣膜破裂崩解剂或可膨胀聚合物吸水后产生膨胀力，便衣膜破裂。如硝酸异山梨酯脉冲控释微丸，。如硝酸异山梨酯脉冲控释微丸，选用的是低取代羟丙基纤维素（选用的是低取代羟丙基纤维素（L-HPC）作为内衣层，作为内衣层，EC作为外层控释膜材料作为外层控释膜材料 第三十

43、六页，讲稿共九十五页哦（3）由衣膜的）由衣膜的pH敏感性控制释药时间敏感性控制释药时间 用用pH敏感型聚合物如敏感型聚合物如Eudragit系列的聚合物作为包衣材料。系列的聚合物作为包衣材料。（4）由衣膜的渗透性控制释药时间）由衣膜的渗透性控制释药时间 衣膜由衣膜由pH不依赖性低渗透型的聚合物如不依赖性低渗透型的聚合物如Eudragit RS组成，丸心中含有机酸和药物组成，丸心中含有机酸和药物 2.利用与衣层无关的渗透泵机制控制脉冲释药的时间利用与衣层无关的渗透泵机制控制脉冲释药的时间 塞尔公司开发的维拉帕米渗透泵制剂采用了这种方法，是第一个也是唯一的高血塞尔公司开发的维拉帕米渗透泵制剂采用了

44、这种方法，是第一个也是唯一的高血压和心绞痛的时辰治疗药物制剂。病人睡前口服，药物于服用压和心绞痛的时辰治疗药物制剂。病人睡前口服，药物于服用5小时后开始释放。小时后开始释放。这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜包衣和释药小孔这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜包衣和释药小孔3部分。部分。3.利用亲水凝胶溶胀产生的力控制脉冲释药的时间利用亲水凝胶溶胀产生的力控制脉冲释药的时间 塞尔公司开发的另一种带水溶性凝胶塞的胶囊（塞尔公司开发的另一种带水溶性凝胶塞的胶囊（Pulsincap），），可以在服用后某一可以在服用后某一特定时间或在胃肠道的特殊部位释放。特定时间或在胃肠道的特殊部位释放。Puls

45、incap胶囊有一个水不溶性的胶囊体，并在胶胶囊有一个水不溶性的胶囊体，并在胶囊径口上带有一枚水溶性凝胶塞，水溶性盖套在胶囊体上，此盖溶于胃液或肠液后使凝胶塞暴囊径口上带有一枚水溶性凝胶塞，水溶性盖套在胶囊体上，此盖溶于胃液或肠液后使凝胶塞暴露，吸水膨胀后产生外推力。在一特定时间后，胶囊体再也容不下凝胶塞了于是凝胶塞从囊露，吸水膨胀后产生外推力。在一特定时间后，胶囊体再也容不下凝胶塞了于是凝胶塞从囊体中脱离，释放出囊体中的内容物。体中脱离，释放出囊体中的内容物。第三十七页，讲稿共九十五页哦 脉冲释药胶囊的结构示意图 第三十八页，讲稿共九十五页哦4.利用外界刺激控制脉冲释药的时间利用外界刺激控制

46、脉冲释药的时间（1）电化学控制脉冲式给药系统）电化学控制脉冲式给药系统（2）热控制脉冲式给药系统：利用热敏凝胶（）热控制脉冲式给药系统：利用热敏凝胶（N-异丙基丙异丙基丙烯酰胺和烷基甲基丙烯酸的共聚物）制成烯酰胺和烷基甲基丙烯酸的共聚物）制成 （3）其它类刺激控制脉冲式给药系统）其它类刺激控制脉冲式给药系统 第三十九页，讲稿共九十五页哦 口服定位制剂口服定位制剂 口服后依靠胃肠道的环境或剂型自身的特性，能滞留在胃肠道某个特口服后依靠胃肠道的环境或剂型自身的特性，能滞留在胃肠道某个特定的部位。目前研究最多的是胃内滞留给药剂型（定的部位。目前研究最多的是胃内滞留给药剂型（Gastric reten

47、tion dosage-forms）和结肠定位给药系统（和结肠定位给药系统（Colon targeting drug delivery system）。）。优点：（优点：（1）药物在靶器官部位的吸收增多，生物利用度提高；（）药物在靶器官部位的吸收增多，生物利用度提高；（2）靶位药物浓度高，疗效提高，同时避免药物对非病变部位的毒副靶位药物浓度高，疗效提高，同时避免药物对非病变部位的毒副作用；（作用；（3）降低个体差异造成的药物吸收波动。）降低个体差异造成的药物吸收波动。胃内滞留给药制剂胃内滞留给药制剂 1.胃的生理特点胃的生理特点 2.运动方式包括紧张性收缩和蠕动运动运动方式包括紧张性收缩和蠕动

48、运动，食物在胃内的滞留时间与其物理，食物在胃内的滞留时间与其物理特性以及所含的能量有关特性以及所含的能量有关 第四十页，讲稿共九十五页哦2.胃内滞留制剂的分类胃内滞留制剂的分类 （a）利用剂型的低密度，通过胃内漂浮实现胃内滞留利用剂型的低密度，通过胃内漂浮实现胃内滞留的制剂；（的制剂；（b）利用剂型的高密度让其沉于胃底部，达利用剂型的高密度让其沉于胃底部，达到胃内滞留（到胃内滞留（c）通过胃内膨胀使剂型的体积大于幽门通过胃内膨胀使剂型的体积大于幽门来实现胃内滞留的制剂；（来实现胃内滞留的制剂；（d）利用剂型与胃壁的黏利用剂型与胃壁的黏附作用通过胃内黏附实现滞留的制剂；（附作用通过胃内黏附实现滞

49、留的制剂；（e）在制剂在制剂中加入磁响应材料，通过体外磁力作用来实现胃内中加入磁响应材料，通过体外磁力作用来实现胃内滞留制剂；（滞留制剂；（f）同时服用延缓胃排空的辅料或药物，同时服用延缓胃排空的辅料或药物，延长剂型在胃内的滞留时间延长剂型在胃内的滞留时间 第四十一页，讲稿共九十五页哦3、适用性、适用性 药物效能高、剂量小，含量一般为片重的药物效能高、剂量小，含量一般为片重的550在酸性在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物，如美托格尔、诺氟沙星等；条件下稳定且易溶解吸收的药物，如美托格尔、诺氟沙星等；某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸分泌有关某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸

50、分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂，如雷尼替丁等；的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂，如雷尼替丁等；胃胃部治疗药物，如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋杆菌而发挥部治疗药物，如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物，如呋喃唑酮等，以及一些治疗胃食管治疗胃肠炎作用的药物，如呋喃唑酮等，以及一些治疗胃食管反流的局部作用药物；反流的局部作用药物；在胃和小肠上部有吸收窗的药物，如在胃和小肠上部有吸收窗的药物，如维生素维生素B2等；等；其它半衰期短、一般缓释口服制剂不能满其它半衰期短、一般缓释口服制剂不能满足缓释时间要求的药物。足缓释时间要求的药物。第四十二页，讲稿共九十五页哦