药物的化学结构与药效的关系 (2)讲稿.ppt

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1、关于关于药物的化学物的化学结构构与与药效的关系效的关系(2)第一页，讲稿共五十六页哦 本章本章要求要求1 1、掌握掌握构效关系、脂水分配系数。构效关系、脂水分配系数。2 2、熟悉熟悉溶解度与分配系数、解离度对药效的影溶解度与分配系数、解离度对药效的影响。响。3 3、了解了解基团变化、立体结构对药效的影响。基团变化、立体结构对药效的影响。第二页，讲稿共五十六页哦构效关系（构效关系（structurestructure activity relationshipsactivity relationships，SARSAR）药物的化学物的化学结构与构与药效的关系效的关系据此将据此将药物分物分为两两类

2、：1.非特异性非特异性结构构药物：物：药理作用受理化性理作用受理化性质影响影响不直接与化学不直接与化学结构相关构相关2.特异性特异性结构构药物：物：药理作用受化学理作用受化学结构影响构影响第三页，讲稿共五十六页哦大多数大多数药物物为特异性特异性结构构药物，其物，其结构上构上细微的改微的改变将会影响将会影响药效。效。而非特异性而非特异性结构构药物，其物，其结构上微小的改构上微小的改变将不会改将不会改变生物活性。例如吸入型麻醉生物活性。例如吸入型麻醉药，药理活性主要与理活性主要与药物在周物在周围空气中的空气中的局部蒸气局部蒸气压与与药物本身的蒸气物本身的蒸气压比率有关。比率有关。第四页，讲稿共五十

3、六页哦第五页，讲稿共五十六页哦决定决定药效的主要因素效的主要因素1、药物必物必须以一定的以一定的浓度到达作用部度到达作用部位，并持位，并持续一定一定时间。2、药物必物必须与体内生物大分子（如与体内生物大分子（如受体、受体、酶等）等）发生作用。生作用。第六页，讲稿共五十六页哦第一第一节 药物的基本物的基本结构构1909年，年，Ehrlich提出提出“药效效团”概念。概念。药效效团：形成形成药物的物的药理作用或毒性的理作用或毒性的 某些特定的化学活性基某些特定的化学活性基团。第七页，讲稿共五十六页哦一、常一、常见药物的基本物的基本结构构第八页，讲稿共五十六页哦1、局部麻醉、局部麻醉药第九页，讲稿共

4、五十六页哦第十页，讲稿共五十六页哦普鲁卡因的局麻作用似与分子极化有平行关系普鲁卡因的局麻作用似与分子极化有平行关系:供供e基甲氧基、乙氧基、二甲氨基取代基甲氧基、乙氧基、二甲氨基取代-NH2,ED50减小减小吸吸e基硝基取代基硝基取代-NH2，ED50增大增大在苯环和碳基间嵌入乙撑基在苯环和碳基间嵌入乙撑基,共轭效应被阻共轭效应被阻,ED50增大增大在苯环和碳基间嵌入乙烯基在苯环和碳基间嵌入乙烯基,共轭效应不变共轭效应不变,ED50不变不变第十一页，讲稿共五十六页哦2、吗啡啡类药物物第十二页，讲稿共五十六页哦吗吗啡啡的的三三点点结结合合受受体体第十三页，讲稿共五十六页哦3.磺胺磺胺类药物物第十

5、四页，讲稿共五十六页哦4、拟肾上腺素上腺素药物物第十五页，讲稿共五十六页哦第十六页，讲稿共五十六页哦 5、组胺、组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂第十七页，讲稿共五十六页哦6、氮芥类烷化剂、氮芥类烷化剂第十八页，讲稿共五十六页哦 结构构变化化带来新的物理性来新的物理性质，也改，也改变了分子化学反了分子化学反应性，可性，可导致致药物在物在细胞与胞与组织中分布的改中分布的改变，进而改而改变对酶及受体作用部位的及受体作用部位的结合，改合，改变对这些部些部位的反位的反应速率及排泄方式。速率及排泄方式。二、二、结构改造构改造第十九页，讲稿共五十六页哦 即使在化学结构上看来微小的改变，也即使在化学结构上看来微小

6、的改变，也可导致药理作用方面的明显改变。可导致药理作用方面的明显改变。Ex：拟肾上腺素上腺素药N取代基的增大，取代基的增大，效效应 ，效效应R2代表药物代表药物效应效应H去甲肾上腺素去甲肾上腺素甲基甲基肾上腺素肾上腺素、异丙基异丙基异丙肾上腺素异丙肾上腺素叔丁基叔丁基沙丁胺醇沙丁胺醇2第二十页，讲稿共五十六页哦 将一个有希望的将一个有希望的“首首选”化合化合物的分子物的分子结构加以改造，是构加以改造，是寻找新找新药的重要途径。的重要途径。第二十一页，讲稿共五十六页哦（一）生物（一）生物电子等排原理子等排原理第二十二页，讲稿共五十六页哦第二十三页，讲稿共五十六页哦第二十四页，讲稿共五十六页哦第二

7、十五页，讲稿共五十六页哦2.非非经典的典的电子等排体子等排体一些原子或原子一些原子或原子团尽管不符合尽管不符合电子等排体子等排体的定的定义，但在相互替代，但在相互替代时同同样可可产生相似生相似或拮抗的活性。或拮抗的活性。最常最常见的相互替代有相似活性的基的相互替代有相似活性的基团有：有：-H、-F-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-第二十六页，讲稿共五十六页哦雷尼替丁和法莫替丁雷尼替丁和法莫替丁以以呋喃和喃和噻唑置置换西咪替丁的咪西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和得雷尼替丁和法莫替丁法莫替丁它它们的的H2受体拮抗作用均比西咪替丁受体拮抗作用均比西咪替丁强第二十七页，讲稿共五十六页哦第

8、二十八页，讲稿共五十六页哦第二十九页，讲稿共五十六页哦第三十页，讲稿共五十六页哦第三十一页，讲稿共五十六页哦第三十二页，讲稿共五十六页哦2、前、前药原理原理(Principle of Prodrug)前前药（Prodrug）：）：经结构修构修饰后后体外无活性或活性体外无活性或活性较低，低，进入体内入体内释放出原放出原药而而显示活性的化合物。示活性的化合物。第三十三页，讲稿共五十六页哦例：降低毒性和副作用例：降低毒性和副作用第三十四页，讲稿共五十六页哦第三十五页，讲稿共五十六页哦例：增加例：增加药物的体内代物的体内代谢稳定性，可供口服定性，可供口服第三十六页，讲稿共五十六页哦 雌二醇雌二醇 雌二

9、醇戊酸酯雌二醇戊酸酯 苯甲酸雌二醇苯甲酸雌二醇例：增加例：增加药物的体内代物的体内代谢稳定性，延定性，延长作用作用时间第三十七页，讲稿共五十六页哦例：提高例：提高药物作用的物作用的选择性及性及疗效效氮芥氮芥 环磷酰胺环磷酰胺第三十八页，讲稿共五十六页哦奎宁（奎宁（quinine）优奎宁（优奎宁（equinine）例：消除苦味例：消除苦味第三十九页，讲稿共五十六页哦药物能否到达作用部位是影响物能否到达作用部位是影响药物活性因素之一物活性因素之一药物到达作用部位必物到达作用部位必须通通过生物膜，影响因素有：生物膜，影响因素有：1.药物分子因素：溶解度、分配系数、解离度等理化性物分子因素：溶解度、分

10、配系数、解离度等理化性质2.生物学因素：生物学因素：药物的吸收、分布、代物的吸收、分布、代谢和排泄和排泄第二第二节理化性理化性质对药效的影响效的影响第四十页，讲稿共五十六页哦1溶解度、分配系数溶解度、分配系数对药效的影响效的影响 脂水分配系数脂水分配系数（lipid-water partition coefficient，P）是）是药物物在正辛醇中和水中分配达到平衡在正辛醇中和水中分配达到平衡时浓度之比度之比值，即，即PCO/CW，常用，常用logP表示。表示。P值越大，越大，则药物的物的亲脂性越高。脂性越高。对于作用于不同系于作用于不同系统的的药物，物，对亲脂性的要求不同。一般来脂性的要求不

11、同。一般来说，脂脂水分配系数水分配系数应有一个适当的范有一个适当的范围，才能，才能显示最好的示最好的药效效。例如，中枢神例如，中枢神经系系统的的药物需要穿物需要穿过血血脑屏障，适当增加屏障，适当增加药物物亲脂性可增脂性可增强活性，但活性，但药物随血液循物随血液循环运送到作用部位，运送到作用部位，还应具有一定的具有一定的亲水性。因此，其适宜的分配系数水性。因此，其适宜的分配系数logP在在2左左右右。第四十一页，讲稿共五十六页哦第四十二页，讲稿共五十六页哦2解离度解离度对药效的影响效的影响 药物物应以分子型通以分子型通过生物膜，生物膜，进入入细胞后，在胞后，在细胞内的水介胞内的水介质中以离子型中

12、以离子型发挥作用，因此，作用，因此，药物物应有适宜的解离度有适宜的解离度。药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，其物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，其比率比率（解离度）由解离常数（解离度）由解离常数pKa和介和介质的的pH决定。决定。例如，巴比妥酸（例如，巴比妥酸（barbital acid）的）的pKa为4.12，在，在pH 7.4时，99%以上解离，以离子状以上解离，以离子状态存在，不能透存在，不能透过细胞膜和血胞膜和血脑屏障，故无屏障，故无镇静作用。静作用。异戊巴比妥（异戊巴比妥（amobarbital）的）的pKa 为8.0，在，在pH为7.4时未解未解离占离占7

13、9.9%，离子化占，离子化占20.1%，可透，可透过血血脑屏障，具有屏障，具有较好的好的镇静作用。静作用。第四十三页，讲稿共五十六页哦 第三节第三节 基团变化对药效的影响基团变化对药效的影响第四十四页，讲稿共五十六页哦 第四第四节 立体立体结构构对药效的影响效的影响第四十五页，讲稿共五十六页哦第四十六页，讲稿共五十六页哦第四十七页，讲稿共五十六页哦第四十八页，讲稿共五十六页哦二、立体异构二、立体异构对药效的影响效的影响立体异构主要包括：立体异构主要包括：几何异构几何异构光学异构光学异构构象异构构象异构第四十九页，讲稿共五十六页哦1.几何异构：几何异构：当当药物分子中含有双物分子中含有双键，或有

14、，或有刚性或半性或半刚性性 的的环状状结构构时，可，可产生几何异构体。生几何异构体。几何异构体的理化性几何异构体的理化性质和生物活性都有和生物活性都有较大的差异。大的差异。Z-己己烯雌酚雌酚E-己己烯雌酚雌酚雌二醇雌二醇 第五十页，讲稿共五十六页哦第五十一页，讲稿共五十六页哦2.光学异构：光学异构：光学异构分子中存在手性中心，两个光学异构分子中存在手性中心，两个对 映体互映体互为实物和物和镜像，又称像，又称对映异构。映异构。有些光学异构体的有些光学异构体的药理作用相同，如左旋和右旋理作用相同，如左旋和右旋氯喹具具有相同的抗有相同的抗疟活性。活性。但很多但很多药物的左旋体和右旋体生物活性并不相同

15、，如物的左旋体和右旋体生物活性并不相同，如D-()-肾上腺素的血管收上腺素的血管收缩作用比作用比L-(+)-肾上腺素上腺素强1220倍。倍。第五十二页，讲稿共五十六页哦有些有些药物的左旋体和右旋体的生物活性物的左旋体和右旋体的生物活性类型不一型不一样，如，如扎考必利的扎考必利的R-异构体异构体为5-HT3受体的拮抗受体的拮抗剂，而，而S-异异构体构体则为5-HT3受体的激受体的激动剂；又如；又如S-()-依托依托唑啉啉具有利尿作用，具有利尿作用，R-(+)-依托依托唑啉啉则有抗利尿作用。有抗利尿作用。R-(+)-扎考必利扎考必利 S-()-依托唑啉依托唑啉第五十三页，讲稿共五十六页哦3.构象异

16、构：构象异构：分子中原子或基分子中原子或基团的空的空间排列因碳排列因碳 碳碳单键旋旋转或扭曲（或扭曲（键不断开）而不断开）而 发生的生的动态立体异构立体异构现象。象。优势构象：构象：分子分子势能最低、最能最低、最稳定的构象。定的构象。药效构象：效构象：能被受体能被受体识别并与受体并与受体结构互构互补、产 生特定的生特定的药理效理效应的构象。的构象。药效构象不一定是效构象不一定是药物的物的优势构象构象，药物与受体物与受体间作作用力可以用力可以补偿由由优势构象构象转为药效构象效构象时分子内能的分子内能的增加所需的能量，即增加所需的能量，即维持持药效构象所需的能量。效构象所需的能量。第五十四页，讲稿共五十六页哦组组 胺胺第五十五页，讲稿共五十六页哦感感谢谢大大家家观观看看第五十六页，讲稿共五十六页哦